Antiphospholipid syndrome – what’s new?

Adres do korespondencji: dr hab. med. Janusz Prokop, Katedra i Klinika Dermatologii, Akademia Medyczna, ul. Przybyszewskiego 49, 60-355 Poznań


Definicja
Zespół antyfosfolipidowy – APS (ang. antiphospholipid syndrome), nazywany również zespołem Hughsa, charakteryzuje się występowaniem objawów zakrzepicy naczyń, nawrotowych poronień wraz z występowaniem w surowicy przeciwciał o swoistości wobec anionowych fosfolipidów i białek wiążących fosfolipidy [1].
Kryteria diagnostyczne
Kryteria diagnostyczne zespołu antyfosfolipidowego opracowane w Sapporo w 1998 r., zostały następnie opublikowane w Arthritis and Rheumatism w 1999 r. [2]. Zespół antyfosfolipidowy można rozpoznać na podstawie co najmniej jednego objawu klinicznego i jednego objawu serologicznego. Do kryteriów klinicznych należą: 1. zakrzepica naczyniowa, 2. samoistne poronienia. Do kryteriów serologicznych zalicza się: 1. występowanie przeciwciał antyfosfolipidowych w średnim lub wysokim mianie, oznaczanych metodą immunoabsorbcyjną przy pomocy wystandaryzowanej β2 GP I, połączonej z przeciwciałami antykardiolipinowymi lub 2. występowanie antykoagulantu toczniowego, stwierdzane co najmniej 2-krotnie w przeciągu 6 tyg. U ok. 10–15% wszystkich pacjentów z typowymi objawami APS nie stwierdza się jednak ww. przeciwciał (tzw. seronegatywny APS), co może mieć miejsce w trakcie epizodów zamknięcia naczyń, prawdopodobnie z powodu związania przeciwciał w tkankach.
W APS opisywane są również objawy kliniczne – sercowe, neurologiczne i skórne, takie jak sinica marmurkowata (livedo reticularis), sinicze zapalenie naczyń, zakrzepowe zapalenie żył, zawały skórne i martwica palców, owrzodzenia skóry, guzki i plamki związane z zapaleniem naczyń, martwica skóry, podpaznokciowe linijne krwotoki, toczeń rumieniowaty układowy, choroba Degosa [3] oraz zapalenie wsierdzia typu Libmanna-Sachsa, a także udary niedokrwienne mózgu i padaczka [4, 5].
Odmiany APS
APS zalicza się do trombofilii nabytych. Może być klasyfikowany jako wtórny (wykrywany w różnych stanach chorobowych) lub występować samoistnie – określany jest wtedy jako pierwotny. Wtórny APS towarzyszy (w większości przypadków) chorobom tkanki łącznej, najczęściej z wyraźnie zaznaczonym odczynem autoimmunologicznym. Występuje u ok. 50% chorych na toczeń rumieniowaty układowy, może towarzyszyć chorym na reumatoidalne zapalenie stawów, twardzinę układową, zapalenie skórno-mięśniowe, zespół Sjögrena, chorobę Takayasu. Stwierdza się go również w zakażeniach bakteryjnych (gruźlica, kiła, trąd), wirusowych (HIV, HBV, HCV, EBV, wirus różyczki), a także w zakażeniach pierwotniakowych (Pneumocistis carini). Często APS towarzyszy chorobom nowotworowym (białaczka, chłoniaki), może też być wywołany odczynami polekowymi (chlorpromazyna, fenytoina, prokainamid, hydralazyna, penicylina).
Ostry zespół spowodowany rozległą waskulopatią, występujący u chorych z APS, został nazwany przez Ashersona w 1992 r. katastroficznym zespołem antyfosfolipidowym (ang. catastrophic antiphospholipid syndrome – CAPS) [5]. Występuje wówczas zakrzepica w wielu narządach, szczególnie w nerkach, płucach, sercu, przewodzie pokarmowym i często w nadnerczach oraz bardzo wysoki poziom przeciwciał aCL klasy IgG. W CAPS dochodzi do niezapalnego zamknięcia naczyń i często kończy się śmiercią. Śmiertelność w CAPS wynosi ok. 60% i związana jest z wystąpieniem niewydolności mięśnia serca, zaburzeniami centralnego układu nerwowego. CAPS występuje w każdym wieku, również u dzieci, zarówno u mężczyzn jak i kobiet, chociaż w 70% przypadków przeważają kobiety. U 90% chorych choroba rozpoczyna się przed 45. rokiem życia i często wystąpienie tego zespołu prowokuje ciąża. CAPS charakteryzuje się gwałtownym i postępującym przebiegiem i obejmuje równocześnie wiele narządów. Neurologiczne objawy, jak dezorientacja, stupor, śpiączka, spotyka się w 63% przypadków, zmiany w nerkach również w 63% przypadków – są to krwinkomocz, białkomocz i ostra niewydolność nerek. Zmiany skórne występują u 45% chorych, w postaci livedo reticularis, sinicy obwodowej i owrzodzeń. Zmiany w układzie oddechowym notuje się u 55% chorych, nadciśnienie tętnicze i trombocytopenię u 63% chorych.
Podłoże genetyczne
W niektórych przypadkach stwierdza się rodzinne występowanie APS, jest to zwłaszcza związane z obecnością antygenów zgodności tkankowej HLA DR7, DR4, DQw7, DRw53 [6]. W piśmiennictwie opisywany jest przypadek rodzinnego występowania zespołu antyfosfolipidowego o przebiegu katastroficznym wraz z toczniem trzewnym u matki oraz u córki w postaci zakrzepicy żył głębokich, z obecnością przeciwciał przeciwpłytkowych w surowicy, co było podstawą rozpoznania zespołu antyfosfolipidowego. U dziecka nie rozpoznano innej choroby autoimmunologicznej. Matka zmarła w wieku 37 lat z powodu zakrzepicy wielonarządowej z zakrzepem tętnicy płucnej. Od 31. roku życia była leczona ambulatoryjnie kortykosteroidami z powodu małopłytkowości. U pacjentki stwierdzono również niedokrwistość i słabo dodatnie odczyny VDRL. U dziecka choroba rozpoczęła się ograniczeniem ruchomości w zakresie stawu biodrowego prawego oraz utykaniem i bolesnością kończyny dolnej prawej. Następnie stwierdzono zakrzepicę żyły udowej prawej z poszerzeniem powierzchownych naczyń żylnych oraz powstaniem pajączków naczyniowych na udzie prawym. Stwierdzono wysokie miana przeciwciał antykardiolipinowych w klasie IgG i IgM, przeciwciała przeciwjądrowe z wykorzystaniem linii komórek Hep-2. Nie stwierdzono w surowicy przeciwciał wobec rozpuszczalnych antygenów jądrowych (U1RNP, Sm, SS-A, SS-B) oraz anty-dsDNA [6].
Charakterystyka przeciwciał
antyfosfolipidowych
oraz ich białkowe kofaktory
Przeciwciała antyfosfolipidowe (antyphospholipid antibody – APLA) są niejednorodną grupą immunoglobulin różnych klas i swoistości: IgG, IgM, IgA, przy czym najczęściej występującą klasą jest IgG (IgG2 i IgG4), najrzadziej IgA [7, 8]. Należą do nich: antykoagulant toczniowy (ang. lupus anticoagulant – LAC) i przeciwciało antykardiolipinowe (ang. anticardiolipin antibodies – aCL). Miejsca wiążące antygen (paratopy) skierowane są przeciwko fosfolipidom obdarzonym ujemnym ładunkiem elektrycznym. W toczniu rumieniowatym układowym aCL wykrywa się w dużej części przypadków: LAC w 34%, aCL w 44% przypadków [8].
Przeciwciała antykardiolipinowe (aCL) mogą powstawać jako alloprzeciwciała lub autoprzeciwciała. Jako alloprzeciwciała występują najczęściej w chorobach infekcyjnych, a w szczególności w przebiegu kiły. Odkrycie ponad 100 lat temu poinfekcyjnych APLA dało podstawy nieswoistym testom w kierunku kiły, tj. VDRL czy odczyn Wassermana. Alloprzeciwciała wiążą się zarówno z obojętnymi, jak i ujemnie naładowanymi fosfolipidami, tj. fosfatydyloseryną, fosfatydylocholiną, kardiolipiną, fosfatydyloetanolaminą, fosfatydyloglicerolem, fosfatydyloinositolem, kwasem fosfatydowym, nie wymagają białkowego kofaktora i można określić je mianem przeciwciał antyfosfolipidowych prawdziwych. Nie mają one właściwości antykoagulantu in vitro i nie wywołują powikłań zakrzepowo-zatorowych i objawów zespołu antyfosfolipidowego [9]. Natomiast autoprzeciwciała spotykane w chorobach autoimmunologicznych wiążą się tylko z ujemnie naładowanymi fosfolipidami, występującymi w formie heksagonalnej. Zawsze potrzebują one kofaktora białkowego do wiązania się z fosfolipidami [10]. Najbardziej znanym kofaktorem przeciwciał antyfosfolipidowych jest β2 glikoproteina-1 (β2GP I), niezbędna do wiązania się przeciwciał antyfosfolipidowych z kardiolipiną na mikropłytkach ELISA [11, 12]. Jest to surowicze białko o ciężarze cząsteczkowym ok. 50 kD, występujące w krążeniu w formie niezwiązanej oraz związanej z frakcją lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL), znane również jako apolipoproteina H (apoH). Białko to wykazuje silne powinowactwo do ujemnie naładowanych fosfolipidów, takich jak kardiolipina [13]. Jest ono zbudowane z pojedynczego łańcucha peptydowego, złożonego z 260 aminokwasów i ma wewnętrzną budowę domenową. W strukturze polipeptydu tworzącego b2GP I występuje 5 domen związanych sekwencjami łączącymi, dlatego białko to zaliczane jest do nadrodziny białek CCP (ang. Complement Controling Protein – CCP) [14]. β2 GP I posiada in vitro aktywność antykoagulantową, włączając w to zdolność do hamowania kontaktowej aktywacji układu krzepnięcia, hamowania płytkowej protrombinazy oraz hamowania zależnej od ADP aktywacji płytek [15]. Ostatnio w literaturze dyskutowana jest rola białek wiążących fosfolipidy, tj. β2 GP I jako autoantygenów w patogenezie zespołu antyfosfolipidowego. Autorzy wskazują na analogię powyższych modeli z modelami tocznia rumieniowatego i rolą przeciwciał anty-dsDNA i białek wiążących, takich jak histony i nukleosomy. Postuluje się rolę czynników infekcyjnych bakteryjnych i wirusowych, których cząsteczki białkowe przypominają pewne domeny β2 GP I na zasadzie mimikry molekularnej. Przeprowadzono eksperymenty ze sztucznie zsyntetyzowanymi peptydami GDKV – sekwencja białkowa homologiczna z miejscem wiążącym fosfolipidy cząsteczki β2 GPI oraz peptydem wirusowym TIFI – homologiczna z sekwencją części wirusa cytomegalii CMV, uzyskując indukcję produkcji aPL (ang. antiprotrombin antibodies) o właściwościach patogennych [16].

Innym kofaktorem przeciwciał antyfosfolipidowych jest protrombina [16]. Niektóre przeciwciała antyprotrombinowe mają właściwości antykoagulantu toczniowego, ale ich rola nie jest do dzisiaj oczywista [17]. Nie potwierdzono znaczenia przeciwciał antyprotrombinowych w patogenezie powstawania powikłań zakrzepowych. Ich niejasne działanie może tłumaczyć podwójna rola trombiny w układzie krzepnięcia. Z jednej strony jest ona kluczowym enzymem w procesie tworzenia zakrzepu, zmienia cząsteczki fibrynogenu w monomery fibryny, aktywuje czynnik XII stabilizujący zakrzep i płytki krwi oraz nasila zwrotnie swoją własną produkcję, aktywując czynnik V i VIII. Z drugiej strony, łącząc się na śródbłonku naczyń z trombomoduliną, aktywuje antykoagulacyjny układ białka C.
Rolę kofaktorów w APLA mogą odgrywać także inne białka, takie jak białko S, białko C, trombomodulina i aneksyna V [17].
W zjawisku apoptozy oraz aktywacji komórek na powierzchni błony pojawia się nie kardiolipina, lecz inny ujemnie naładowany fosfolipid – fosfatydyloseryna. Silna korelacja pomiędzy występowaniem przeciwciał antykardiolipinowych i skierowanych przeciwko fosfatydyloserynie świadczy o tym, że to ta ostatnia jest najpewniej rzeczywistym antygenem. Przez przypadek w badaniach posłużono się kardiolipiną jako antygenem [4]. Z praktycznego punktu widzenia oznaczanie przeciwciał antyfosfolipidowych ma najwyższą użyteczność kliniczną [18]. Przeciwciała antyfosfolipidowe najlepiej korelują z objawami zespołu antyfosfolipidowego, ich oznaczanie jest najlepiej wystandaryzowane. Dopiero
2-krotne stwierdzenie tych przeciwciał upoważnia do potwierdzenia rozpoznania zespołu antyfosfolipidowego. Znamiennie wyższe ryzyko powstawania powikłań zakrzepowych występuje przy co najmniej 2-krotnym przekroczeniu normy przeciwciał antyfosfolipidowych. Przeciwciała w klasie Ig G niż IgM wyraźnie częściej korelują z powikłaniami zakrzepowymi i poronieniami [19].
LAC (antykoagulant toczniowy) wykryty został u chorych na SLE w 1952 r. [20, 23]. Obok przeciwciał antykardiolipinowych w klasie IgG jest najbardziej związany z ryzykiem powikłań zakrzepowych. Najprawdopodobniej jest mieszaniną różnych przeciwciał antyfosfolipidowych, w szczególny sposób interferujących z układem krzepnięcia [20]. Rolę kofaktora dla połączenia przeciwciała LAC z fosfolipidem spełnia protrombina, białko C, białko S, kininogen lub czynnik X [10, 29]. LAC hamują in vitro reakcję krzepnięcia krwi zależną od fosfolipidów [10, 29, 30], wydłużają czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), czyli czas kaolinowo-kefalinowy. Wydłużają także czas krzepnięcia w mieszaninie osocza badanego z prawidłowym [10]. Fosfolipidy płytek i fosfatydyloseryna znoszą ten efekt. In vivo wykazują efekt prokoagulacyjny, co wiązane jest z uszkodzeniem endotelium przez złogi immunoglobulin, spadek produkcji prostacykliny (PGI 2), zmniejszenie efektu fibrynolizy, wpływ na białko C, trombomodulinę, antytrombinę III [25, 27]. W diagnostyce LAC zalecane jest stosowanie procedury trójetapowej wg zasad ustalonych przez Komitet Standaryzacji Oznaczeń Międzynarodowego Towarzystwa Krzepnięcia Krwi [27, 28]. I etap – testy przesiewowe: próba wykazania przedłużenia czasu krzepnięcia osocza zależnego od fosfolipidów. II etap – testy mieszania osocza badanego i kontrolnego; brak korekcji przedłużonego czasu krzepnięcia po dodaniu osocza prawidłowego (uzupełnienie ewentualnego niedoboru czynników krzepnięcia) dowodzi obecności krążącego antykoagulantu. III etap – testy potwierdzające: ewentualne skrócenie czasu po dodaniu nadmiaru fosfolipidów wskazuje na swoistość antykoagulantu wobec fosfolipidów. W pierwszym etapie należy wykazać przedłużenie co najmniej jednego czasu krzepnięcia APTT (ang. activated partial thrombin time), KCT – (ang. kaolin clotting time), DRVVT – (ang. diluted Russel viper venom time), TT – (ang. textarin time), dPT – (ang. dilute prothrombin time) [23, 30]. W drugim etapie wykonuje się te same czasy krzepnięcia, co w pierwszym dla mieszaniny osocza badanego i kontrolnego. Całkowita korekcja czasu świadczy o niedoborze czynników krzepnięcia w osoczu badanym. W przypadku obecności LAC korekcja jest częściowa, gdyż antykoagulant hamuje zarówno fosfolipidy osocza badanego, jak i kontrolnego. W trzecim etapie dodanie nadmiaru fosfolipidów sprawia, że działanie antykoagulantu jest przełamane. Korekcja czasu po dodaniu fosfolipidów świadczy o specyficzności antykoagulantu w stosunku do fosfolipidów i jest ostatecznym dowodem obecności LAC [23].
Obecność przeciwciał antykardiolipinowych i/lub LAC zaliczana jest do czynników ryzyka, które decydują o utracie ciąży u chorych z toczniem rumieniowatym układowym. Uważa się jednak, że jeśli ciąża jest zaplanowana i właściwie prowadzona przez doświadczonych specjalistów, może zakończyć się urodzeniem zdrowego dziecka [28, 29].
Zmiany morfologiczne w naczyniach
APS powoduje przede wszystkim zmiany zakrzepowe w naczyniach różnego kalibru i typu (włosowate, żylne, tętnicze), w których nie stwierdza się cech zapalenia naczyń. W związku z tym w APS mówi się o waskulopatii niezapalnej, chociaż w pojedynczych przypadkach zespół może towarzyszyć także zmianom zapalnym. Aktywacja śródbłonka wiąże się z odsłanianiem fosfolipidów błony komórkowej, uruchomieniem procesów krzepnięcia oraz cytokin i czynników wzrostu w ścianie naczyniowej. Doświadczenie kliniczno-morfologiczne wskazuje, że niezależnie od rodzaju zmian w naczyniach krwionośnych (zapalne, zakrzepowe, zarostowe) zwykle dochodzi do zwężenia ich światła, dającego objawy niedokrwienia zaopatrywanych przez te naczynia tkanek i narządów. W stanach nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej ustroju lub utrzymującej się przewlekłej stymulacji antygenowej przeciwciała mogą utrzymywać się bardzo długo. Stwierdzane w surowicy przeciwciała antyfosfolipidowe mogą nie dawać żadnych objawów chorobowych, a częstość ich występowania zwiększa się z wiekiem. Nie ustalono dotychczas, jaki dodatkowy czynnik jest niezbędny do zamanifestowania cech klinicznych tego zespołu (zakrzepica naczyń, straty ciąży, małopłytkowość), podejrzewa się udział kofaktorów, m.in. b2 glikoproteiny 1 oraz protrombiny. Znajomość tego zespołu pozwala w wielu przypadkach na wyjaśnienie pochodzenia zmian w takich stanach chorobowych, jak zespół Budda-Chiariego, nadciśnienie płucne zakrzepowo-zatorowe, objawy niedokrwienne serca u młodych osób, zamknięcie lub zwężenie tętnic nerkowych oraz demencja wielozawałowa. Właściwie każdy z objawów klinicznych, który ma potwierdzony związek z zakrzepicą, jest z dużym prawdopodobieństwem podejrzewany o związek przyczynowy z APS [31, 32].
Piśmiennictwo
1. Hughes GR, Harris NN, Gharavi AE: The anticardiolipin syndrome. J Rheumatol 1986; 13: 486-9.
2. Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, et al.: International consensus statement on preliminary classification for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop. Arthritis Rheum 1999; 42: 1309-11.
3. Szczepaniak E, Prokop J: Zespół antyfosfolipidowy. Post Dermatol 1997; 16: 357-65.
4. Asherson R, Harris E: Auticardiolipin antibodies-clinical asociations. Postgrad Med J 1986; 62: 1081-7.
5. Asherson RA: The catastrophic antiphospholipid syndrome.
J Rheumatol 1992; 19: 508-12.
6. Turowska-Hydel D, Bik-Mulatowski M, Pietrzyk J: Rodzinne występowanie zespołu antyfosfolipidowego. Reumatologia 1999; T37: 3.
7. Grabowski M, Brzezińska A: Zespół przeciwciał antyfosfolipidowych a wady zastawkowe, choroba niedokrwienna serca i zakrzepica naczyniowa. Przegl Lek 2000; 57: 296-9.
8. Arnett FC, Olsen ML, Anderson KL, et al.: Molecular analysis of major histocompatibility complex alleles associated with lupus anticoagulant. J Clin Invest 1991; 87: 1490-5.
9. McNeil HP, Simpson RJ, Chesterman CN, et al.: Anti-phospholipid antibodies are directed against a complex antigen that includes a lipid-binding inhibitor of coagulation: beta 2-glycoprotein I (apolipoprotein H). Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87: 4120-4.
10. Wagenknecht DR, Mc Intyre JA: Changes in beta
2-glycoprotein I antigenicity induced by phospholipid binding. Thromb Haemost 1993; 69: 361-5.
11. Ząbek J, Luft S, Reshetniak T i wsp.: Przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie I (Apolipoproteinie H) jako marker zespołu antyfosfolipidowego. Reumatologia 2000; 38: 3.
12. Kaudiah DA, Krilis SA: Immunology and methods of detection of antiphospholipid antibodies. In: Asherson RA, Cervera R, Piette JC, et al.: The antiphospholipid syndrome. CRC Press, USA 1996: 29.
13. Valesini G, Shoenfeld Y: A new player in the antiphospholipid syndrome the beta 2 GP I cofactor. Autoimmunity 1992; 14: 105-10.
14. Gharavi AE, Wilson W, Pierangeli S: The molecular basis of antiphospholipid syndrome. Lupus 2003; 12: 579-83.
15. Bevers EM, Galli M, Barbui T, et al.: Lupus anticoagulant IgG’s (LA) are not directed to phospholipids only, but to a complex of lipid-bound human prothrombin. Thromb Haemost 1991; 66: 629-32.
16. Horbach DA, van Oort E, Derksen RH, et al.: The contribution of anti-prothrombin-antibodies to lupus anticoagulant activity – discrimination between functional and non-functional anti-prothrombin-antibodies. Thromb Haemost 1998; 79: 790-5.
17. Oosting JD, Derksen RH, Bobbink IW, et al.: Antiphospholipid antibodies directed against combination of phospholipids with prothrombin, protein C or protein S: an explanation for their pathogenic mechanism? Blood 1993; 81: 2618-25.
18. Swadźba J, De Clerck LS, Stevens WJ, et al.: Anticardiolipin, anti-beta (2) -glycoprotein I, antiprothrombin antibidies, and lupus anticoagulant in patient with systemic lupus erythematosus with a history of thrombosis. J Rheumatol 1997; 24: 1710-5.
19. Swadźba J, Musiał J, Jankowski M, et al.: Powikłania zakrzepowo-zatorowe we wtórnym zespole przeciwfosfolipidowo-
-białkowym. Pol Merkuriusz Lek 1996; 5: 310.
20. Conley CL, Hartmann RC. A haemorrhagic disorder caused by circulating anticoagulant in patients with disseminated lupus erythematosus. J Clin Invest 1952; 31: 621.
21. Horbach DA, van Oort E, Donders RC, et al.: Lupus anticoagulant is a strongest risk factor for both venous and arterial thrombosis in patient with systemic lupus erythematosus. Comparison between different assays for the detection of antiphospholipid antibodies. Thromb Haemost 1996; 76: 916-24.
22. Brenner B, Blumenfeld Z, Markiewicz W, et al.: Cardiac involvement in patients with primary antyphospholipid syndrome. J Am Coll Cardiol 1991; 18: 931-6.
23. Musiał J, Swadźba J: Diagnostyka laboratoryjna zespołu antyfosfolipidowego. Diagnostyka Laboratoryjna 2000; 36: 165-74.
24. Cameron JS, Frampton G: The ”antiphospholipid syndrome” and the ”lupus anticoagulant”. Pediatr Nephrol 1990; 4: 663-78.
25. Brandt JT, Triplett DA, Alving B, et al.: Criteria for diagnosis of lupus anticoagulants: an update. Thromb Haemost 1995; 74: 1185-90.
26. Swadźba J, Musiał J, Jankowski M i wsp.: Diagnostyka laboratoryjna antykoagulantu toczniowego. Pol Merkuriusz Lek 1996; 5: 359.
27. Lawrie AS, Mackie IJ, Purdy G, et al.: The sensitivity and specificity of commercial reagents for the detection of lupus anticoagulant show marked differences in performance between photo-optical and mechanical coagulometers. Thromb Haemost 1999; 81: 758-62.
28. Le Huong D, Wechsler B, Vauthier-Brouzes D, et al.: Outcome of planned pregnancies in systemic lupus erytematosus: a prospective study on 62 pregnancies. Br J Rheumatol 1997; 36: 772-7.
29. Lima F, Buchanan NM, Khamashta MA, et al.: Obstetric outcome in systemic lupus erythematosus. Semin Arthrits Rheum 1995; 25: 184-92.
30. Exner T, Triplett DA, Taberner D, et al.: Guidelines for testing and revised criteria for lupus anticoagulant. Thromb Haemost 1991; 65: 320-2.
31. Kaplan SD, Chartash EK, Pizzarello RA, et al.: Cardiac manifestation of the antiphospholipid syndrome. Am Heart J 1992; 124: 1331-8.
32. Wagner T, Prochorec-Sobieszak M, Jędryka-Góral A i wsp.: Zmiany morfologiczne w naczyniach w przebiegu zespołu antyfosfolipidowego. Reumatologia 2000; 38: 3.