Case report
Transient manifestation of dermatitis herpetiformis in a female with familial predisposition induced by propafenone

Wstęp

Opryszczkowate zapalenie skóry (choroba Duhringa, dermatitis herpetiformis – DH) jest autoimmunizacyjną dermatozą pęcherzową, charakteryzującą się występowaniem autoprzeciwciał IgA przeciwko transglutaminazie naskórkowej (TG3). Ze względu na częste współwystępowanie z jelitową nadwrażliwością na gluten zaliczana jest do zespołów skórno-jelitowych. Cechuje ją przewlekłość, z okresami zwolnień i zaostrzeń [1]. Typowymi zmianami skórnymi są wybitnie swędzące, symetryczne, zgrupowane w układy opryszczkowate pęcherzyki i grudki zlokalizowane przede wszystkim na wyprostnych powierzchniach kończyn, głównie w 1/3 bliższej przedramion, łokciach, kolanach oraz na pośladkach. Najczęściej chorują młodzi dorośli i dzieci, szczególnie mężczyźni rasy białej [2]. Interesujący jest fakt, że u kobiet DH rozpoczyna się zwykle wcześniej niż u mężczyzn, a wśród osób poniżej 20. roku życia z tą chorobą dominują kobiety [3]. Znanych jest wiele czynników powodujących wysiew zmian skórnych. Do najlepiej udokumentowanych zalicza się: gluten, związki jodu oraz niektóre leki. Udowodniono również rodzinne występowanie choroby. Skutecznym środkiem terapeutycznym likwidującym objawy skórne jest dapson. Należy podkreślić, że nieodzownym elementem postępowania z chorym na DH jest wdrożenie diety bezglutenowej [4]. W niniejszej pracy przedstawiono przypadek kliniczny 29-letniej chorej z obciążonym wywiadem rodzinnym oraz celiakią, u której wystąpiło DH w trakcie terapii lekiem antyarytmicznym – propafenonem.

Opis przypadku

Do Poradni Dermatologicznej zgłosiła się 29-letnia kobieta z powodu występujących od tygodnia, silnie swędzących zmian grudkowo-obrzękowych, zlokalizowanych na łokciach. W wywiadzie podawała ponadto przejściowy wysiew wykwitów o podobnej morfologii na pośladkach.
Pacjentka wiązała wystąpienie zmian z wdrożonym lekiem przeciwarytmicznym – propafenonem. Do 15. roku życia chora była na diecie bezglutenowej z powodu celiakii, obecnie nie zgłasza żadnych dolegliwości gastroenterologicznych. Poza propafenonem przyjmuje na stałe L-tyroksynę jako leczenie substytucyjne po całkowitej tyroidektomii (2008 r.). W 1994 r. stwierdzono DH u brata chorej w następstwie terapii interferonem a (IFN-a) z powodu wirusowego zapalenia wątroby ujawnionego po zabiegu chirurgicznym z powodu guza Wilmsa. U prezentowanej chorej oznaczono wówczas antygeny układu zgodności tkankowej i uzyskano wynik HLA DR2 (15), DR3 (17), DQw1, DQw51 i DQw52 [5].
Pobrano wycinek ze skóry niezmienionej. W badaniu immunofluorescencyjnym bezpośrednim (direct immunofluorescence – DIF) wykazano ziarniste złogi IgA (ryc. 1.) oraz C3 w szczytach brodawek skórnych i wzdłuż połączenia skórno-naskórkowego (dermal-epidermal junction – DEJ). Nie stwierdzono złogów IgM i IgG. W tym wycinku wykryto także ziarniste złogi TG3 o miernym nasileniu w okolicy DEJ oceniane dwustopniową techniką immunofluorescencyjną (ryc. 2.) z użyciem frakcji IgG króliczego przeciwciała przeciwko ludzkiej TG3 (dar dr. Soo-Youl Kima z Republiki Korei).
Wykonano oznaczenie autoprzeciwciał IgA przeciw TG3 testem immunoenzymatycznym ELISA (Immundiagnostik, Niemcy) w surowicy chorej. Stwierdzono wysoki poziom tych przeciwciał (41,74 AU/ml przy punkcie odcięcia zalecanym przez producenta równym 18 AU/ml). Odnotowano także autoprzeciwciała IgA przeciwko śródmięsnej w mianie 1 : 80 pośrednią techniką immunofluorescencyjną (indirect immunofluorescence – IIF) na substracie wątroby małp naczelnych (Euroimmun, Niemcy) (ryc. 3.). Wyniki pozostałych badań laboratoryjnych wykonanych u chorej (morfologia, gazometria, methemoglobina, bilirubina, aminotransferazy, kreatynina) nie odbiegały od normy.
Na podstawie badania klinicznego, DIF i oceny poziomu autoprzeciwciał IgA przeciw TG3 w surowicy rozpoznano DH. Chorej zalecono dietę bezglutenową, której nie przestrzegała, i konsultację kardiologiczną w celu określenia możliwości włączenia leczenia sulfonem. Pacjentka – mimo wskazań internistycznych – samowolnie odstawiła propafenon, w wyniku czego obserwowano ustąpienie zmian skórnych. Po kilku tygodniach od odstawienia leku antyarytmicznego wykonano zabieg ablacji układu bodźcoprzewodzącego serca. Obecnie pacjentka pozostaje w stanie bezobjawowym.

Omówienie

Rolę predyspozycji rodzinnej w przypadku DH podkreśla się w wielu podręcznikach i publikacjach naukowych. Szczególną uwagę zwraca się na związek z haplotypem HLA-DQ2/DR3 (allele DQB1*0201, DQA1*0501, DRB1*0301) [1, 2, 6]. U opisywanej chorej oznaczono antygen układu zgodności tkankowej i uzyskano wynik HLA DR2 (15), DR3 (17), DQw1, DQw51 i DQw52 [5].
Częściej choruje rodzeństwo niż rodzice i dzieci [1], co potwierdza się w opisywanym przypadku. Należy podkreślić, że predyspozycja rodzinna dotyczy zarówno DH, jak i celiakii, która może dodatkowo poprzedzać rozwój DH. U opisywanej chorej obraz DH poprzedzała występująca w dzieciństwie choroba trzewna leczona dietą bezglutenową do 15. roku życia. U brata chorej rozwinęły się objawy DH w wieku 8 lat, w ciągu tygodnia po zakończeniu cyklu leczenia interferonem a (IFN-a) z powodu wirusowego zapalenia wątroby, które wystąpiło po chirurgicznym usunięciu guza Wilmsa. Wyniki badania histologicznego oraz DIF potwierdziły u niego rozpoznanie DH. Chory nadal pozostaje w stanie objawowym i się nie leczy [5]. Rozwój DH u brata chorej oraz wystąpienie tej choroby u opisywanej pacjentki poprzedzone wieloletnią chorobą trzewną potwierdzają rodzinną skłonność do DH.
U ok. 10% chorych DH i celiakia mogą wiązać się z innymi chorobami autoimmunizacyjnymi, takimi jak autoimmunizacyjne zapalenie tarczycy, cukrzyca typu 1, bielactwo czy toczeń rumieniowaty układowy [1, 7]. W wywiadzie pacjentka podaje całkowitą tyroidektomię z bliżej nieokreślonego powodu, co pozwala domniemywać ewentualny proces autoimmunizacyjny w gruczole tarczowym jako przyczynę zabiegu chirurgicznego.
Na uwagę zasługują także potencjalne wyzwalacze choroby. W przypadku opisanej chorej początek zmian skórnych oraz ich całkowite ustąpienie pozostają w ścisłym związku czasowym z momentami odpowiednio rozpoczęcia i zakończenia terapii propafenonem. Sugeruje to rolę powyższego leku przeciwarytmicznego w wyzwoleniu procesu chorobowego. Po przeszukaniu bazy PubMed nie odnaleziono wcześniej opisanego przypadku DH, w którym czynnikiem spustowym byłby propafenon. Znane są inne leki i związki chemiczne nasilające lub wywołujące DH. Zalicza się do nich związki jodu, leki biologiczne, takie jak infliksymab [8], adalimumab [9], interferon a [5, 10, 11], doustne środki antykoncepcyjne [12], analogi gonadoliberyny (GnRH) [13], niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym ibuprofen i indometacynę [14, 15] oraz cytostatyki stosowane w leczeniu chorób rozrostowych [1, 16]. Wart podkreślenia jest fakt, że opis DH u brata pacjentki był pierwszym światowym doniesieniem o związku między DH a terapią interferonem a [5]. Analizując kolejne przypadki, autorzy sugerują, że IFN-a może wywoływać DH w dwóch niezależnych mechanizmach – poprzez wzbudzanie procesów autoimmunizacyjnych skierowanych przeciw TG3 oraz poprzez aktywację neutrofilów [10]. Ekspozycja na związki jodu zawarte np. w środkach dezynfekujących czy pokarmach może również spowodować nasilenie się objawów chorobowych. Znane są przypadki wystąpienia DH po preparatach używanych w stomatologii [16]. Także progestageny zawarte w doustnych środkach antykoncepcyjnych mogą wyzwolić proces chorobowy [12]. Dowodem na związek DH ze stanem hormonalnym jest ponadto nasilenie osutki w okresie przedmiesiączkowym u niektórych kobiet i osłabienie z chwilą wystąpienia krwawienia miesięcznego [17]. Opisano również przypadek DH u 75-letniego mężczyzny leczonego analogami GnRH z powodu raka prostaty [13]. Niesteroidowe środki przeciwzapalne, takie jak indometacyna czy aspiryna, wpływając na produkcję leukotrienów przez neutrofile, mogą również doprowadzić do uaktywnienia procesu chorobowego [1, 18]. W piśmiennictwie opisuje się również pojedyncze przypadki wystąpienia bądź nasilenia zmian po izoniazydzie [19] i kwasie ursodeoksycholowym [20]. Interesującym przypadkiem był wysiew zmian skórnych u mężczyzny chorującego na DH, pozostającego w remisji od 9 lat, po zażyciu środka multiwitaminowego, w którym jako wypełniacza użyto związku zawierającego gluten [21].
Chociaż nie ma informacji w piśmiennictwie na temat roli propafenonu jako potencjalnego wyzwalacza DH, to istnieją doniesienia, z których wynika, że propafenon ma działania uboczne polegające na wzbudzaniu przeciwciał toczniowych, co może być istotne w przypadku wzbudzania choroby autoimmunizacyjnej. Opisano przypadek, w którym propafenon indukował skórny zespół toczniopodobny (stwierdzono przeciwciała przeciwjądrowe o plamistym typie świecenia w mianie 1 : 160) ustępujący po zaprzestaniu terapii propafenonem [22]. Co ciekawe, ponowne wprowadzenie leczenia propafenonem także wzbudziło toczniopodobne objawy skórne, tym razem jednak z bólem stawów i obrzękiem rąk, a miano przeciwciał przeciwjądrowych o plamistym typie świecenia zwiększyło się do 1 : 640. Rola propafenonu w indukowaniu procesów autoimmunizacyjnych nie została zweryfikowana doświadczalnie, jednak pozwala domniemywać, że ze względu na autoimmunizacyjny charakter DH propafenon, analogicznie jak w zespole toczniopodobnym, mógł być czynnikiem spustowym DH u opisywanej chorej.
Wpływ modulujący propafenonu na neutrofile sugeruje przypadek ostrej uogólnionej osutki krostkowej (acute generalised exanthematous pustulosis – AGEP) u chorego leczonego propafenonem z powodu napadowego migotania przedsionków [23]. Uogólniona osutka rozwinęła się po 5 dniach przyjmowania leku doustnie. W badaniach WBC były zwiększone (18 tys. komórek/mm3), z czego neutrofile stanowiły 96%. Hodowle bakteryjne i grzybicze były ujemne. W badaniu histologicznym stwierdzono obraz typowy dla AGEP z licznymi neutrofilami. Po odstawieniu przez chorego propafenonu zmiany cofnęły się w ciągu 3 dni. Podsumowując, zwraca uwagę, że DH, podobnie jak AGEP, należy do grupy dermatoz mediowanych przez neutrofile, co w połączeniu z jej autoimmunizacyjnym charakterem tym bardziej nasuwa podejrzenie, że propafenon może odgrywać rolę wyzwalacza DH także w opisanym przez autorów przypadku poprzez swój możliwy wpływ zarówno na stymulację produkcji autoprzeciwciał (w opisywanym przypadku odnotowano przecież autoprzeciwciała IgA wobec śródmięsnej i TG3), jak i neutrofile.
Uwzględniając ścisły związek między objawami DH a przyjmowaniem leku antyarytmicznego, a także dane piśmiennicze, autorzy wysuwają wniosek, że działanie propafenonu u pacjentki cierpiącej na chorobę trzewną, z udowodnioną predyspozycją rodzinną do rozwoju DH, przyczyniło się do rozwoju objawów klinicznych. Zważywszy na coraz dłuższą listę potencjalnych wyzwalaczy procesu chorobowego, sugeruje się zebranie dokładnego wywiadu w kierunku zażywanych leków i rozważenie ich potencjalnego wpływu na rozwój choroby u pacjentów z nowo rozpoznanym DH lub z zaostrzeniem wcześniej występującej choroby. Uważa się, mimo zazwyczaj braku przekonujących doświadczalnych danych przyczynowo-skutkowych, a jedynie wyrywkowych klinicznych, że właściwym elementem postępowania z osobą o rodzinnym/genetycznym obciążeniu powinno być zalecenie unikania czynników, w tym leków, o których sądzi się, że są środowiskowymi wyzwalaczami DH.

Piśmiennictwo

1. Dmochowski M. Opryszczkowate zapalenie skóry. W: Autoimmunizacyjne dermatozy pęcherzowe. Dmochowski M. Wydawnictwo Naukowe AM, Poznań 2006; 256-80.
2. Abenavoli L, Proietti I, Leggio L, et al. Cutaneous manifestations in celiac disease. World J Gastroenterol 2006; 12: 843-52.
3. Fry L. Dermatitis herpetiformis: problems, progress and prospects. Eur J Dermatol 2002; 12: 523-31.
4. Oxentenko AS, Murray JA. Celiac disease and dermatitis herpetiformis: the spectrum of gluten-sensitive enteropathy. Int J Dermatol 2003; 42: 585-7.
5. Dmochowski M, Neumann E, Bowszyc-Dmochowska M, et al. Dermatitis herpetiformis following interferon-alpha therapy. Post Derm 1995; 12: 7-10.
6. Bowszyc-Dmochowska M, Dmochowski M. Opryszczkowate zapalenie skóry u matki i córki w odniesieniu do istotności transglutaminazy naskórkowej w patogenezie tej dermatozy. Derm Klin 2006; 8: 211-2.
7. Alaedini A, Green PH. Narrative review: celiac disease: understanding a complex autoimmune disorder. Ann Intern Med 2005; 142: 289-98.
8. Marakli SS, Uzun S, Ozbek S, Tuncer I. Dermatitis herpetiformis in a patient receiving infliximab for ankylosing spondylitis. Eur J Dermatol 2008; 18: 88-9.
9. Lee HH, Song IH, Friedrich M, et al. Cutaneous side-effects in patients with rheumatic diseases during application of tumour necrosis factor-alpha antagonists. Br J Dermatol 2007; 156: 486-91.
10. Dmochowski M, Januszkiewicz-Lewandowska D, Bowszyc-Dmochowska M. Interferon alpha a opryszczkowate zapalenie skóry. Derm Klin 2007; 4: 237-8.
11. Borghi-Scoazec G, Merle P, Scoazec JY, et al. Onset of dermatitis herpetiformis after treatment by interferon and ribavirin for chronic hepatitis C. J Hepatol 2004; 40: 871-2.
12. Hassan S, Dalle S, Descloux E, et al. Dermatitis herpetiformis associated with progesterone contraception. Ann Dermatol Venereol 2007; 134: 385-6.
13. Yu SS, Connolly MK, Berger TG, McCalmont TH. Dermatitis herpetiformis associated with administration of a gonadotropin-releasing hormone analog. J Am Acad Dermatol 2006; 54 (2 Suppl): S58-9.
14. Smith JB, Fowler JB, Zone JJ. The effect of ibuprofen on serum dapsone levels and disease activity in dermatitis herpetiformis. Arch Dermatol 1994; 130: 257-9.
15. Griffiths CE, Leonard JN, Fry L. Dermatitis herpetiformis exacerbated by indomethacin. Br J Dermatol 1985; 112: 443-5.
16. Katz KA, Roseman JE, Roseman RL, Katz SI. Dermatitis herpetiformis flare associated with use of triiodomethane packing strips for alveolar osteitis. J Am Acad Dermatol 2009; 60: 352-3.
17. Haim S, Friedman-Birnbaum R. Hormonal factors in dermatitis herpetiformis. Report of two cases. Dermatologica 1972; 145: 199-202.
18. Tousignant J, Lafontaine N, Rochette L, Rozenfarb E. Dermatitis herpetiformis induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Int J Dermatol 1994; 33: 199-200.
19. Duntze F, Tupin J. A case of Duhring-Brocq disease in the aged treated with isoniazid. Bull Soc Fr Dermatol Syphiligr 1968; 75: 203-4.
20. Stroubou E, Dawn G, Forsyth A. Ursodeoxycholic acid causing exacerbation of dermatitis herpetiformis. J Am Acad Dermatol 2001; 45: 319-20.
21. Schalock PC, Baughman RD. Flare of dermatitis herpetiformis associated with gluten in multivitamins. J Am Acad Dermatol 2005; 52: 367.
22. Guindo J, Serna AR, Borja J, et al. Propafenone and a syndrome of the lupus erythematosus type. Ann Intern Med 1986; 104: 589.
23. Huang YM, Lee WR, Hu CH, Cheng KL. Propafenone-induced acute generalized exanthematous pustulosis. Int J Dermatol 2005; 44: 256-7.