Case report
Necrobiosis lipoidica diabeticorum – a case report

Wstęp

Cukrzyca jest chorobą ogólnoustrojową związaną z zaburzeniami metabolizmu węglowodanów, tłuszczów i białek w wyniku bezwzględnego (cukrzyca typu 1) lub względnego (cukrzyca typu 2) niedoboru insuliny. Wyróżnia się wiele dermatoz typowych dla cukrzycy, spośród których najczęstszymi są nawracające infekcje bakteryjne (czyraczność) lub grzybicze (wyprzenia drożdżakowate), stopa cukrzycowa, uogólniony świąd skóry, obrzęk stwardniały skóry i stwardnienie skóry rąk oraz bielactwo [1–3]. Obumieranie tłuszczowate cukrzycowe (necrobiosis lipoidica diabeticorum – NLD) jest bardzo rzadką dermatozą występującą u niespełna 1% chorych na cukrzycę, niemniej wśród chorych z rozpoznaniem NLD diabetycy stanowią ok. 65% [4–6]. Choroba należy do grupy dermatoz ziarniniakowych, w przebiegu których dochodzi do uszkodzenia włókien kolagenowych i zaniku skóry. Typowe wykwity dla tej dermatozy lokalizują się głównie na skórze wyprostnej powierzchni podudzi, co pozwala zwykle na szybkie ustalenie właściwego rozpoznania. W przypadku nietypowej lokalizacji zmian skórnych (kończyny górne, tułów, twarz), NLD może sprawiać problemy diagnostyczne ze względu na kliniczne podobieństwo do twardziny ograniczonej, sarkoidozy, liszaja twardzinowego i ziarniniaka obrączkowatego, z którym wykazuje dodatkowo podobne cechy histologiczne. Poniżej przedstawiono przypadek nastoletniej chorej na cukrzycę insulinozależną typu 1, u której nietypowy obraz zmian skórnych i niejednoznaczne wyniki badania histopatologicznego utrudniały ustalenie właściwego rozpoznania.

Opis przypadku

Pacjentka, lat 16, została przyjęta do Kliniki Dermatologii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu w celu ustalenia rozpoznania i włączenia leczenia zmian skórnych o charakterze okrągłych, naciekowych ognisk o lekko żółtawym odcieniu zlokalizowanych w obrębie przedramienia prawego, ramienia lewego oraz obu ud. Pierwsze ognisko pojawiło się 5 lat temu i było zlokalizowane na wewnętrznej powierzchni przedramienia prawego. Kolejne zmiany skórne pojawiały się stopniowo w obrębie skóry ramienia lewego, a następnie na bocznych powierzchniach obu ud. Wykwity miały tendencję do obwodowego szerzenia się z tworzeniem zaników w części centralnej. Zmiany goiły się bardzo powoli, pozostawiając ogniska zanikowe. Ognisko na przedramieniu prawym praktycznie nigdy nie goiło się, a okresowo obserwowano wysięk treści surowiczej ze zmiany. Dotychczas pacjentkę leczono w trybie ambulatoryjnym, otrzymywała leki przeciwhistaminowe, miejscowe preparaty glikokortykosteroidowe i antybiotykowe. Kilkakrotnie zgłosiła się także do Poradni Chirurgicznej, gdzie pobrano wymaz z ogniska chorobowego w obrębie przedramienia prawego i zgodnie z antybiogramem stosowano antybiotykoterapię ogólną.
Pacjentka zgłosiła się do Poradni Dermatologicznej przy Klinice Dermatologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu. Pobrano wówczas biopsję ze zmiany skórnej zlokalizowanej w obrębie przedramienia prawego. W badaniu histopatologicznym stwierdzono w dolnych częściach skóry właściwej stosunkowo obfite nacieki histiocytarno-nabłonkowatokomórkowe, pasmowato ciągnące się między włóknami kolagenowymi, otaczające ogniska nekrobiozy. Górne części skóry właściwej oraz naskórek były prawidłowe. Na podstawie obrazu klinicznego i opisanych cech obrazu histopatologicznego rozpoznano NLD (ryc. 1., 2.).
W dniu przyjęcia do Kliniki na wewnętrznej powierzchni przedramienia prawego odnotowano obecność okrągłego ogniska naciekowego o średnicy ok. 5 cm, dobrze odgraniczonego od otoczenia, o lekko żółtawym odcieniu, wykazującego tendencję do obwodowego szerzenia się, tworzenia zaników w części środkowej oraz z przeświecaniem poprzez scieńczały naskórek rozszerzonych naczyń krwionośnych (ryc. 3.). Podobne ogniska zmian skórnych były zlokalizowane na zewnętrznej powierzchni ramienia lewego w jego proksymalnej części (średnica ok. 4 i 1,5 cm) (ryc. 4.) oraz na przednich i przyśrodkowych powierzchniach obu ud (średnica 1–3 cm) (ryc. 5.).
W badaniu przedmiotowym nie wykazano istotnych odchyleń od normy w zakresie podstawowych narządów i układów.
W przeprowadzonym badaniu kapilaroskopowym pętle włośniczkowe były w większości prawidłowe, pojedyncze z zaleganiem w centrum, co wskazywało na rozpoznanie scleroderma diabeticorum.
W zakresie podstawowych badań laboratoryjnych odnotowano nieprawidłowości w badaniu ogólnym moczu: proteinurię 0,11 g/l, glukozurię 0,40 g/dl, leukocyturię 7–14, a także pojedyncze komórki drożdży. Posiew moczu wykazał obecność ponad trzech rodzajów drobnoustrojów – Staphylococcus aureus, Enterococcus, Streptococcus agalactiae (10 tys./ml), co sugerowało technicznie nieprawidłowe pobranie próbki moczu do badania. Przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) były dodatnie w mianie 1 : 320 (typ świecenia plamisty). Z uwagi na niedoczynność tarczycy podawaną w wywiadzie chorobowym oznaczono stężenia hormonów tarczycy w surowicy: TSH – 3,24 IU/ml (zakres norm 0,27–4,2 IU/ml), FT3 – 4,01 pmol/l (zakres norm 3,95–6,80 pmol/l), FT4 – 16,56 pmol/l (zakres norm 11,5–21 pmol/l). Mimo prawidłowych wartości hormonów tarczycy w surowicy stwierdzono podwyższone miana przeciwciał przeciwtarczycowych: anty-Tg 106 pg/ml (norma 0–10 pg/ml), anty-TPO > 3000 U/ml (norma do 60 U/ml). Konsultujący pacjentkę endokrynolog rozpoznał niedoczynność tarczycy w przebiegu autoimmunologicznego zapalenia tarczycy typu Hashimoto i zalecił pobieranie lewotyroksyny w dawce 25 mg/dobę. Badający pacjentkę laryngolog i stomatolog wykluczyli obecność ognisk utajonego zakażenia. W trakcie hospitalizacji monitorowano także profile glikemii u pacjentki.

Omówienie

Obumieranie tłuszczowate cukrzycowe jest rzadką dermatozą, rozpoznawaną u mniej niż 1% chorych na cukrzycę, natomiast u 40–90% pacjentów z NL rozpoznaje się cukrzycę [1–3]. Pojawiają się także publikacje na temat związku NL z chorobami tarczycy, z których większość, podobnie jak cukrzyca, ma podłoże autoimmunologiczne [7]. Jedną z odmian NL jest postać występująca u osób niechorujących na cukrzycę, tzw. ziarniniakowatość Mieschera (granulomatosis disciformis chronica et progressiva). Chorobę po raz pierwszy opisał Oppenheim w 1929 r. jako przewlekłą ziarniniakową dermatozę o nieznanej przyczynie, przy czym dokładna etiologia choroby do dziś nie została poznana [1–6, 8]. U ponad 60% pacjentów wystąpienie zmian na skórze poprzedza uraz – co po części tłumaczy częstsze występowanie zmian w obrębie podudzi [1]. Pozostałe odmiany NL obejmują postać: rozsianą, twarzową (posłoneczną), dotyczącą owłosionej skóry głowy (NL jest jedną z przyczyn łysienia plackowatego bliznowaciejącego), i skojarzoną (z genodermatozą – ataxia – teleangiectasia). Obumieranie tłuszczowate 3-krotnie częściej występuje u kobiet, zwykle w średnim wieku, natomiast rzadziej obserwuje się je u dzieci [5]. W badaniach populacyjnych obejmujących grupę prawie 1600 dzieci poniżej 15. roku życia chorych na cukrzycę wykazano, że NL wystąpiło tylko u jednego dziecka, co oznacza średnią częstość występowania na poziomie 0,06% [7, 9]. Należy podkreślić, że NL może na kilka lat poprzedzać wystąpienie cukrzycy, a układ antygenów HLA w przebiegu tej dermatozy jest podobny do występującego u chorych na cukrzycę [1–6]. Chorobę częściej spotyka się u pacjentów ze źle kontrolowaną cukrzycą. Uważa się, że wysokie poziomy glikemii przyspieszają rozwój zmian naczyniowych [1–4]. Powstawanie zmian skórnych w NL wiąże się z typową dla cukrzycy mikroangiopatią. Upośledzona perfuzja tkanek przez krew tętniczą w przebiegu niewydolności żylnej sprzyja występowaniu NLD, szczególnie u pacjentów otyłych z cukrzycą insulinoniezależną typu 2 [10]. W tej grupie osób obserwowano nawet nawrotowe zmiany o charakterze NLD w przypadku długotrwałych okresów niewyrównania cukrzycy [11]. Ponadto u pacjentów, u których rozpoznano NL, istnieje większe ryzyko rozwinięcia się w przyszłości nefropatii i/lub retinopatii cukrzycowej [12, 13]. Zmiany skórne w przebiegu NLD najczęściej lokalizują się w obrębie wyprostnej powierzchni podudzi, mogą też dotyczyć okolic stawów skokowych i grzbietowych powierzchni stóp, natomiast bardzo rzadko obserwuje się w innych okolicach ciała (kończyny górne, tułów, twarz, owłosiona skóra głowy) [1–6]. Niezmiernie rzadko opisuje się przypadki NL lokalizujące się w obrębie skóry twarzy, w okolicy oczodołów [14]. Wykwity typowe dla NL mają charakter niebolesnych, dobrze odgraniczonych ognisk o żółtawym, żółtobrązowym lub żółtobrunatnym zabarwieniu, przy czym wykazują skłonność do stopniowego, obwodowego poszerzania się, z jednoczesnym zanikiem w części środkowej. W wyniku zaniku skóry w części centralnej ognisk widoczna jest siatka poszerzonych naczyń krwionośnych. W przypadku niektórych pacjentów w obrębie ognisk NLD mogą też powstawać bolesne i niegojące się owrzodzenia. Imakado i wsp. [15] opisali ciekawy przypadek rozlanej postaci NLD. Pierwsze zmiany u chorego na cukrzycę typu 2 pojawiły się w obrębie kończyn dolnych i krocza, skąd rozprzestrzeniły się na skórę pleców i ramion. Zmiany te zaczęły następnie ulegać stopniowej regresji po uzyskaniu unormowania profilów glikemii. Co ciekawe, część autorów uważa, że typowy dla łuszczycy, liszaja płaskiego czy brodawek wirusowych skóry objaw Köbnera może również występować w przebiegu NL [16, 17].
U dzieci klasyczna postać NL występuje sporadycznie. Analiza przeprowadzona przez Pavlović i wsp. [18] wykazała, że wśród 212 dzieci, młodzieży i osób dorosłych chorujących na cukrzycę typu 1 w wieku 2–22 lat u 38% obserwowano zmiany skórne związane z cukrzycą. Do najczęstszych należały: suchość skóry (22,2%), rogowacenie mieszkowe (11,7%), rumień twarzy i powierzchni dłoniowych rąk (odpowiednio 7,1 i 2,3%), trądzik (19,3%), infekcje grzybicze (4,7%), wirusowe (3,7%) i bakteryjne (3,3%) skóry, natomiast NL obserwowano jedynie u 2,3% badanych. Opisano także kilka przypadków postaci perforującej NL u dzieci. W tej postaci choroby obserwuje się ewakuację przez mieszki włosowe mas martwiczych. Postać perforująca NL zwykle współistnieje z cukrzycą typu 1 [12, 19]. W przypadku dzieci opisuje się również przypadki samoistnego ustępowania zmian [20].
Szacuje się, że u 30% pacjentów, szczególnie w wyniku urazu w obrębie ogniska NL, może dojść do powstania niegojących się owrzodzeń [8]. Przewlekły stan zapalny w obrębie owrzodzenia bywa też punktem wyjścia rozwoju raków skóry, zwykle raka kolczystokomórkowego. Dotychczas opisano wiele przypadków rozwoju raka kolczystokomórkowego skóry o podłożu NL [21–23], w tym zmiany nowotworowe rozwijające się symetrycznie, na obu podudziach, w dwóch ogniskach NL [23].
Różnicowanie NL obejmuje: twardzinę zanikową ograniczoną (morphea), sarkoidozę (sarcoidosis), ziarniniaka obrączkowatego (granuloma annulare), zmiany pourazowe, kiłę trzeciorzędową i popromienne uszkodzenie skóry [6]. Morphea wyróżnia się charakterystycznym stwardnieniem skóry w obrębie ogniska, barwą wosko- wo-żółtawą lub porcelanową, z odczynem zapalnym wokół zmiany w okresie aktywnym (tzw. lilac ring). W przypadku twardziny ograniczonej nie stwierdza się siatki przeświecających naczyń, występującej typowo w przebiegu NL. Sarkoidoza cechuje się natomiast znacznie mniejszą skłonnością zmian do zaniku i częstym występowaniem typowych zmian narządowych. Z kolei różnicowanie ziarniniaka obrączkowatego i NL może sprawiać nieco większe trudności, gdyż podobnie jak NL często współistnieje z cukrzycą (w ok. 20% przypadków) i zwykle występuje w obrębie kończyn dolnych. Ziarniniak obrączkowaty może wykazywać ponadto wiele podobieństw do NL również w zakresie histopatologicznym. Uważa się, że typowe dla cukrzycy NL i granuloma annulare stosunkowo często współistnieją ze sobą [24]. Dotychczas opisano także jeden przypadek pacjenta chorującego na cukrzycę, u którego jednocześnie występowały: łuszczyca, NL, ziarniniak obrączkowaty, bielactwo i nawracające infekcje [25].
Cechami histologicznymi NL są: nekrobioza, skupienia makrofagów i komórek olbrzymich, a także okołonaczyniowe nacieki limfocytarne. Proces chorobowy dotyczy wszystkich warstw skóry i może rozprzestrzeniać się na tkankę podskórną. W badaniu immunopatologicznym u większości pacjentów stwierdza się ponadto obecność złogów w ścianach naczyń (głównie składnika C3 dopełniacza, włóknika, rzadziej natomiast IgG i IgA) [26]. U opisywanej przez autorów niniejszej pracy pacjentki nie stwierdzono zmian w obrębie naskórka i górnych warstw skóry właściwej, natomiast w dolnych warstwach skóry właściwej zwracał uwagę naciek zapalny złożony z histiocytów i komórek nabłonkowatych, ciągnący się pasmowato między włóknami kolagenowymi i otaczający ogniska nekrobiozy.
Leczenie NL jest długotrwałe i często nieskuteczne, chociaż u ok. 20% chorych może dochodzić do samoistnego ustępowania zmian [8, 20]. W pierwszej kolejności należy umożliwić choremu kontrolowanie glikemii na poziomach w granicach normy poprzez zrewidowanie dotychczasowego leczenia cukrzycy. Wśród dostępnych metod leczniczych w odniesieniu do NL wymienić należy: stosowanie leków poprawiających przepływ krwi w mikrokrążeniu (pentoksyfilina) i małych dawek kwasu acetylosalicylowego (acetylsalicylic acid – ASA), PUVA-terapię, PUVA-bath, terapię fotodynamiczną, miejscowymi glikokortykosteroidami i inhibitorami kalcyneuryny oraz leczenie systemowe cyklosporyną A [1–4, 27–32].
W badaniach obejmujących 10 chorych z NL leczonych zewnętrznie 0,005-procentowym wodnym roztworem 8-metoksypsoralenu 30 min przed naświetlaniem UVA obserwowano prawie całkowitą remisję zmian skórnych u większości chorych. Średni czas terapii PUVA-bath obejmował 47 naświetlań stosowanych 3 razy w tygodniu [27].
Takrolimus i cyklosporyna A wskutek hamowania wydzielania IL-2 powodują zmniejszenie aktywności limfocytów T-pomocniczych, komórek NK i monocytów. Wiadomo też, że stosowanie infliksymabu prowadzi do redukcji cytokin prozapalnych oraz zmniejszenia wartości czynnika martwicy nowotworów a (tumour necrosis factor a – TNF-α). Sukces terapii systemowej cyklosporyną A i infliksymabem pośrednio podtrzymuje więc hipotezę, że w patogenezie NL odgrywają rolę limfocyty T. Niezależny od limfocytów T efekt terapii powyższymi lekami wiąże się z redukcją ekspresji czynników adhezyjnych i mediatorów histaminy [8, 28].
Zastosowanie estrów kwasu kumarynowego może stanowić alternatywę dla pacjentów z aktywnymi zmianami NL niereagujących na zewnętrzne lub śródskórne leczenie preparatami steroidowymi [29].
Inną metodą stosowaną w leczeniu NLD jest terapia fotodynamiczna. Jako fotouwrażliwiacz wykorzystuje się ester metyloaminolewulinowy lub kwas aminolewulinowy miejscowo, a następnie naświetla, stosując pochłanianie wiązki światła koloru czerwonego. Do najczęstszych niepożądanych reakcji należą ból i pieczenie [30]. Metodę tę wykorzystuje się również w leczeniu innych dermatoz zapalnych, takich jak twardzina ograniczona, łuszczyca czy trądzik różowaty [31–33].
W piśmiennictwie dostępne są także doniesienia dotyczące obiecujących wyników leczenia zewnętrznego owrzodzenia w przebiegu NLD opornego na stosowaną terapię za pomocą GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stymulating factor). Jest to hematopoetyczny czynnik wzrostu wykorzystywany jako potencjalny czynnik stymulujący proliferację i funkcję granulocytów oraz makrofagów [34]. Stosowany może być również z dobrym efektem klinicznym w leczeniu owrzodzenia podudzi na tle niewydolności żylnej [35], w piodermii zgorzelinowej [36], hemoglobinopatiach [37] czy krioglobulinemii [38].
W przypadku opisywanej przez autorów pacjentki podczas pobytu w Klinice Dermatologii zastosowano leczenie oparte na intensywnej insulinoterapii (Gensulin, Humaloc), zgodnie z zaleceniami endokrynologa włączono również lewotyroksynę. Zewnętrznie zastosowano krem z witaminą A. Jako leczenie podtrzymujące po wypisaniu do domu zalecono stosowanie 0,1-procentowego takrolimusu w maści 2 razy dziennie przez 4 tyg., a następnie kontrolę w przyklinicznej Poradni Dermatologicznej, jednak chora nie zgłosiła się na zaplanowaną wizytę.
Wiadomo, że leczenie NL u dzieci stanowi duży problem, jednak z uwagi na przewlekłość procesu wiązać się może z ryzykiem transformacji w raka kolczystokomórkowego. Terapia systemowa w postaci kortykosteroidów czy azatiopryny jako leków immunosupresyjnych czy immunomodulujących może zwiększać ryzyko transformacji nowotworowej. Należy więc zachować szczególną ostrożność przy wyborze odpowiedniej metody terapeutycznej [39].
Obumieranie tłuszczowate jest przewlekłą degeneracyjną chorobą tkanki łącznej o nieznanej etiopatogenezie, która częściej pojawia się u chorych na cukrzycę. Występowanie komplikacji w postaci owrzodzenia bądź nowotworu kolczystokomórkowego jeszcze bardziej podnosi istotność badań nad zrozumieniem patogenezy tej dermatozy. Efektywna pierwotna metoda zapobiegania i poszukiwanie nowych metod leczenia są potrzebne do właściwej kontroli schorzenia.

Piśmiennictwo

1. de Giorgi V, Buggiani G, Rossi R, et al. Successful topical photodynamic treatment of refractory necrobiosis lipoidica. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2008; 24: 332-3.
2. Jabbour S. Cutaneous manifestations of endocrine disorders: a guide for dermatologists. Am J Clin Dermatol 2003; 4: 315-31.
3. Wahid Z, Kanjee A. Cutaneous manifestations of diabetes mellitus. J Pak Med Assoc 1998; 48: 304-5.
4. Cohen O, Yanin R, Karasik A, Trau H. Necrobiosis lipoidica and diabetic control revisited. Med Hypotheses 1996; 46: 348-50.
5. Ngo BT, Hayes KD, DiMiao DJ, et al. Manifestations of cutaneous diabetic microangiopathy. Am J Clin Dermatol 2005; 6: 225-37.
6. Rogers C. Necrobiosis lipoidica diabeticorum. Dermatol Nurs 2005; 17: 301-7.
7. Körber A. Necrobiosis lipoidica diabeticorum. CMAJ 2007; 177: 1498.
8. Goihman-Yahr M. Necrobiosis lipoidica diabeticorum and thyroid disease. Int J Dermatol 1997; 36: 799-800.
9. Pestoni C, Ferreiros MM, de la Torre C, Toribio J. Two girls with necrobiosis lipoidica and type I diabetes mellitus with transfollicular elimination in one girl. Pediatr Dermatol 2003; 20: 211-4.
10. de Silva BD, Schofield OM, Walker JD. The prevalence of necrobiosis lipoidica diabeticorum in children with type 1 diabetes. Br J Dermatol 1999; 141: 593-4.
11. Yigit S, Estrada E. Recurrent necrobiosis lipoidica diabeticorum associated with venous insufficiency in an adolescent with poorly controlled type 2 diabetes mellitus. J Pediatr 2002; 141: 280-2.
12. Hammami H, Youssef S, Jaber K, et al. Perforating necrobiosis lipoidica in a girl with type I diabetes mellitus: a new case reported. Dermatol Online J 2008; 14: 11.
13. Verrotti A, Chiarelli F, Amerio P, Morgese G. Necrobiosis lipoidica diabeticorum in children and adolescents: a clue for underlying renal and retinal disease. Pediatr Dermatol 1995; 12: 220-3.
14. Sizmaz S, Pelit A, Bolat F, et al. Periorbital necrobiosis lipoidica diabeticorum: case report. Int Ophtalmol 2007; 28: 307-9.
15. Imakado S, Satori H, Iskikawa M, et al. Diffuse necrobiosis lipoidica diabeticorum associated with non – insulin dependent diabetes mellitus. Clin Exp Dermatol 1998; 23: 271-3.
16. Llajam M. Koebner’s phenomenon and necrobiosis lipoidica diabeticorum. Br J Clin Pract 1990; 44: 765.
17. Miller RA. Koebner phenomenon in a diabetic with necrobiosis lipoidica diabeticorum. Int J Dermatol 1990; 29: 52-3.
18. Pavlović M, Milenković T, Dinić T, et al. The prevalence of cutaneous manifestations in young patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2007; 30: 1964-7.
19. Pestoni C, Ferreirós MM, de la Torre C. Two girls with necrobiosis lipoidica and type I diabetes mellitus with transfollicular elimination In one girl. Pediatr Dermatol 2003; 20: 211-4
20. Zaccone C, Vignoli GP, Vignati G, Borroni G. Necrobiosis lipoidica diabeticorum in children. Description of a case. G Ital Dermatol Venerol 1990; 125: 225-8.
21. Gudi VS, Campbell S, Gould DJ, Marshall R. Squamous cell carcinoma in an area of necrobiosis lipoidica diabeticorum: a case report. Clin Exp Dermatol 2000; 25: 597-9.
22. Lim C, Tschuchnigg M, Lim M. Squamous cell carcinoma arising in an area of long – standing necrobiosis lipoidica. J Cutan Pathol 2006; 33: 581-3.
23. Kossard S, Collins E, Wargon O, Downie D. Squamous cell carcinoma in bilateral lesions of necrobiosis lipoidica. Australas J Dermatol 1987; 28: 14-7.
24. Schwartz ME. Necrobiosis lipoidica and granuloma annulare. Simultaneous occurrence in a patient. Arch Dermatol 1982; 118: 192-3.
25. Abraham Z, Lahat N, Kinarty A, Feuerman EJ. Psoriasis, necrobiosis lipoidica, granuloma annulare, vitiligo and skin infections in the same diabetic patient. J Dermatol 1990; 17: 440-7.
26. Quimby SR, Muller SA, Schroeter AL. The cutaneous immunopathology of necrobiosis lipoidica diabeticorum. Arch Dermatol 1988; 124: 1364-71.
27. Narbutt J, Torzecka JD, Sysa-Jędrzejowska A, Zalewska A. Long-term results of topical PUVA In necrobiosis lipoidica. Clin Exp Dermatol 2006; 31: 65-7.
28. Griffiths CE, Katsambas A, Dijkmans BA, et al Update on the use of cyclosporin in immune-mediated dermatoses. Br J Dermatol 2006; 155 Suppl 2: 1-16.
29. Kreuter A, Knierim C, Stücker M, et al. Fumaric acid esters in necrobiosis lipoidica: results of a prospective noncontrolled study. Br J Dermatol 2005; 153: 802-7.
30. Heidenheim M, Jemec GB. Successful treatment of necrobiosis lipoidica diabeticorum with photodynamic therapy. Arch Dermatol 2006; 142: 1548-50.
31. Karrer S, Abels C, Landthaler M, Szeimies RM. Topical photodynamic therapy for localized scleroderma. Act Derm Venereol 2000; 80: 26-7.
32. Stender IM, Na R, Fogh H, et al. Photodynamic therapy with 5-aminolevulinic acid or placebo for recalcitrant food and hand warts. Lancet 2000; 355: 963-6.
33. Robinson DJ, Collins P, Stringer MR, et al. Improved response of plaque psoriasis after multiple treatments with topical 5-aminolaevulinic acid photodynamic therapy. Acta Derm Venereol 1999; 79: 451-5.
34. Evens AV, Atherton DJ. Recalcitrant ulcers in necrobiosis lipoidica diabeticorum healed by topical granu-locyte-macrophage colony-stimulating factor. Br J Dermatol 2002; 147: 1023-5.
35. Marques da Costa R, Jesus FM, Aniceto C, Mendes M. Double-blind randomized placebo-controlled trial of the use of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in chronic leg ulcers. Am J Surg 1997; 173: 165-8.
36. Shpiro D, Gilat D, Fisher-Feld L, et al. Pyoderma gangrenosum successfully treated with perilesional granulocyte-macrophage colony stimulating factor. Br J Dermatol 1998; 138: 368-9.
37. Pieters RC, Rojer RA, Saleh AW, et al. Molgramostim to treat SS-sickle cell leg ulcers. Lancet 1995; 345: 528.
38. Cavanna L, Berte R, Vallisa D, et al. Peri-lesional injections of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in the management of chronic leg ulcers in typ II mixed cryoglobulinemia. Haematologica 2000; 85: 1007-8.
39. Beattie PE, Dawe RS, Ibbotson SH, Ferguson J. UVA1 phototherapy for treatment of necrobiosis lipoidica. Clin Exp Dermatol 2006; 31: 235-8.