Case report
Acute drug eruption as a result of therapy with the new generation anticonvulsant drug lamotrigine – case report

Wstęp
Osutka (exanthema) jest najczęstszą manifestacją skórną niepożądanych reakcji na leki. Według danych z piś-miennictwa dotyczy ona ok. 70% wszystkich dermatoz polekowych. Stanowi to ok. 30% całego spektrum powikłań polekowych [1, 2]. Według definicji Światowej Organizacji Zdrowia nadwrażliwość na leki występuje po zastosowaniu prawidłowej, nietoksycznej dawki leku. Nie obejmuje objawów przedawkowania, nadużywania leku lub jego błędnego podawania [3]. Jak wynika ze statystyk, ponad 100 leków używanych powszechnie w praktyce klinicznej może powodować reakcje nadwrażliwości z towarzyszącymi zmianami skórnymi [4]. Prawdopodobieństwo wystąpienia dermatozy polekowej zwiększa się wprost proporcjonalnie do częstości stosowania danego leku w populacji ogólnej. Według różnych autorów niepożądane reakcje polekowe najczęściej występują po zastosowaniu antybiotyków, zwłaszcza z grupy b-laktamów (ok. 42%), niesteroidowych leków przeciwzapalnych (ok. 50%), leków stosowanych w chorobach układu krążenia (ok. 20%) i przeciwdrgawkowych (ok. 10%) [5, 6]. Uważa się również, że leki przeciwpadaczkowe, antybiotyki b-laktamowe oraz sulfonamidy są odpowiedzialne za ok. 91% przypadków wszystkich powikłań indukowanych przez leki [4]. Według niektórych autorów 15–20% chorych na padaczkę wymaga zmiany leku przeciwdrgawkowego z powodu pojawienia się objawów nadwrażliwości [7]. Zagrożenie wystąpienia niepożądanych reakcji polekowych zwiększa się podczas infekcji bakteryjnych i/lub wirusowych, w starszym wieku (zmniejszona objętość dystrybucji leków rozpuszczalnych w wodzie, upośledzona ich eliminacja), a także u chorych wymagających terapii wieloukładowej [8]. W grupie zwiększonego ryzyka znajdują się również osoby z zaburzeniami czynności wątroby i nerek (nieprawidłowy metabolizm i eliminacja leków), pacjenci cierpiący na choroby atopowe i chorzy na AIDS [9]. Szczególną rolę w omawianym zjawisku odgrywają rodzinne polimorfizmy genów układu HLA DR oraz genów kodujących enzymy metabolizujące leki [9]. W odniesieniu do leków przeciwdrgawkowych podstawowe znaczenie wydaje się mieć defekt genetyczny hydroksylazy epo-ksydowej objawiający się zaburzeniami struktury i funkcji tego enzymu, niezbędnego do biotransformacji i detoksykacji metabolitów tych leków, powstałych pod wpływem układów enzymów oksydacyjnych na czele z cytochromem P-450 [10].
Opisywane reakcje najczęściej wiążą się z idiosynkrazją, nietolerancją lub reakcją rzekomoalergiczną [3, 9]. Rzadziej niepożądane reakcje polekowe przebiegają wg jednego z czterech głównych typów reakcji Gella i Coombsa. W większości mają heterogenny i często niedający się jednoznacznie sklasyfikować patomechanizm [9].
Współczesna klasyfikacja reakcji alergicznych na leki, którym towarzyszą zmiany skórne, obejmuje różnego rodzaju osutki skórne, zespół Stevensa-Johnsona (Stevens-Johnson syndrome – SJS), toksyczną nekrolizę naskórka (toxic epidermal necrolysis – TEN, zespół Lyella) [11]. Większość z opisywanych w praktyce klinicznej reakcji na leki ocenia się jako poważne, a więc mogące powodować zgon, konieczność hospitalizacji lub jej przedłużenia.
Niektórym osutkom towarzyszą ciężkie objawy układowe. Mówi się wówczas o zespołach polekowych, takich jak:
• zespół nadwrażliwości na leki (drug hypersensitivity syndrome – DHS),
• zespół nadwrażliwości na leki przeciwpadaczkowe (the antiepileptic drug hypersensitivity syndrome – AHS),
• zespół nadwrażliwości na leki z towarzyszącą hipereozynofilią (drug reaction with eosinophylia and systemic symptoms – DRESS), obecnie traktowane jako jeden zespół – DIHS (drug induced hypersensitivity syndrome).
Ich patogeneza nie została dotąd poznana, ale cechują się dużym podobieństwem klinicznym [12].
Leczenie dermatoz polekowych, zwłaszcza z towarzyszącymi zmianami układowymi, budzi wiele kontrowersji. Wynika to z wieloczynnikowego i nie do końca poznanego patomechanizmu powyższych reakcji. Postępowanie autorów niniejszej pracy, poza bezdyskusyjnym odstawieniem podejrzanego leku/leków, obejmuje leczenie ogólne (leki przeciwhistaminowe, glikokortykosteroidy lub cyklosporyna), miejscowe i pielęgnację skóry [13].
Celem pracy jest przedstawienie zmian klinicznych, które wystąpiły u chorej na padaczkę po zastosowaniu leku przeciwdrgawkowego nowej generacji – lamotryginy.

Opis przypadku
Do Kliniki Dermatologii z oddziału pediatrycznego szpitala rejonowego została przeniesiona 18-letnia kobieta w 4. dobie leczenia z powodu osutki polekowej. Zmiany skórne pojawiły się 14 dni po włączeniu nowego leku przeciwpadaczkowego – lamotryginy w dawce 5 mg/dobę, oraz 5 dni po zastosowaniu rowamycyny z powodu podejrzenia infekcji gardła. Towarzyszyła im gorączka (temperatura ok. 38–39°C) oraz powiększenie obwodowych węzłów chłonnych. Ostatecznie z podejrzeniem mononukleozy zakaźnej chorą skierowano do szpitala rejonowego. Według dostarczonej dokumentacji medycznej z tego okresu w badaniach dodatkowych krwi i moczu, obejmujących morfologię, jonogram, próby wątrobowe i nerkowe, nie stwierdzono nieprawidłowości, poza nieznacznie podwyższoną leukocytozą (L: 14,14 tys./ml). Po wykluczeniu choroby zakaźnej kobiecie podawano deksametazon w dawce
24 mg/dobę i.m. przez 2 dni – nie zaobserwowano oczekiwanej poprawy klinicznej. Stan chorej pogorszył się w 2. dobie leczenia po zastosowaniu cefuroksymu
(3 × 1,5 g/dobę i.v.) z powodu podejrzenia anginy ropnej.
W chwili przyjęcia do Kliniki (w 4. dobie glikokortykosteroidoterapii deksametazonem w dawce 24 mg/dobę i.m.) pacjentka była w stanie ogólnym dobrym, wydolna krążeniowo i oddechowo, a temperatura ciała wynosiła 36,6°C. Zmiany skórne miały charakter rozległej, intensywnej osutki plamisto-grudkowej umiejscowionej na tułowiu, dosiebnych częściach kończyn oraz twarzy. Wykwity miały tendencję do zlewania się, tworząc ogniska rumieniowo-obrzękowe, zwłaszcza w obrębie twarzy, gdzie dodatkowo widoczne były pojedyncze pęcherze (ryc. 1.). Objaw Nikolskiego był dodatni. Na czerwieni wargowej, śluzówkach jamy ustnej oraz wargach sromowych stwierdzono wiele nadżerek (ryc. 2.). Chora skarżyła się na znaczne osłabienie, bóle stawowo-mięśniowe oraz tkliwość skóry całego ciała.
W wywiadzie pacjentka podawała padaczkę, na którą była leczona od 14. roku życia. Z powodu powtarzających się codziennie w ostatnich miesiącach napadów drgawek o charakterze częściowym wielokrotnie modyfikowano terapię, bez większego rezultatu. Od kilku miesięcy chora przyjmowała lewetyracetam w dawce 1000 mg/dobę oraz kwas walproinowy w dawce 1000 mg/dobę. Kobieta zgłaszała występowanie w dzieciństwie osutki polekowej po zastosowaniu ampicyliny oraz okskarbazepiny.
Wyniki podstawowych badań laboratoryjnych (L – 11,12 tys./ml, E – 4,04 mln/ml, Hb – 13,3 g/dl, Ht – 38,7%, Plt – 203 tys./ml), moczu, próby wątrobowej (AlAT – 7 U/l, AspAT – 9 U/l, GGTP – 44 U/l, bilirubina całkowita – 6,9 µmol/l), czynności nerek (kreatynina – 40,1 mmol/l, mocznik – 3,8 mmol/l), stężeń glukozy (4,39 mmol/l), białka całkowitego (72 g/l), albumin (41,0 g/l), sodu (139,5, 141 mmol/l), potasu (4,0, 4,1 mmol/l) we krwi oraz parametrów układu krzepnięcia (INR – 1,06, APTT – 33,2 s, fibrynogen – 1,35 g/l, D-dimery – 0,13 mg/l) były prawidłowe.
W badaniach stomatologicznym, laryngologicznym i ginekologicznym nie stwierdzono ognisk zapalnych. Wskaźniki procesu zapalnego (m.in. OB, CRP, leukocytoza) oznaczone w chwili przyjęcia mieściły się w granicach normy (chora otrzymywała od 4 dni glikokortykosteroid – deksametazon, w dawce 24 mg/dobę i.m.). Po przeniesieniu chorej do Kliniki włączono metyloprednizolon w dawce 500 mg/dobę i.v., obserwując poprawę stanu ogólnego i miejscowego (nasilenie zmian skórnych zmniejszyło się o ok. 20%) już w 2. dobie leczenia (ryc. 3.).
Dawkę leku zmniejszono w ciągu 6 dni do wartości
200 mg/dobę i.v. Ustąpiła większość wykwitów rumieniowo-obrzękowych zlokalizowanych na tułowiu. Najdłużej utrzymywały się wykwity rumieniowe na twarzy i wargach sromowych, które prawie całkowicie wycofały się w następnych 5 dniach (ryc. 4.). W tym czasie terapię kontynuowano drogą doustną – podawanie metyloprednizolonu w dawce 40 mg/dobę p.o. zredukowano po 5 dniach do wartości 36 mg/dobę (11. doba hospitalizacji). Chora otrzymywała leczenie uzupełniające, tj. omeprazol, eno-ksyparynę oraz suplementację potasu. Kontrolowano gospodarkę wodno-elektrolitową, białkową oraz węglowodanową. Kontynuacja leczenia w trybie ambulatoryjnym doprowadziła do całkowitego ustąpienia choroby w kolejnych 14 dniach i zakończenia leczenia po 28 dniach.

Omówienie
Rozpoznanie kliniczne osutki polekowej nie budzi na ogół większych trudności. Charakteryzuje ją wielopostaciowość wykwitów skórnych – drobnoplamistych, plamisto-grudkowych, plamisto-krostkowych, pęcherzykowych czy krwotocznych, umiejscowionych głównie na tułowiu, ramionach i udach. Zmiany skórne są liczne i symetryczne. Często zajmują także okolice twarzy oraz śluzówki [10, 14, 15]. U opisywanej przez autorów niniejszej pracy kobiety rozwinęła się osutka plamisto-grudkowa o typowej lokalizacji, w przebiegu której doszło do powstania pęcherzy oraz złuszczania naskórka. Osutce polekowej towarzyszy zazwyczaj gorączka i powiększenie obwodowych węzłów chłonnych [10, 14, 15]. Podobne objawy stwierdzono w pierwszych dniach obserwacji w przypadku chorej w szpitalu rejonowym, gdzie na podstawie obrazu klinicznego błędnie rozpoznano infekcję wirusową, a następnie anginę. Ostre objawy choroby i skłonność do epidermolizy mogą w niektórych przypadkach osutki polekowej sugerować rozpoznanie zespołu Lyella [6]. Takie podejrzenie mógł nasuwać obraz zmian skórnych u chorej w pierwszych dniach hospitalizacji w Klinice. Rozległym zmianom skórnym towarzyszyła skłonność do epidermolizy, która nie przekraczała jednak 10% powierzchni ciała.
W przebiegu osutki polekowej mogą występować groźne dla życia powikłania ze zmianami wielonarządowymi [10, 12, 14, 15]. Przebieg choroby może być bardzo ciężki, a schorzenie charakteryzować się dużą śmiertelnością. W opisywanym przypadku należy brać pod uwagę nietolerancję kilku leków o odmiennej budowie chemicznej, tj.: lamotryginy, rowamycyny oraz cefuroksymu. Uwzględniając wywiad, kolejność zdarzeń oraz dane epidemiologiczne, najbardziej podejrzanym lekiem jest jednak lamotrygina. Zespół nadwrażliwości na leki przeciwpadaczkowe wyzwalają zarówno aromatyczne leki przeciwdrgawkowe starszej generacji (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital), jak i nowszej generacji (lamotrygina, okskarbazepina lub felbamat) [10, 14].
Główną manifestacją kliniczną zespołów nadwrażliwości na leki jest triada objawów: gorączka, zmiany skórne (najczęściej osutka plamisto-grudkowa) i symptomatyczne lub asymptomatyczne zajęcie narządów wewnętrznych [10]. Do obrazu chorobowego zespołów nadwrażliwości na leki należą również: uogólnione powiększenie obwodowych węzłów chłonnych, podwyższona leukocytoza we krwi obwodowej lub też w późniejszym etapie leukopenia, trombocytopenia, cechy martwicy wątroby, nerek, miopatie, zapalenie płuc oraz rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe [10]. U przedstawionej pacjentki, mimo niepokojącego początku choroby, nie obserwowano takich zmian. W trakcie hospitalizacji wielokrotnie monitorowano morfologię z obrazem białokrwinkowym, próby wątrobowe oraz nerkowe. Nie przedstawiały one żadnych nieprawidłowości. Chora nie zgłaszała również dolegliwości ogólnych, poza osłabieniem w pierwszych dniach leczenia i tkliwością skóry. Wydaje się, że czynnikami chroniącymi chorą przed wystąpieniem powikłań wielonarządowych mogły być: młody wiek, brak schorzeń dodatkowych, upośledzających funkcję nerek lub wątroby, szybkie odstawienie podejrzanych leków i wdrożenie leczenia objawowego [11, 12].
Właściwe rozpoznanie osutki polekowej, zwłaszcza towarzyszącej zespołom nadwrażliwości, może być trudne ze względu na duże podobieństwo do chorób infekcyjnych (np. mononucleosis-like syndrome), niektórych kolagenoz (np. Kawasaki-like syndrome) i chorób nowotworowych [10]. W przypadku opisywanej chorej 3-krotnie mylnie rozpoznawano u niej chorobę infekcyjną: nieżyt gardła, mononukleozę zakaźną oraz anginę.
Najtrudniejsze, a czasami wręcz niemożliwe, jest ustalenie związku przyczynowo-skutkowego między zastosowaniem podejrzanego leku a wystąpieniem dermatozy polekowej. Wpływa na to wiele czynników. W występowaniu tego typu zmian (w tym osutki polekowej) mogą mieć znaczenie nie tylko same leki, ale także współistnienie infekcji wirusowych i bakteryjnych, które zmieniają metabolizm poszczególnych leków i sprzyjają zjawisku nietolerancji. Jeśli chory zażywa więcej niż jeden lek, udzielenie jednoznacznej odpowiedzi jest bardzo trudne. Testy prowokacyjne oraz in vitro z podejrzanym lekiem, które można przeprowadzić tylko w nielicznych przypadkach, mają wiele ograniczeń. Niektóre z dermatoz polekowych (w tym osutka) mogą stanowić dla chorego stan bezpośredniego zagrożenia życia i późniejsze wykonywanie testów prowokacyjnych w takich przypadkach jest jednoznacznie przeciwwskazane. Poza tym duży odsetek wyników testów prowokacyjnych, a także in vitro jest zarówno fałszywie ujemna, jak i fałszywie dodatnia. Przekreśla to sens ich szerokiego stosowania w praktyce
klinicznej [10, 18–21]. Spośród testów in vitro do najważniejszych należą: test transformacji limfocytów (lymphocyte transformation test – LTT), uwalniania histaminy z bazofilów (histamine release test – HRT), degranulacji bazofilów, uwalniania leukotrienów cysteinylowych (cellular antigen stimulation test – CAST-ELISA) i zahamowania migracji makrofagów (test MIF). Tylko nieliczne są dostępne komercyjnie, np. badanie degranulacji bazofilów. Niestety, obserwowana degranulacja bazofilów może wynikać z różnych przyczyn, niekoniecznie zależnych od czynników wywołujących nadwrażliwość na lek lub grupę leków. Jednym z testów stosowanych w przypadku podejrzenia nadwrażliwości na leki przeciwdrgawkowe może być test cytotoksyczności limfocytów T (lymphocyte toxicity assay) [10, 18, 19]. Kliniczna manifestacja nadwrażliwości na leki wynika z interakcji wielu czynników, w tym genetycznych, immunologicznych oraz środowiskowych, których odtworzenie w warunkach in vitro jest praktycznie niemożliwe. Z tego powodu nie ma w podobnych przypadkach jednoznacznych rekomendacji diagnostycznych. Należy więc uwzględniać ograniczenia, jakie wiążą się z praktycznym wykorzystaniem wyników powyższych metod. W prezentowanym przypadku badania in vitro z podejrzanymi lekami nie były możliwe do wykonania ze względu na brak w najbliższym regionie ośrodka mającego wystandaryzowaną metodę badań.
Z klinicznego punktu widzenia, najbardziej istotny jest czas, jaki upływa od rozpoczęcia terapii do wystąpienia pierwszych objawów niepożądanej reakcji polekowej. I tak, w przypadku leków przeciwpadaczkowych niebezpieczeństwo wystąpienia dermatozy polekowej jest najbardziej prawdopodobne po 2–8 tyg. od rozpoczęcia leczenia [10]. Zmiany skórne po zastosowaniu antybiotyków b-laktamowych zwykle pojawiają się po kilku dniach od pierwszego podania leku. Z kolei prawdopodobieństwo wystąpienia SJS lub TEN jest największe od kilku dni do 3 tyg. od momentu przyjęcia leku w pojedynczej dawce. Jeśli lek przyjmowany jest przewlekle, największe prawdopodobieństwo wystąpienia powikłań skórnych występuje w pierwszych tygodniach leczenia i następnie się zmniejsza.
W praktyce klinicznej do oceny tego typu zależności może być przydatna metoda zalecana przez French Drug Suirveillance Network [21, 22]. Lek, który spośród wszystkich podejrzanych ma najwyższą punktację, może być uznany za przyczynę wystąpienia choroby. Liczba przyznawanych punktów zależy m.in. od czasu, jaki upłynął między zażyciem pierwszej dawki leku a wystąpieniem zmian skórnych (w skali punktowej 1–3) oraz tzw. kolejności zdarzeń, w której ocenia się zachowanie zmian skórnych po odstawieniu podejrzanego leku, ponownym jego zażyciu lub zastosowanym leczeniu (w skali punktowej 0–3).
W przypadku opisywanej chorej zarówno lamotrygina, jak i rowamycyna lub cefuroksym z dużym prawdopodobieństwem mogły odpowiadać za wystąpienie reakcji skórnej. Według przytoczonej skali najwyżej (3 pkt) oceniane są te leki, po których zmiany skórne pojawiły się między 7. a 21. dniem od pierwszego zażycia leku (u chorej lamotrygina) lub 48 godz. od zażycia leku, jeśli było to ponowne wystąpienie zmian skórnych po danym leku (w opisanym przypadku cefuroksym). Ogólną ocenę zwiększa także fakt ponownego wystąpienia zmian po określonym leku. U prezentowanej pacjentki odnotowano już wcześniej niepożądaną reakcję po innym leku przeciwdrgawkowym o odmiennej budowie chemicznej – okskarbazepinie, oraz antybiotyku b-laktamowym – amoksycylinie.
Z tego też powodu w ustaleniu, który ze stosowanych leków najprawdopodobniej jest odpowiedzialny za obserwowane powikłanie, należy posłużyć się własnym doświadczeniem, danymi z piśmiennictwa oraz bazami danych z ośrodków monitorujących niepożądane działania leków.
W przypadku wystąpienia osutki polekowej należy natychmiast odstawić podejrzany lek. Wskazane jest również postępowanie objawowe ogólne i miejscowe oraz właściwa pielęgnacja zmian skórnych. Dotychczas nie przeprowadzono kontrolowanych badań wskazujących na najbardziej optymalną drogę postępowania farmakologicznego. Zastosowanie glikokortykosteroidów w terapii zarówno miejscowej, jak i ogólnej może być niekorzystne u pacjentów pozbawionych naskórka, a więc potencjalnie narażonych na zakażenie [21–24]. Chora otrzymywała metyloprednizolon w dawce 500 mg/dobę i.v., z bardzo dobrym efektem terapeutycznym. Dawkę leku zredukowano w ciągu 6 dni do 200 mg/dobę i.v., a następnie odstawiono po 28 dniach. Lek ten jest syntetycznym glikokortykosteroidem o silnym działaniu przeciwzapalnym i immunosupresyjnym. Nie działając na przyczynę, ogranicza rozwój zapalenia, hamując uwalnianie cytokin, fosfolipazę A2, a także blokując zależne od IgE wydzielanie histaminy i leukotrienów. Profil farmakodynamiczno-farmakokinetyczny predysponuje metyloprednizolon do stosowania w uogólnionych odczynach polekowych.

Piśmiennictwo
1. Alanko K, Stubb S, Kauppinen K. Cutaneous drug reactions: clinical types and causetive agents. A five year survey of in-patients (1981-1985). Acta Derm Venereol 1989; 69: 223-6.
2. Lecewicz-Toruń B. Reakcje polekowe. Medipress. Dermatologia 1997; 3: 13.
3. Greenberger PA. Drug allergies. In: Clinical Immunology. Rich RR, Fleisher TA, Schwartz BJ (eds). Mosby-Year Book, Inc., 1996; 64, 988.
4. Tey HL, Tian EL, Tan AW. Drug interactions in dermatological practice. Clin Exp Dermatol 2008; 33: 541-50.
5. Breathnach SM. Drug reactions. In: Textbook of Dermatology. Vol. 4. Rook/Wilkinson/Ebling (eds.). Blackwell Science 1998; 3349.
6. Garcia-Doval I, LeCleach L, Bosquet H, et al. Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome. Does early withdrawal of causative drugs decrease the pisk of death? Arch Dermatol 2000; 136: 323-7.
7. Pelekanos P, Camfield P, Camfield C, Gordon K. Allergic rash due to antiepileptic drugs: clinical features and managament. Epilepsia 1991; 32: 554-9.
8. Gajewska-Meszaros S, Meszaros J. Farmakoterapia w wieku podeszłym. Terapia i Leki 1995; 23: 185.
9. Joint Task Force on Practice Parameters representing the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, the American College of Allergy, Asthma and Immunology, and the Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology: Disease management of drug hypersensitivity: a practice parameter. Ann Allerg Asthma Immunol 1999; 83: 667.
10. Schlienger RG, Shear NH. Antiepileptic drug hypersensitivity syndrome. Epilepsia 1998, 39 (Suppl 7): S3-7.
11. Rudzki E. Alergia na leki. Czelej, Lublin 2002.
12. Sullivan J, Shear N. The drug hypersensitivity syndrome. Arch Dermatol 2001; 137: 357-64.
13. Petkov T, Pehlivanov G, Grozdev I, et al. Toxic epidermal necrolysis as a dermatological manifestation of drug hypersensitivity syndrome. Eur J Dermatol 2007; 17: 422-7.
14. Alvestad S, Lydersen S, Brodtkorb E. Rash from antiepileptic drugs: influence by gender, age and learning disability. Epilepsia 2007; 48: 1360-5.
15. Arif H, Buchsbaum R, Weintraub D, et al. Comparison and predictors of rash associated with 15 antipileptic drugs. Neurology 2007; 68: 1701-9.
16. Becker DS. Toxic epidermal necrolysis. Lancet 1998; 351: 1417-20.
17. Leyll A. Toxic epidermal necrolysis: an eruption resembling scalding of the skin. Br J Dermatol 1956; 68: 355-61.
18. Bavdekar SB, Muranjan MN, Gogtay NJ, et al. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: Lymphocyte toxicity assay for the confirmation of diagnosis and risk assessment. Ann Pharmacother 2004; 38: 1648-50.
19. Romano A, Pettinato R, Andriolo M, et al. Hypersensitivity to aromatic anticonvulsants: in vivo and in vitro cross-reactivity studies. Curr Pharm Des 2006; 12: 3373-81.
20. Karande S, Gogtay NJ, Kanchan S, Kshirsagar NA. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome to lamotrigine confirmed by lymphocyte stimulation in vitro. Indian J Med Sci 2006; 60: 59-63.
21. DeLeo VA. Skin testing in systemic cutaneous drug reactions. Lancet 1998; 352: 1488-90.
22. Gelisse P, Crespel A. Reintroduction of treatment with lamotrygine in combination with valproate after an initial allergic skin reaction. Rev Neurol (Paris) 2006; 162: 1122-4.
23. Knowless SR, Shear NH. Recognition and management of severe cutaneous drug reactions. Dermatol Clin 2007; 25: 245-53.
24. Zaccara G, Franciotta D, Perucca E. Idiosyncratic adverse reactions to antiepileptic drugs. Epilepsia 2007; 48: 1223-44.