Application of antihistamines in ear, nose and throat disorders

Wprowadzenie
Kiedy pół wieku temu stawiano pytanie: „czy możliwe jest leczenie nieżytu nosa lekami doustnymi?” [1], odpowiedź nie była wcale oczywista. Dziś ten dylemat mamy dawno za sobą i rozważa się coraz doskonalsze opcje doustnych leków przeciwhistaminowych (LPH) w monoterapii lub leczeniu skojarzonym. Podobny skok wiedzy nastąpił w rozumieniu fizjopatologii nosa i narządów ściśle związanych z jego funkcją, takich jak zatoki przynosowe, jamy ucha środkowego, gardło, krtań, tchawica czy oskrzela. Warto zobaczyć, co zdarzyło się w laryngologicznym obszarze zastosowania LPH w ostatnich 12 mies., na podstawie danych naukowych wybranych w bazie PubMed pod hasłem „antihistamines AND ENT”.

Epidemiologia – czy tylko nieżyt nosa?
Ponad 2/3 chorych ma objawy ciężkie i uporczywe, niekiedy powikłane astmą oraz lękiem (anxiety). Niemal wszyscy cierpią na objawy nosowe i oczne oraz odczuwają niekorzystny wpływ na codzienną aktywność [2]. Ponad połowę chorych konsultowanych w Hiszpanii po raz pierwszy zdiagnozowano jako ANN, przy czym ok. 2/3 miało dodatkowo zapalenie spojówek, a ponad 1/3 astmę. Nieoczekiwanie co 5. z nich miał w wywiadzie pobyt na oddziale ratunkowym co najmniej raz w minionym roku [3]. W innym badaniu spośród 950 chorych na ANN 3/4 towarzyszyła astma [4]. Nie znaleziono doniesień z 2009 r. o leczeniu LPH gardła, krtani, zatok przynosowych czy ucha. Według danych Cochrane z 2008 r. nie są one zalecane w wysiękowym zapaleniu ucha [5]. W badaniach niemal 10 tys. zleceń lekarskich u chorych z infekcją dróg oddechowych (powyżej 30% przeziębienie, po ok. 20% zapalenie krtani, zatok przynosowych, oskrzeli, 10% zapalenie migdałków) u wszystkich ujawniono użycie cetyryzyny. Uzasadnieniem były właściwości przeciwzapalne leku, alergia w wywiadzie lub jej objawy [6]. Wcześniej (2007 r.) w ostrym zapaleniu zatok LPH z sympatykomimetykami lub bez nich były najczęściej przepisywane objawowo (1/4 chorych) [7].

Cel – leczenie objawów czy poprawa jakości życia?
Około połowa stosuje dwa lub więcej medykamentów [2]. W ocenie LPH uwzględnia się w badaniach zarówno objawy nosowe (niedrożność, wyciek, świąd, kichanie), jak i pozanosowe (świąd oczu, łzawienie, zaczerwienienie spojówek, świąd uszu i/lub podniebienia). Suma wymienionych dolegliwości składa się na tzw. całkowitą punktację objawów wzbogacaną kwestionariuszem jakości życia zależnej od choroby [8].

Nowe leki – sedatywne czy niesedatywne w świetle neurofizjologii
Histamina jest aminą pobudzającą czuwanie. Jej stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) zmniejsza się podczas snu, a w części mediuje senność w ciągu dnia w przebiegu narkolepsji. Potwierdzono zmniejszenie jej stężenia w PMR w narkolepsji u ludzi. Był on bardziej ewidentny w przypadkach z małym stężeniem hipokretyny 1 w PMR [9]. Proporcje niesedatywne LPH (nsLPH) do sedatywnych LPH (sLPH) wynosiły w badaniach europejskich z 2009 r. odpowiednio 38 do 23%. Chorzy relacjonowali większe kłopoty ze snem podczas używania sLPH, ponadto skarżyli się na zaburzenia koncentracji [10]. W Hiszpanii 3/4 badanych przyjmuje nsLPH oraz donosowe glikokortykosteroidy (nGKS) [2]. Badaniom dynamicznej mózgowej emisyjnej tomografii pozytonowej (positron emission tomography – PET) poddano 17 młodych ludzi z użyciem (11)C-doksepiny, następnie jednej dawki olopatadyny 5 mg (tzw. ostry skan), powtarzanej 2 razy po jednej przez 4 tyg. (przewlekły skan). W ostrym skanie wykryto lekkie obniżenie potencjału wiązania receptorów H1 w korze mózgowej (15% w płatach czołowych), w skanach przewlekłych zmniejszenie było wyraźne (45% silniej niż w skanach ostrych). Jednocześnie nie zauważono żadnych zmian sedatywnych w zachowaniu badanych [11].

Samoleczenie czy porada specjalisty
Wielu chorych na ANN podejmuje kurację samodzielnie, niekiedy z poradą farmaceuty. Uważają oni swe objawy za zbyt banalne, aby kłopotać lekarzy lub wystarczają im leki OTC (over-the-counter), sprzedawane bez recepty w wielu krajach Europy. Po zbadaniu 610 pacjentów z Francji, Niemiec i Wielkiej Brytanii okazało się, że LPH OTC przyjmuje mniej niż 1/3 z nich. Samoleczenie okazuje się niewystarczające [10]. Specjalistyczne leczenie ANN to LPH (77%), nGKS (66%) i/lub leki antyleukotrienowe (42%), i/lub obkurczające (38%) [4].

Miejscowe zastosowanie leków przeciwhistaminowych
Postacie galenowe tych preparatów pozwalające na zastosowanie doustne, donosowe i dospojówkowe stanowią wciąż kamień węgielny leczenia alergii [12]. Donosowe LPH są ważną opcją, skuteczną zarówno w AR, jak i NAR. Zgodnie z rejestracją azelastyna w obu rodzajach nieżytu przynosi szybką ulgę i w połączeniu z lokalnymi steroidami (nGKS) znosi zarówno typowe objawy histaminowe, jak i blokadę nosa [13]. Olopatadyna znana dotychczas jako lek dospojówkowy przebadana w formule donosowej wykazała skuteczność podobną do azelastyny, znacząco lepszą niż placebo [14].

Wpływ na niedrożność nosa
Leki przeciwhistaminowe są bardziej skuteczne w okresowym niż przewlekłym ANN, przy czym zdaniem DuBuske [12] nie wpływają znacząco na blokadę nosa. Obecnie, gdy coraz większa liczba LPH jest dostępna w ramach OTC z powodu bezpieczeństwa porównywalnego z I generacją, stają się one najbardziej preferowaną linią terapii. W najbardziej aktualnym piśmiennictwie nie brakuje jednak opinii podtrzymujących stare tezy. Kemp [15] z Sydney uważa, że unikanie alergenów jest w praktyce trudne, odczulanie zarówno podskórne, jak i podjęzykowe u dzieci – kontrowersyjne, a LPH skuteczne wobec objawów zależnych od histaminy (świąd, wyciek, kichanie) mniej przydatne niż nGKS w leczeniu blokady nosa. W przeprowadzonej ostatnio metaanalizie oceniono wpływ desloratadyny, feksofenadyny oraz lewocetyryzyny na ów najtrudniejszy do leczenia objaw nieżytu – niedrożność przewodów nosowych. Wszystkie badane nsLPH przynosiły znaczącą ulgę w porównaniu z placebo. Korzystny efekt pojawiał się wprawdzie najwcześniej w 2. dobie, lecz był trwały, a nawet powiększał się w trakcie leczenia. Wymienione leki są właściwą opcją w leczeniu blokady nosa u chorych na ANN [16].

Strategia – leczyć długo czy krótko?
Wielu lekarzy staje przed dylematem, jak długo należy podawać LPH, zwłaszcza dzieciom. Zdaniem ekspertów belgijskich u dzieci cierpiących na ANN istnieją wystarczające dowody celowości przewlekłego podawania zarówno LPH, jak i nGKS podczas ekspozycji alergenowej, nie należy zalecać kontynuacji takiego leczenia, gdy objawy ustąpią, ponieważ nie wykazano profilaktycznej skuteczności farmakoterapii czy zapobiegania rozwojowi nowych chorób uczuleniowych. Podobne konkluzje poczyniono odnośnie do dorosłych. Podkreślono konieczność badań przesiewowych w kierunku astmy w każdym przypadku ANN. Nie odnotowano działań niepożądanych skojarzonej terapii LPH oraz nGKS [17].

Ograniczenia leków przeciwhistaminowych
Powysiłkowy skurcz oskrzeli (PSO) jest poważnym problemem u chorych na astmę. Związki tego schorzenia i ANN są obecnie dobrze udokumentowane. Porównano wpływ desloratadyny i placebo na PSO u osób z ANN i astmą. Lek ten nie wykazał wpływu na PSO [18]. Chorzy na astmę i ANN otrzymujący antyhistaminik powinni stosować b2-mimetyki lub leki antyleukotrienowe do terapii objawów wywołanych wysiłkiem.

Nowe leki przeciwhistaminowe a bezpieczeństwo
Wciąż trwają poszukiwania skuteczniejszych i bezpieczniejszych LPH. Wśród nich oceniono m.in. bilastynę w dawce 20 mg raz dziennie, której właściwości w opanowywaniu okresowego ANN nie odbiegały od 5 mg desloratadyny. Incydenty działań niepożądanych odnotowano odpowiednio u 20,6% pacjentów po bilastynie, u 19,8% po desloratadynie wobec 18,8% po placebo [8]. Cytowane, wiarygodne badanie ujawnia bardzo wysokie bezpieczeństwo stosowania nowoczesnych nsLPH. Duży odsetek dyskomfortu chorych, którym podawano placebo, ujawnia jednocześnie istotny wpływ samej choroby na jakość życia.

Leki przeciwhistaminowe w połączeniach lekowych
Zastosowanie nsPH desloratadyny w połączeniu z pseudoefedryną może być skuteczną i wygodną opcją dla chorych szczególnie odczuwających niedrożność nosa [19].

Piśmiennictwo
1. Fette G. Is oral treatment of rhinitis possible? Med Welt 1961; 45: 2364-5.
2. Mullol J. A survey of the burden of allergic rhinitis in Spain. J Investig Allergol Clin Immunol 2009; 19: 27-34.
3. Navarro A, Colás C, Antón E, et al. Epidemiology of allergic rhinitis in allergy consultations in Spain: Alergológica-2005. J Investig Allergol Clin Immunol 2009; 19 Suppl 2: 7-13.
4. Taegtmeyer AB, Steurer-Stey C, Spertini F, et al. Allergic rhinitis in patients with asthma: the Swiss LARA (Link Allergic Rhinitis in Asthma) survey. Curr Med Res Opin 2009; 25: 1073-80.
5. Coleman C, Moore M. Decongestants and antihistamines for acute otitis media in children. Cochrane Database Syst Rev 2008; 3: CD001727.
6. Jahnz-Rózyk K. Cetirizine and respiratory tract infections in opinion of Polish doctors. Pol Mer Lekarski 2006; 21: 454-8.
7. Pulkki J, Rautakorpi U, Huikko S, et al. Recommended and prescribed symptomatic treatment for acute maxillary sinusitis in Finnish primary care. Rhinology 2007; 45: 197-201.
8. Bachert C, Kuna P, Sanquer F, et al. Comparison of the efficacy and safety of bilastine 20 mg vs desloratadine 5 mg in seasonal allergic rhinitis patients. Allergy 2009; 64: 158-65.
9. Nishino S, Sakurai E, Nevsimalova S, et al. Decreased CSF histamine in narcolepsy with and without low CSF hypocretin-1 in comparison to healthy controls. Sleep 2009; 32: 175-80.
10. Scadding G, Williams A. Is reliance on self-medication and pharmacy care adequate for rhinitis patients? Int J Clin Pract 2009; 63: 98-104.
11. Senda M, Kubo N, Adachi K, et al. Cerebral histamine H1 receptor binding potential measured with PET under a test dose of olopatadine, an antihistamine, is reduced after repeated administration of olopatadine. J Nucl Med 2009; 50: 887-92.
12. DuBuske L, Kowal K. Update on prescription and over-the-counter histamine inverse agonists in rhinitis therapy. Curr Allergy Asthma Rep 2009; 9: 140-8.
13. Kaliner MA. A novel and effective approach to treating rhinitis with nasal antihistamines. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 99: 383-90.
14. Shah SR, Nayak A, Ratner P, et al. Effects of olopatadine hydrochloride nasal spray 0.6% in the treatment of seasonal allergic rhinitis: a phase III, multicenter, randomized, double-blind, active- and placebo-controlled study in adolescents and adults. Clin Ther 2009; 31: 99-107.
15. Kemp AS. Allergic rhinitis. Paediatr Respir Rev 2009; 10: 63-8.
16. Bachert C. A review of the efficacy of desloratadine, fexofenadine, and levocetirizine in the treatment of nasal congestion in patients with allergic rhinitis. Clin Ther 2009; 31: 921-44.
17. Church MK, Watelet JB; Belgian SIGMA Group. Treating allergic rhinitis: continuous versus on-demand regime? Executive summary of the Supportive Initiatives for the Global Management of Allergy (SIGMA): report from the Belgian Working Group. B-ENT 2009; 5 Suppl 12: 1-25.
18. Manjra AI, Nel H, Maharaj B. Effect of desloratadine on patients with allergic rhinitis and exercise-induced bronchoconstriction: a placebo controlled study. J Asthma 2009; 46: 156-9.
19. Anolik R. Desloratadine and pseudoephedrine combination therapy as a comprehensive treatment for allergic rhinitis and nasal congestion. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2009; 5: 683-94.