Case report
Diagnostic difficulties in acquired hyperpigmentation of the lower limbs – a case report and review of the literature

Wstęp

Zaburzenia barwnikowe skóry o charakterze hiperpigmentacji należą do często spotykanych w codziennej praktyce dermatologicznej chorób o przewlekłym przebiegu i trudnej do ustalenia etiopatogenezie. Podobny obraz kliniczny może powstać na skutek działania czynników zewnętrznych, odkładania się substancji wewnątrz- lub zewnątrzpochodnych, a także towarzyszyć wielu jednostkom chorobowym. Przedstawiamy opis przypadku dotyczącego pacjentki, u której dopiero przeprowadzenie szerokiej diagnostyki umożliwiło postawienie prawidłowego rozpoznania. Niezależnie jednak od czynnika sprawczego leczenie przebarwień skórnych niesie duże trudności i jest w dużej mierze objawowe.

Opis przypadku

Do Kliniki Dermatologii została przyjęta 24-letnia kobieta celem diagnostyki i leczenia utrzymujących się od 5 lat szarobrunatnych przebarwień zlokalizowanych na skórze podudzi i grzbietach stóp. Choroba rozpoczęła się w 1999 r. wybroczynami krwotocznymi na podudziach, obrzękami stawów i bólami mięśni kończyn dolnych. W wykonanych wówczas ambulatoryjnie badaniach biochemicznych stwierdzano podwyższone poziomy wskaźników wątrobowych i aldolazy. Pacjentka była wielokrotnie hospitalizowana na oddziałach dziecięcych i w Klinice Reumatologii, gdzie rozpoznano zespół Sjögrena. W 2006 r. dodatkowo rozpoznano plamicę Schamberga. Pacjentka była ambulatoryjnie leczona anty­biotykami, preparatami sterydowymi (prednizon, metyloprednizon) oraz chlorochiną bez istotnej poprawy stanu klinicznego. W trakcie pobytu na oddziale dermatologii zwrócono uwagę na dane z wywiadu odnoś­nie kilkuletniego korzystania z wody ze studni. W celu przeprowadzenia szczegółowych badań diagnostycznych pobrano próbki włosów, paznokci, krwi i moczu pacjentki, które następnie wysłano do Zakładu Medycyny Sądowej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu celem wykluczenia podejrzenia choroby złogowej (zatrucia metalami ciężkimi). W przypadku analizy włosów stwierdzono przekroczenie górnego zakresu referencyjnego dla miedzi ok. 7-krotnie, dla selenu ok. 62-krotnie, dla arsenu ok. 7-krotnie; w przypadku analizy krwi – dla selenu 144 µg/l (norma 120 µg/l). Z uwagi na różnorodność obserwowanych zmian skórnych u pacjentki pobrano 3 wycinki do badania histopatologicznego. W badaniu histopatologicznym materiału pobranego zarówno z grudki, jak i z plam zlokalizowanych w obrębie podudzia prawego stwierdzono obraz mogący odpowiadać purpura progressiva Schamberg, tj. naskórek bez zmian, w skórze właściwej naczynia o obrzękłych śródbłonkach otoczone licznymi drobnoziarnistymi złogami brunatnego barwnika, najprawdopodobniej hemosyderyny, i siderofagami, wokół oraz w świetle naczyń nieliczne leukocyty obojętnochłonne. W badaniu histopatologicznym wycinka pobranego z podudzia prawego przeprowadzonym w Zakładzie Patomorfologii Klinicznej Szpitala Klinicznego im. H. Święcickiego w Poznaniu stwierdzono, że obraz odpowiada rozpoznaniu capillaritis chronica: fragment skóry z cechami miernej papillomatozy, hiperkeratozy naskórka oraz naciekami zapalnymi z limfocytów i granulocytów wokół powierzchownych naczyń skóry, w podścielisku złogi hemosyderyny oraz wynaczynione erytrocyty.

W wykonanych badaniach laboratoryjnych z odchyleń stwierdzono: leukopenię (WBC 2,72; 3,42 G/µl), podwyższony poziom przeciwciał: ANA (1/2560), SS-A (+++), SS-B (+++), Ro-52 (+++) oraz podwyższenie -globulin (24,6%). W badaniu USG jamy brzusznej uwidoczniono 3-milimetrowe zwapnienie w dolnych kielichach prawej nerki. W badaniu ogólnym moczu nie stwierdzono odchyleń od stanu prawidłowego. Przeprowadzone konsultacje (stomatologiczna, laryngologiczna i ginekologiczna) nie wykazały obecności potencjalnych ognisk zakażenia wewnątrzustrojowego. W konsultacji okulistycznej stwierdzono krótkowzroczność obuoczną, natomiast wynik testu Schirmera był ujemny. Z uwagi na zgłaszane przez pacjentkę dolegliwości bólowe ze strony mięśni kończyn dolnych wykonano EMG cienkoigłowe, którego zapis był w granicach normy. Badanie kapilaroskopowe ujawniło kręte, meandrowane pętle włośniczkowe o nieregularnym przebiegu, z pojedynczymi wynaczynieniami krwinek. Włączone w trakcie hospitalizacji leczenie ogólne (arechina, witamina PP i polfilina) oraz miejscowe (krem z witaminą A i E) spowodowało poprawę stanu dermatologicznego.

Omówienie

Zabarwienie skóry człowieka jest efektem wyjściowym różnorodnych elementów budujących naskórek, skórę właściwą i tkankę podskórną oraz ich zdolności do pochłaniania, rozpraszania i odbijania promieniowania ultrafioletowego [1]. W głównej mierze zależy jednak od uwarunkowanej genetycznie barwy, rozmiaru i rozmieszczenia melanosomów [2]. Zaburzenia barwnikowe skóry mogą być dwojakiego rodzaju i mieć charakter odbarwień lub przebarwień. Hiperpigmentacja powstaje w wyniku nadmiernej produkcji melaniny wynikającej ze zwiększonej lub prawidłowej liczby aktywnych melanocytów i/lub odkładania się w obrębie skóry wewnątrz- lub zewnątrzpochodnych substancji barwnikowych [1, 2]. W zależności od mechanizmu wywołującego, przebarwienia możemy podzielić na: mechaniczne (podrażnienie melanocytów prowadzące do wzrostu syntezy melaniny lub nietrzymanie barwnika), chemiczne (nietrzymanie barwnika), termiczne (proces zapalny stymuluje wytwarzanie barwnika), słoneczne (stymulacja wytwarzania melaniny) i pozapalne (rola czynnika zapalnego oraz nietrzymanie barwnika) [2]. Do wewnątrzpochodnych zaburzeń pigmentacji należą: hemosyderoza, przebarwienia zależne od barwników żółciowych, zespół brązowego dziecka, karotenemia oraz ochronoza [2]. Przebarwienia zewnątrzpochodne mogą powstawać na skutek wprowadzenia do organizmu substancji chemicznych, w tym leków lub soli metali ciężkich, niezależnie od drogi podania (aplikacja miejscowa, droga doustna, domięśniowa lub dożylna). Skórne manifestacje reakcji polekowych są często spotykane w codziennej praktyce dermatologicznej, przy czym wachlarz możliwych objawów jest niezwykle szeroki i obejmuje zarówno osutki (plamiste, grudkowe, krostkowe), pokrzywkę, toksyczną nekrolizę naskórka (TEN), rumień wielopostaciowy (EM), nekrozę skórną, jak i nieprawidłowe zabarwienie skóry lub błon śluzowych [3]. Szacuje się, że leki są przyczyną 10–20% wszystkich przypadków nabytych zaburzeń barwnikowych na świecie [3]. Wiele grup leków wykazuje zdolność do prowokowania zaburzeń pigmentacji, najczęstsze i najlepiej udokumentowane zmiany wywołują leki przeciwmalaryczne (chlorochina, hydroksychlorochina), chemioterapeutyki (5-fluorouracyl, cyklofosfamid, bleomycyna, metotreksat), leki psychotropowe, antybiotyki (tetracykliny), leki antyarytmiczne (amiodaron), leki przeciwwirusowe (zidowudyna) oraz sole metali ciężkich [3–35].

Toksyczność metali ciężkich zależy od wielu czynników: rodzaju pierwiastka, jego postaci chemicznej, dawki pochłoniętej, wieku pacjenta, czasu ekspozycji oraz drogi podania. Do zatrucia metalami ciężkimi może dojść za pośrednictwem diety, leków, oddziaływania środowiska życia oraz warunków pracy [36]. Patofizjologia zatrucia metalami ciężkimi w głównej mierze polega na ich zdolności do wiązania się z tlenem, azotem i grupami SH w białkach, co w rezultacie prowadzi do zmian aktywności poszczególnych enzymów. Zatrucie metalami ciężkimi może dotyczyć każdego narządu, przy czym najczęściej ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, przewodu pokarmowego, układu hemopoetycznego, sercowo--naczyniowego oraz nerek. Nie obserwuje się wpływu płci ani rasy na częstość występowania zatruć metalami ciężkimi. Według doniesień z literatury najczęściej dochodzi do zatrucia ołowiem [36–46].

Często dopiero bardzo szczegółowe badanie podmiotowe w zakresie nawyków żywieniowych, stosowanych suplementów diety, leków, stylu życia, zawodu, hobby, miejsca zamieszkania lub narażenia środowiskowego umożliwia wykrycie utajonych źródeł ekspozycji na metale ciężkie, jak to miało miejsce w przypadku opisywanej przez nas pacjentki [36–46].

Należy zwrócić szczególną uwagę na zgłaszane przez pacjenta dolegliwości, które mogą sugerować zajęcie układu nerwowego, pokarmowego, krwiotwórczego, sercowo--naczyniowego oraz nerek [36].

Większość ostrych zatruć metalami ciężkimi przebiega z nudnościami, uporczywymi wymiotami oraz dolegliwościami bólowymi ze strony brzucha, chociaż pierwsze objawy kliniczne mogą mieć również charakter encefalopatii, kardiomiopatii, zaburzeń przewodzenia lub kwasicy metabolicznej. Z kolei w zatruciach przewlekłych często obserwuje się symptomy ze strony ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego [36–46] (tab. 1.).

Arsen jest metalem szeroko rozpowszechnionym w środowisku, występuje w powietrzu i w wodzie [47–50]. Ponadto jest często wykorzystywany w przemyśle, między innymi przy produkcji środków owadobójczych, paliw, szkła oraz półprzewodników [47]. Do absorpcji dochodzi najczęściej drogą pokarmową lub poprzez skórę. Po połączeniu się z hemoglobiną, białkami osocza lub leukocytami arsen przedostaje się do jelit, wątroby, śledziony, płuc lub nerek [48–51]. Przy wielotygodniowym narażeniu metal osadza się również w skórze, włosach, paznokciach, kościach, mięśniach oraz w tkance nerwowej [47, 49, 50]. Z uwagi na skażenie środowiska naturalnego szacuje się, że ok. 100 mln ludzi jest narażonych na zatrucie solami arsenu w związku z działaniem wody gruntowej [47–51]. Szczególnie często przewlekłe zatrucie arsenem występuje endemicznie w krajach rozwijających się w obrębie Półwyspu Indyjskiego, czyli w regionach geograficznych, w których pierwiastek ten stanowi istotny składnik podłoża skalnego [48–51]. W Bangladeszu ponad 95% dostępnej wody pitnej jest skażone arsenem [49–52].

Miedź jest pierwiastkiem występującym powszechnie w wielu organizmach roślinnych i zwierzęcych. Spożywanie wody pitnej o niskiej twardości lub niskim pH dostarczanej miedzianą instalacją wodociągową, która wypłukuje miedź z instalacji, może prowadzić do zaburzeń pokarmowych i uszkodzenia wątroby [36, 53]. Genetycznie uwarunkowany defekt metabolizmu miedzi prowadzi do wystąpienia zwyrodnienia wątrobowo-soczewkowego (zwanego chorobą Wilsona) [53]. Niedobór miedzi może być przyczyną niedokrwistości, uszkodzenia serca i tętnic, zaburzeń ze strony układu nerwowego (parestezji, trudności w koncentracji), zmniejszenia odporności organizmu, zaburzeń gospodarki lipidowej oraz syntezy dopaminy [36, 53].

Związki selenu przenikają do organizmu człowieka drogą pokarmową (wskutek spożycia roślin i mięsa zwierząt oraz ryb zawierających wysokie dawki selenu), drogą oddechową lub poprzez kontakt ze skórą. Nadmiar selenu odkładany jest w wątrobie i nerkach, a także we włosach i paznokciach. W wyniku narażenia na pył selenu może dojść do obrzęku płuc i odoskrzelowego zapalenia płuc. W zatruciach drogą pokarmową dominują bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka, ślinotok, ból głowy, bóle mięśniowe, trudności w oddychaniu, kaszel z bólem w klatce piersiowej. Po kilku dniach od zatrucia może dojść do uszkodzenia wątroby i niewydolności nerek. Nasilenie poszczególnych objawów toksycznych może być różne, a ich zespół określa się ogólnie jako selenozę [54].

W przypadku ostrego zatrucia metalem ciężkim przebiegającego z objawami ogólnymi najważniejszym postępowaniem leczniczym jest hospitalizacja na oddziale to­ksykologii, gdzie przeprowadza się dekontaminację, resuscytację oraz chelatację. Do związków, które są stosowane we współzawodnictwie kompetycyjnym, należą: dimekaprol (BAL), sól dwusodowa kwasu etylenodiaminotetraoctowego (wersenian dwusodowy) oraz penicylamina (Cuprenil, Cuprimine). Należy również przeprowadzić konsultację nefrologiczną, neurologiczną oraz psychiatryczną [47, 54–60].

Zmiany barwnikowe wywołane solami metali ciężkich i lekami dotyczą wielu różnych struktur skórnych i charakteryzują się trudnym ustępowaniem [2]. Do dobrze poznanych zewnątrzpochodnych zaburzeń pigmentacji spowodowanych przez sole metali ciężkich należą: srebrzyca, złocica, odkładanie się soli bizmutu w skórze, przebarwienia skóry zależne od rtęci, bromu, ołowiu, ochronoza zewnątrzpochodna, czarny dermografizm, zmiany barwnikowe spowodowane barwnikami stosowanymi w leczeniu miejscowym (azotan srebra, nadmanganian potasu, fiolet gencjany, zieleń brylantynowa, pigment Castellaniego, roztwór Arninga), ale także tatuaże kosmetyczne lub powypadkowe [2] (tab. 2.).

W diagnostyce różnicowej zaburzeń barwnikowych skóry należy uwzględnić acanthosis nigricans i pseudoacathosis nigricans, skórne chłoniaki, skórną lokalizację przerzutów, białaczkę, przebarwienia pozapalne, zapalenia naczyń, plamice, fotoalergiczne reakcje polekowe, zespół odstawienia alkoholowego, niedokrwistość ostrą lub przewlekłą, kardiomiopatię, zapalenie mózgu, zespół Guillaina-Barrego, epilepsję, niedoczynność tarczycy, demencję, porfirię wątrobową (szczególnie porfirę skórną późną), chorobę Addisona, amyloidozę, liszaj płaski, łupież pstry oraz melazmę [36, 61].

W związku z koniecznością przeprowadzenia szerokiej diagnostyki różnicowej zmian barwnikowych, oprócz zebrania szczegółowego wywiadu chorobowego, wykonania podstawowych badań laboratoryjnych (morfologia, rozmaz, badanie ogólne moczu, wskaźniki wątrobowe i nerkowe oraz elektrolity) i obrazowych, badania histopatologicznego oraz kapilaroskopii, należy rozważyć przeprowadzenie badania próbek krwi i moczu z dobowej zbiórki na obecność podejrzewanych pierwiastków chemicznych. W dostępnej literaturze istnieją jednak sprzeczne doniesienia odnośnie do celowości oznaczania poziomu metali ciężkich w paznokciach, włosach lub innych tkankach.

Uważa się, że wyniki uzyskane na podstawie tych badań nie są w pełni wiarygodne i z tego powodu są one rzadko wykonywane. W przypadku ostrych zatruć pomocne w ustaleniu rozpoznania mogą być badanie radiograficzne przewodu pokarmowego i EKG [36].

W przypadku opisywanej przez nas pacjentki na podstawie obrazu dermatologicznego oraz danych uzyskanych z wywiadu postawiono wstępne podejrzenie choroby złogowej (zatrucia metalami ciężkimi). Z kolei obraz uzyskany w badaniu histopatologicznym i kapilaroskopowym odpowiada rozpoznanej u pacjentki w 2006 r. plamicy Schamberga. Wyniki przeprowadzonych w trakcie hospitalizacji badań (m.in. badania histopatologicznego zmian skórnych oraz toksykologicznego próbek krwi, włosów i paznokci) wskazują, że przewlekłe toksyczne zapalenie drobnych naczyń kończyn dolnych zostało zaindukowane poprzez sole metali ciężkich. Stan zapalny spowodował obrzęk i uszkodzenie śródbłonków naczyń oraz umożliwił pozanaczyniowe przenikanie hemoglobiny do przestrzeni międzykomórkowych. Z kolei rozpad hemoglobiny oraz nagromadzenie złogów hemosyderyny doprowadziły do powstania brunatnych przebarwień stwierdzanych w obrębie podudzi.

Plamica Schamberga, zwana również postępującą plamicą barwnikową, jest najczęstszą krwotoczną dermatozą barwnikową. Dotyczy przede wszystkim osób dorosłych, częściej mężczyzn, i nie ma związku z przewlekłą niewydolnością żylną [2]. Ogniska chorobowe zlokalizowane są głównie na podudziach, ale mogą obejmować również okolicę ud, tułowia i ramion. Są na różnym etapie rozwoju i mają tendencję do zlewania się w części centralnej. Na ich obwodzie widoczne są charakterystyczne drobne wybroczyny określane w literaturze jako plamki pieprzu cayenne [2]. W obrazie dominują plamki i plamy wybroczynowe o nieregularnych kształtach, dobrze odgraniczone, które w miarę upływu czasu stają się żółtobrązowe i atroficzne, jak to miało miejsce u opisywanej przez nas pacjentki.

Leczenie przebarwień jest trudne i czasochłonne. Do najczęściej stosowanych leków miejscowych należą: hydrochinon, 0,1% tretinoina, glikokortykosteroidy oraz kwas azelainowy i glikolowy [61–66]. Rzadziej stosuje się kwas trójchlorooctowy lub krioterapię [61]. Istnieją doniesienia o dobrym efekcie terapeutycznym po zastosowaniu leczenia skojarzonego: lasera rubinowego z hydrochinonem miejscowo i 0,1% tretinoiny [61]. Pacjentom ze skłonnością do zaburzeń pigmentacji zaleca się całoroczne stosowanie wysokiej fotoprotekcji (SPF 50). Efekt leczenia jest trudny do przewidzenia. Zazwyczaj przebarwienia stopniowo ustępują w trakcie 6–12-miesięcznej kuracji, chociaż mogą się utrzymywać latami [61]. Leczenie plamicy Schamberga jest wyłącznie objawowe. Oprócz terapii miejscowej zmian skórnych ogólnie stosuje się leki przeciwhistaminowe, glikokortykosteroidowe, naczyniowe (rutyna, pentoksyfilina) oraz witaminy z grupy C. W literaturze istnieją doniesienia o udanych próbach leczenia tej choroby miejscowo takrolimusem, a ogólnie cyklosporyną A oraz PUVA-terapią [67–72]. Ze względu jednak na łagodny przebieg plamicy Schamberga istnieją kontrowersje dotyczące zasadności stosowania tych leków w związku z ich potencjalnymi efektami ubocznymi.

Piśmiennictwo

 1. Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP (eds.). Dermatology. Mosby, New York 2003; vol. 1: 975-1006.  

2. Braun-Falco O, Plewing G, Wolff HH, Burgdorf WH. Dermatologia. Czelej, 2004; vol. 2: 916-66.  

3. Butler DF, Zimmer Henderson D. Drug-Induced Pigmentation. 2008. Available at: www.emedicine.com.  

4. Koranda FC. Antimalarials. J Am Acad Dermatol 1981; 4: 650-5.  

5. Bronner AK, Hood AF. Cutaneous complications of chemo­therapeutic agents. J Am Acad Dermatol 1983; 9: 645-63.  

6. Fernandez-Obregon AC, Hogan KP, Bibro MK. Flagellate pigmentation from intrapleural bleomycin. A light microscopy and electron microscopy study. J Am Acad Dermatol 1985; 13: 464-8.  

7. Hrushesky WJ. Unusual pigmentary changes associated with 5-fluorouracil therapy. Cutis 1980; 26: 181-2.  

8. Bleehen SS, Gould DJ, Harrington CI, et al. Occupational argyria; light and electron microscopic studies and X-ray microanalysis. Br J Dermatol 1981; 104: 19-26.  

9. White MI. Localized argyria caused by silver earrings. Br J Dermatol 1997; 136: 980.

10. Cremer B, Czarnetzki BM. [Skin discolorations under gold jewelry]. Dtsch Med Wochenschr 1992; 117: 558.

11. Eisen D, Hakim MD. Minocycline-induced pigmentation. Incidence, prevention and management. Drug Saf 1998; 18: 431-40.

12. McGrae JD Jr, Zelickson AS. Skin pigmentation secondary to minocycline therapy. Arch Dermatol 1980; 116: 1262-5.

13. Pepine M, Flowers FP, Ramos-Caro FA. Extensive cutaneous hyperpigmentation caused by minocycline. J Am Acad Dermatol 1993; 28: 292-5.

14. Simons JJ, Morales A. Minocycline and generalized cutaneous pigmentation. J Am Acad Dermatol 1980; 3: 244-7.

15. Fraunfelder FT, Randall JA. Minocycline-induced scleral pigmentation. Ophthalmology 1997; 104: 936-8.

16. Green D, Friedman KJ. Treatment of minocycline-induced cutaneous pigmentation with the Q-switched Alexandrite laser and a review of the literature. J Am Acad Dermatol 2001; 44 (2 Suppl.): 342-7.

17. Kounis NG, Frangides C, Papadaki PJ, et al. Dose-dependent appearance and disappearance of amiodarone-induced skin pigmentation. Clin Cardiol 1996; 19: 592-4.

18. Trimble JW, Mendelson DS, Fetter BF, et al. Cutaneous pigmentation secondary to amiodarone therapy. Arch Dermatol Nov 1983; 119: 914-8.

19. Ward HA, Russo GG, Shrum J. Cutaneous manifestations of antiretroviral therapy. J Am Acad Dermatol 2002; 46: 284-93.

20. Job CK, Yoder L, Jacobson RR, et al. Skin pigmentation from clofazimine therapy in leprosy patients: a reappraisal. J Am Acad Dermatol 1990; 23: 236-41.

21. MacMorran WS, Krahn LE. Adverse cutaneous reactions to psychotropic drugs. Psychosomatics 1997; 38: 413-22.

22. Wolf ME, Richer S, Berk MA, et al. Cutaneous and ocular changes associated with the use of chlorpromazine. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1993; 31: 365-7.

23. Bloom D, Krishnan B, Thavundayil JX, et al. Resolution of chlorpromazine-induced cutaneous pigmentation following substitution with levomepromazine or other neuroleptics. Acta Psychiatr Scand 1993; 87: 223-4.

24. Lal S, Bloom D, Silver B, et al. Replacement of chlorpromazine with other neuroleptics: effect on abnormal skin pigmentation and ocular changes. J Psychiatry Neurosci 1993; 18: 173-7.

25. Ming ME, Bhawan J, Stefanato CM, et al. Imipramine-induced hyperpigmentation: four cases and a review of the literature. J Am Acad Dermatol 1999; 40 (2 Pt 1): 159-66.

26. Narurkar V, Smoller BR, Hu CH, et al. Desipramine-induced blue-gray photosensitive pigmentation. Arch Dermatol 1993; 129: 474-6.

27. Sicari MC, Lebwohl M, Baral J, et al. Photoinduced dermal pigmentation in patients taking tricyclic antidepressants: histology, electron microscopy, and energy dispersive spectroscopy. J Am Acad Dermatol 1999; 40: 290-3.

28. Atkin DH, Fitzpatrick RE. Laser treatment of imipramine-induced hyperpigmentation. J Am Acad Dermatol 2000; 43: 77-80.

29. Baker H. Adverse cutaneous reaction to oral contraceptives. Br J Dermatol 1969; 81: 946-9.

30. Kramer KE, Lopez A, Stefanato CM, et al. Exogenous ochronosis. J Am Acad Dermatol 2000; 42: 869-71.

31. Crowson AN, Magro CM. Recent advances in the pathology of cutaneous drug eruptions. Dermatol Clin 1999; 17: 537-60.

32. Dereure O. Drug-induced skin pigmentation. Epidemiology, diagnosis and treatment. Am J Clin Dermatol 2001; 2: 253-62.

33. Granstein RD, Sober AJ. Drug- and heavy metal-induced hyperpigmentation. J Am Acad Dermatol 1981; 5: 1-18.

34. McKee PH, Calonje E, Granter SR. Cutaneous adverse reactions to drugs and effects of physical agents. In: Pathology of the Skin with Clinical Correlations. Vol 1. 3rd ed. Elsevier, London 2005; 638-42.

35. Pandya AG, Guevara IL. Disorders of hyperpigmentation. Dermatol Clin 2000; 18: 91-8.

36. Soghoian S, Sinert R. Toxicity, Heavy Metals. 2009. Available at: www.emedicine.com.

37. Schwartz BS, Hu H. Adult lead exposure: time for change. Environ Health Perspect 2007; 115: 451-4.

38. Bowler RM, Roels HA, Nakagawa S, et al. Dose-effect relationships between manganese exposure and neurological, neuropsychological and pulmonary function in confined space bridge welders. Occup Environ Med 2007; 64: 167-77.

39. Parry J. Metal smelting plants poison hundreds of Chinese children. BMJ 2009; 339: b3433.

40. Watts J. Lead poisoning cases spark riots in China. Lancet 2009; 374: 868.

41. Hornung RW, Lanphear BP, Dietrich KN. Age of greatest susceptibility to childhood lead exposure: a new statistical approach. Environ Health Perspect 2009; 117: 1309-12.

42. Prozialeck WC, Edwards JR, Nebert DW, et al. The vascular system as a target of metal toxicity. Toxicol Sci 2008; 102: 207-18.

43. Caravati EM, Erdman AR, Christianson G, et al. Elemental mercury exposure: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol (Phila) 2008; 46: 1-21.

44. Manoguerra AS, Erdman AR, Booze LL, et al. Iron ingestion: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol (Phila) 2005; 43: 553-70.

45. Ball H. Arsenic poisoning and Napoleon's death. New Scientist 1982; 101-4.

46. Kaye P, Young H, O'Sullivan I. Metal fume fever: a case report and review of the literature. Emerg Med J 2002; 19: 268-9.

47. Graziano C. Toxicity, Arsenic. 2008. Available at: www.emedicine.com.

48. Marcus S. Toxity, Arsenic. 2009. Available at: www.emedicine.com.

49. Mandal BK, Suzuki KT. Arsenic round the world: a review. Talanta 2002; 58: 201-35.

50. Ng JC, Moore MR. Arsenic in drinking water: a natural killer in Ban­gladesh and beyond. An urgent alternative watershed management strategy is needed. Med J Aust 2005; 183: 562-3.

51. Bronstein AC, Spyker DA, Cantilena LR Jr, et al. 2007 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers' National Poison Data System (NPDS): 25th Annual Report. Clin Toxicol (Phila) 2008; 46: 927-1057.

52. Zablotska LB, Chen Y, Graziano JH, et al. Protective effects of B vitamins and antioxidants on the risk of arsenic-related skin lesions in Bangladesh. Environ Health Perspect 2008; 116: 1056-62.

53. Chang CH. Wilson Disease. 2009. Available at: www.emedicine.com.

54. MacFarquhar JK, Broussard DL, Melstrom P, et al. Acute selenium toxicity associated with a dietary supplement. Arch Intern Med 2010; 170: 256-61.

55. Duenas-Laita A, Perez-Miranda M, Gonzalez-Lopez MA, et al. Acute arsenic poisoning. Lancet 2005; 365: 1982.

56. Fesmire FM, Schauben JL, Roberge RJ. Survival following massive arsenic ingestion. Am J Emerg Med 1988; 6: 602-6.

57. Hall JC, Harruff R. Fatal cardiac arrhythmia in a patient with interstitial myocarditis related to chronic arsenic poisoning. South Med J 1989; 82: 1557-60.

58. Lech T, Trela F. Massive acute arsenic poisonings. Forensic Sci Int 2005; 151: 273-7.

59. Muckter H, Liebl B, Reichl FX, et al. Are we ready to replace dimercaprol (BAL) as an arsenic antidote? Hum Exp Toxicol 1997; 16: 460-5.

60. Stenehjem AE, Vahter M, Nermell B, et al. Slow recovery from severe inorganic arsenic poisoning despite treatment with DMSA (2.3-dimercaptosuccinic acid). Clin Toxicol (Phila) 2007; 45: 424-8.

61. Schwartz RA, Kihiczak NI, Postinflammatory Hyper­pig­mentation. 2009. Available at: www.emedicine.com.

62. Harari Z, Sommer I, Knobel B. Multifocal contact dermatitis to nitroderm TTS 5 with extensive postinflammatory hypermelanosis. Dermatologica 1987; 174: 249-52.

63. Breathnach AS. Melanin hyperpigmentation of skin: melasma, topical treatment with azelaic acid, and other therapies. Cutis 1996; 57 (1 Suppl.): 36-45.

64. Pandya AG, Guevara IL. Disorders of hyperpigmentation. Dermatol Clin 2000; 18: 91-8.

65. Burns RL, Prevost-Blank PL, Lawry MA, et al. Glycolic acid peels for postinflammatory hyperpigmentation in black patients. A comparative study. Dermatol Surg 1997; 23: 171-4; discussion 175.

66. Yoshimura K, Harii K, Aoyama T, et al. A new bleaching protocol for hyperpigmented skin lesions with a high concentration of all-trans retinoic acid aqueous gel. Aesthetic Plast Surg 1999; 23: 285-91.

67. Chan PT, Tang WYM, Lam WY. A lady with recurrent itchy papules: eczematid-like purpura of Doucas and Kapetanakis. Hong Kong Dermatol Venereol Bulletin 2004; 12: 24-27.

68. Wahba-Yahav AV. Schamberg’s purpura: association with persistent hepatitis B surface antigenemia and treatment with pentoxifylline. Cutis 1994; 54: 205-6.

69. Kano T, Hirayama K, Orihara M, et al. Successful treatment of Schamberg's disease with pentoxifylline. J Am Acad Dermatol 1997; 36: 827-30.

70. Okada K, Ishikawa O, Miyachi Y. Purpura pigmentosa chronica successfully treated with oral cyclosporin A. Br J Dermatol 1996; 34: 180-1.

71. Wong WK, Ratnam KV. A report of two cases of pigmented purpuric dermatoses treated with PUVA therapy. Acta Derm Venereol 1991; 71: 68-70.

72. Reinhold U, Seiter S, Ugurel S, et al. Treatment of progressive pigmented purpura with orabioflavinoids and ascorbic acid: an open pilot study in 3 patients. J Am Acad Dermatol 1999; 41: 207-8.