Case report
Specific skin manifestation of B-cell chronic lymphocytic leukaemia

Wstęp
W ostatnich latach zmieniło się spojrzenie na charakterystykę zmian naciekowych skóry w przebiegu przewlekłej białaczki limfocytowej B-komórkowej (B-cell chronic lymphocytic leukaemia – B-CLL), szczególnie zlokalizowanych w obrębie blizn po półpaścu i opryszczce. Przez długi czas były traktowane jako wykwity reaktywne i określane terminem pseudochłoniaka lub łagodnej hiperplazji limfoidalnej [1]. Obecnie uważa się, że występowanie zmian limfoproliferacyjnych w tym umiejscowieniu może być swoistą skórną manifestacją choroby podstawowej (jaką jest B-CLL) [2].

Opis przypadku
Mężczyzna, lat 71, został przyjęty do Kliniki Der-matologii, Wenerologii i Dermatologii Dziecięcej Uniwer-sytetu Medycznego w Lublinie w celu przeprowadzenia diagnostyki i leczenia rozległych, głębokich owrzodzeń w okolicy lędźwiowej (ryc. 1.). Zmiany te pojawiły się w miejscu zajmowanym wcześniej przez półpasiec krwotoczny i powiększały się, mimo stosowanego leczenia przeciwwirusowego.
W 2006 r. u pacjenta rozpoznano B-CLL w stopniu 2. wg klasyfikacji Rai, ZAP 70–, CD38+. Dodatkowo chory leczył się nieregularnie z powodu nadciśnienia tętniczego i kamicy żółciowej. Początkowo pacjent był leczony w Klinice Hematoonkologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie wg schematu terapeutycznego: talidomid z fludarabiną, jednak terapię tę przerwano po 2 kuracjach z powodu wystąpienia powikłań infekcyjnych i objawów ostrej niewydolności nerek. Następnie od marca 2007 r. do stycznia 2008 r. chory otrzymał 7 cykli chlorambucylu z prednizonem. W lutym 2008 r. z powodu wystąpienia objawów półpaśca krwotocznego w okolicy lędźwiowej przerwano leczenie hematologiczne. Zastosowane leczenie przeciwwirusowe (acyklowir doustnie w dawce 5 × 800 mg przez 10 dni i dożylnie w dawce 30 mg/kg m.c./dobę przez 10 dni) w Rejonowej Poradni Dermatologicznej i Szpitalu Rejonowym nie spowodowało poprawy klinicznej. W kwietniu 2008 r., w miejscu wcześniej zajmowanym przez wykwity chorobowe w przebiegu półpaśca, powstało owrzodzenie, które stale się powiększało. W czerwcu powstało drugie owrzodzenie, zlokalizowane bocznie do pierwotnej zmiany. Podejrzewano wirusową etio­logię zmian chorobowych.
Przy przyjęciu do lubelskiej Kliniki Dermatologii w lipcu 2008 r. stwierdzono w okolicy lędźwiowej dwa okrągłe owrzodzenia o wymiarach 5 × 7 cm i 7 × 7 cm i głębokości 1–1,5 cm, nieregularnym kształcie i wysztancowanych brzegach. Dno było pokryte grubą warstwą wydzieliny martwiczo-ropnej. Skóra dookoła owrzodzenia była zmieniona zapalnie, z wyraźnym rumieniem barwy sino­czerwonej, pojedynczymi krostami i pęcherzykami z mętnym płynem (ryc. 2.). Zmianom nie towarzyszyły dolegliwości bólowe.
W badaniu fizykalnym stwierdzono: powiększone obwodowe węzły chłonne pachowe, nadobojczykowe i potyliczne, liczne świsty i furczenia nad polami płucnymi oraz powiększoną wątrobę. Pacjent zgłaszał zwiększoną potliwość i osłabienie. W badaniach dodatkowych odnotowano leukocytozę (WBC 78,10–93,80 K/ul), niedokrwi­stość (HGB 10,8–10,5 g/dl), zwiększone stężenie mocznika (85 mg/dl), bilirubiny całkowitej (2,06 mg/dl) oraz białka C-reaktywnego (CRP 93,20 mg/dl). Pozostałe wyniki labora­toryjne nie odbiegały od normy. W badaniu rentgenowskim narządów klatki piersiowej wykazano zgrubienia opłucnej i drobne zmiany włókniste w szczytach płuc. W badaniu ultrasonograficznym jamy brzusznej stwierdzono powiększone węzły chłonne przyaortalne, powiększoną wątrobę oraz hiperechogeniczne ognisko o średnicy 7 mm zlokalizowane w śledzionie – interpretowane jako prawdopodobny naciek białaczkowy. Po konsultacji internistycznej i hematologicznej rozpoznano progresję choroby podstawowej.
Ze względu na nietypowy dla półpaśca obraz kliniczny i wywiad chorobowy pobrano wycinek skóry z brzegu owrzodzenia do badania histopatologicznego. Na podsta-wie biopsji rozpoznano lymphoma malignum lymphocyticum cutis exulcerans (ryc. 3., 4.).
W leczeniu zastosowano sól sodową fosforanu de-ksametazonu w dawce 8 mg raz na dobę przez 9 dni, doksycyklinę 2 × 100 mg przez 7 dni, a następnie amoksycylinę z kwasem klawulanowym 2 × 1,2 γ przez 10 dni. Miejscowo na owrzodzenie zastosowano 0,25-procentowe aktywne opatrunki hydrożelowe, a ze względu na cechy nadkażenia bakteryjnego – maść antybiotykową. Uzyskano częściowe oczyszczenie dna owrzodzeń.
Na podstawie obrazu klinicznego i wyników badań la-boratoryjnych, obrazowych i badania histopatologicznego owrzodzenia zdiagnozowano jako swoiste zmiany chorobowe powstałe w przebiegu przewlekłej białaczki limfatycznej (chronic lymphocytic leukaemia – CLL). Po weryfikacji rozpoznania pacjenta skierowano do Poradni Hematoonkologicznej w celu dalszego leczenia. We wrześniu 2009 r. owrzodzenia pokryto przeszczepem skóry niepełnej grubości. Po przyjęciu się przeszczepu pacjenta ponownie zakwalifikowano do leczenia hematologicznego wg schematu chlorambucyl z prednizonem, na który pa-cjent wcześniej wykazywał dobrą odpowiedź.

Omówienie
Pacjenci z upośledzoną funkcją układu immunolo-gicznego, do których zaliczają się chorzy na CLL, narażeni są na częste infekcje o rozmaitej etiologii. Dane piśmiennictwa wskazują, że szczególnie często dochodzi u tych pacjentów do zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (Varicella zoster virus – VZV) i rozwoju półpaśca. Przebieg choroby najczęściej jest wówczas nietypowy i odmienny niż u osób z prawidłową odpowiedzią immunologiczną. Na podstawie doniesień z piśmiennictwa można stwierdzić zwiększoną częstość występowania zmian o zmienionej manifestacji klinicznej, rozsianych, o przewlekłym przebiegu. Choroba wykazuje tendencję do częstych nawrotów oraz brak lub słabą odpowiedź na standardowe leczenie za pomocą acyklowiru [3, 4]. Zwiększona podatność na zakażenia wirusowe, stwierdzana u pacjentów z CLL, jest wynikiem zaburzonej funkcji limfocytów T, niedoboru immunoglobulin oraz neutropenii [5]. Nie bez znaczenia pozostaje również fakt te-rapii przeciwnowotworowej, działającej silnie immunosupresyjnie i znacząco utrudniającej podjęcie skutecznej obrony organizmu przed czynnikami zakaźnymi.
Obszary skóry zajęte przez przewlekającą się bądź przebytą infekcję wirusem półpaśca stanowią częste umiejscowienie zmian chorobowych w przebiegu białaczki limfatycznej. Po raz pierwszy związek ten zauważył i opisał Bluefarb w 1960 r. W badanej grupie chorych na CLL zaobserwował występowanie grudek i guzów na skórze, głównie w obrębie blizn po przebytym półpaścu. Swoistą lokalizację zmian powiązał z objawem Köbnera – występującym w przebiegu wielu chorób skóry o etio-logii zapalnej [6]. Dotychczas związek infekcji wirusowej i reakcji skórnych nie jest znany. W ostatnim czasie prowadzone są badania nad teorią opóźnionej reakcji nadwrażliwości układu immunologicznego na antygeny wirusowe, wskazujące na możliwość uszkodzenia czuciowych włókien nerwowych w obrębie skóry przez neurotropowy wirus i w następstwie zaburzenie funkcji neuropeptydów na zajętym obszarze [7, 8]. W celu ustalenia właściwego rozpoznania podejmowano próby potwierdzenia bądź wykluczenia obecności genomu wirusowego w obrębie zmian. Posługując się metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (polymerase chain reaction – PCR), stwier­-dzono, że obecność lub brak DNA wirusa VZV wiąże się prawdopodobnie z czasem trwania zmian skórnych; DNA wirusa znajdowano jedynie w obrębie wczesnych zmian [9].
Reakcje skórne w bliznach po półpaścu spotyka się także u pacjentów bez dysfunkcji układu immunolo-gicznego. Najczęściej są to: zmiany o charakterze ziarni-niaka obrączkowatego, ziarniniakowe zapalenie naczyń, ziarniniaki w przebiegu sarkoidozy bądź gruźlicy, a także mięsak Kaposiego [10–13].
W przebiegu B-CLL u stosunkowo niewielu pacjentów dochodzi do rozwoju zmian w obrębie skóry. Dane z piś-miennictwa nie są jednoznaczne, liczba przypadków mie-ści się w granicach 3–50% chorych [2, 3]. Zmiany skórne występujące w przebiegu CLL podzielono na dwie grupy – swoiste, w obrębie których można stwierdzić obecność komórek białaczkowych, oraz nieswoiste, niewykazujące nacieku nowotworowego. Najczęściej stwierdzanymi wykwitami są nieswoiste zmiany skórne o charakterze krwotocznym oraz etiologii infekcyjnej. Występują one w postaci plamicy, zapalenia naczyń, uogólnionego świądu, erytrodermii, rumienia guzowatego, piodermii zgorzelinowej, pęcherzycy paraneoplastycznej, zespołu Sweeta oraz pemfigoidu [3, 14]. Najprawdopodobniej stany te pojawiają się jako odpowiedź limfocytarna na stymulację antygenową, w związku z czym uważa się je za zmiany reaktywne, a nie przerzutowe [12]. W grupie zmian nieswoistych znajdują się także odczyny polekowe po chemioterapii. Mogą one powstawać zarówno w mechanizmie alergicznym, jak i toksycznym. Ta grupa zmian skórnych nie wykazuje jednak predylekcji do blizn i miejsc urazów. U pacjentów z CLL zauważalnie częściej dochodzi do rozwoju zmian o charakterze złośliwych nowotworów skóry – raka podstawnokomórkowego, kolczysto-komórkowego, czerniaka i raka z komórek Merkela. Manusow i Weinerman określili ryzyko wystąpienia raka skóry jako 8-krotnie większe w porównaniu z odpowiednią zdrową populacją [15].
Wyjątkowo rzadko są opisywane swoiste zmiany limfoproliferacyjne w obrębie skóry. Pod względem histolo-gicznym, wykwity te charakteryzują się obecnością gęstego nacieku z monomorficznych, hiperchromatycznych limfocytów, rozsianego równomiernie lub zgrupowanego wokół naczyń krwionośnych i przydatków, często zajmującego tkankę tłuszczową. Tworzące naciek nowotworowy limfocyty wykazują zmieniony immunofenotyp o typie aberracji chromosomalnej [1]. Nierzadko w obrębie nacieku można stwierdzić dodatkowo obecność limfocytów T jako nieswoistych komórek reaktywnych. Przytoczone cechy histopatologiczne pozwalają odróżnić swoiste nacieki białaczkowe od zmian reaktywnych o charakterze zapalnym. W chorobach o etiologii zapalnej stwierdza się zwykle przewagę limfocytów T oraz wyjątkowo rzadkie naciekanie podskórnej tkanki tłuszczowej. Zdarza się, że nowotworowe limfocyty B przyjmują ziarniniakowy układ nacieku. W pewnych przypadkach niezbędne może okazać się wykonanie badania immunohistochemicznego w celu potwierdzenia obecności nowotworowych limfocytów B o fenotypie CD20+/CD43+. Do niedawna nacieki limfocytarne skóry u pacjentów z B-CLL uważano za zmiany reaktywne i określano je mianem chłoniaków rzekomych (pseudolymphoma). Obecnie, na podstawie m.in. badań immunohistochemicznych przeprowadzonych przez Cerroni i wsp., uważa się, że większość zmian, wobec których ustalono rozpoznanie pseudolymphoma, mogła w świetle współczesnej wiedzy być zmianami swoistymi o ziarni-niakowym układzie nacieku nowotworowego [2].
Dotychczas nie został potwierdzony mechanizm odpowiadający za gromadzenie komórek nowotworowych w skórze, szczególnie w obrębie blizn po wirusowych infekcjach skóry. W przypadku zakażenia wirusem opryszczki pospolitej (herpes simplex virus – HSV) lub VZV istotną rolę odgrywa stymulacja antygenowa, a naturalną reakcją jest mobilizacja zarówno prawidłowych, jak i atypowych limfocytów B z krwi obwodowej i przechodzenie do miejsca toczącej się infekcji [2]. Uważa się, że wskutek zachodzących reakcji immunologicznych dochodzi do nasilenia interakcji między cząstkami adhezyjnymi ICAM-1 (intracellular adhesion molecule-1) i LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen-1). Oddziałując między sobą, powodują migrację limfocytów poza obręb naczyń i ich gromadzenie się w skórze [16].
Do niedawna pojawienie się objawów zajęcia skóry w przebiegu białaczki uważano za skrajnie źle rokujący objaw. Swoiste zmiany naciekowe w obrębie skóry wiązano z ryzykiem szybkiego wystąpienia przełomu blastycznego i zgonu [17]. Wyniki ostatnich badań wskazują jednak, że obecność zmian skórnych w B-CLL nie po-garsza rokowania, jak to się dzieje w przewlekłej białaczce limfocytarnej z komórek T, zespole Richtera i białaczkach szpikowych [2, 18]. Colburn i wsp. sugerują nawet względnie łagodny i wieloletni przebieg choroby, jeżeli manifestacja skórna jest jedynym objawem białaczki. W bada-niach własnych stwierdzili, że zmiany te dobrze reagują na leczenie miejscowe, co może opóźnić potrzebę stosowania terapii systemowej w B-CLL [18].
Ze względu na szerokie spektrum możliwych zmian skórnych w przebiegu B-CLL najistotniejsze wydaje się wczesne odróżnienie swoistego procesu nowotworowego, toczącego się w skórze, od zmian nieswoistych, których terapia ma zupełnie odmienny przebieg. Należy zaznaczyć, że chociaż obecność swoistych nacieków z limfocytów nowotworowych może wskazywać na zaostrzenie lub nawrót białaczki, to jednak w świetle ostatnich badań nie mają istotnego wpływu na rokowanie [2, 18]. W części przypadków zmiany skórne mogą ustępować bez potrzeby modyfikacji leczenia choroby podstawowej, jedynie po ustaniu stymulacji antygenowej, jaką wyzwala zakażenie VZV. Właściwy schemat leczenia powinien zostać ustalony na podstawie wyniku biopsji skóry oraz po analizie dostępnych danych klinicznych i laboratoryjnych.
Autorzy prezentują ten przypadek ze względu na trudności diagnostyczne, jakie mogą pojawić się w trakcie leczenia pacjentów z białaczką i półpaścem. Owrzodzenia są częstym powikłaniem infekcji wirusowej u pacjentów z chorobami nowotworowymi. Należy jednak zachować dużą ostrożność, gdyż każde owrzodzenie może okazać się również przerzutem nowotworowym do skóry w przebiegu procesu podstawowego.

Piśmiennictwo  
1. Roo E, Villegas C, Lopez-Bran E, et al. Postzoster cutaneous pseudolymphoma. Arch Dermatol 1994; 130: 661-3.  
2. Cerroni L, Zenahalik P, Höfler G, et al. Specific cutaneous infiltrates of B-cell chronic lymphocytic leukemia. A clinicopathologic and prognostic study of 42 patients. Am J Surg Pathol 1996; 20: 1000-10.  
3. Agnew KL, Ruchlemer R, Catovsky D, et al. Cutaneous findings in chronic lymphocytic leukemia. Br J Dermatol 2004; 150: 1129-35.  
4. Chilukuri S, Rosen T. Management of acyclovir-resistant herpes simplex virus. Dermatol Clin 2003; 21: 311-20.  
5. Robak E, Robak T. Skin lesions in chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2007; 48: 855-65.  
6. Bluefarb S. Lymphocytic leukemia. In: Leukaemia Cutis. Springfield, IL: Charles C Thomas 1960; 41-53.  
7. Ruocco V, Ruocco E, Ghersetich I, et al. Isotopic response after herpesvirus infection: an update. J Am Acad Dermatol 2002; 46: 90-4.  
8. Friedman SJ, Fox BJ, Albert HL. Granuloma annulare arising in herpes zoster scars. Report of two cases and review of the literature. J Am Acad Dermatol 1986; 14: 764-70.  
9. Requena L, Kutzner H, Escalonilla P, et al. Cutaneous reactions atsites of herpes zoster scars: an expanded spectrum. Br J Dermatol 1998; 138: 161-8.
10. Fischer G, Jaworski R. Granuloma formation in herpes zoster scars. J Am Acad Dermatol 1987; 16: 1261-3.
11. Langenberg A, Jen TS, LeBoit PE. Granulomatous vasculitis ocurring after cutaneous herpes zoster despite absence of viral genome. J Am Acad Dermatol 1991; 24: 429-33.
12. Packer RH, Fields JP, King LE Jr. Granuloma annulare in herpes zoster scars. Cutis 1984; 34: 177-9.
13. Niedt GW, Prioleau PG. Kaposi’s sarcoma occurring in a dermatome previously involved by herpes zoster. J Am Acad Dermatol 1988; 18: 448-51.
14. Desch JK, Smoller BR. The spectrum of cutaneous disease in leukemias. J Cutan Pathol 1993; 20: 407-10.
15. Manusow D, Weinerman BH. Subsequent neoplasia in chro-nic lymphocytic leukemia. JAMA 1975; 223: 267-9.
16. Uccini S, Ruco LP, Monardo F, et al. Molecular mechanisms involved in intraepithelial lymphocyte migration: a compa-rative study in skin and tonsil. J Pathol 1993; 169: 413-9.
17. Ratnam KV, Khor CJ, Su W. Leukemia cutis. Clin Dermatol 1994; 12: 419-31.
18. Colburn DE, Welch MA, Giles FJ. Skin infiltration with chronic lymphocytic leukemia is consistent with a good prognosis. Hematology 2002; 7: 187-8.