Case report
Werner syndrome – a premature aging syndrome that can mimic scleroderma

Wprowadzenie

Zespół Wernera (progeria adultorum) (OMIM 277700) jest rzadką chorobą genetyczną, należącą do tzw. zespołów przedwczesnego starzenia się, występującą z częstością 1/1 000 000 mieszkańców [1, 2]. Jedynie w niektórych rejonach świata choroba ta występuje częściej, głównie na Sardynii oraz w Japonii [3, 4]. Mimo swej rzadkości zespół Wernera jest najczęstszym spośród zespołów przedwczesnego starzenia [1, 4]. Choroba dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny i jest związana z obecnością mutacji genu WRN kodującego helikazę DNA na chromosomie 8p12-p11.2 [2, 5–8]. W wyniku tej mutacji u osób z zespołem Wernera obserwuje się znacząco przyspieszoną utratę telomerów, co prowadzi do niestabilności genomu oraz objawów przedwczesnego starzenia się, choć dokładny mechanizm tych zaburzeń pozostaje nieznany [2]. W obecnej pracy prezentujemy przypadek dotyczący 17-letniego chłopca z zespołem Wernera, który był mylnie rozpoznawany jako uogólniona postać twardziny ograniczonej.

Opis przypadku

Chłopiec 17-letni (wzrost 168 cm) został skierowany do Kliniki Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Akademii Medycznej we Wrocławiu z podejrzeniem uogólnionej postaci twardziny ograniczonej (pansclerotic morphea) celem leczenia licznych owrzodzeń podudzi. Pierwsze zmiany skórne pojawiły się ok. 10 lat przed hospitalizacją i miały postać postępujących stwardnień skóry w obrębie dystalnych części kończyn górnych i dolnych z towarzyszącym zanikiem tkanki podskórnej. Na podstawie wywiadu ustalono także, że od ok. 4 lat u chorego pojawiały się owrzodzenia podudzi wykazujące tendencję do wygajania się latem i pogarszania zimą.

W dniu przyjęcia stwierdzono obecność rozległego owrzodzenia o nieregularnym kształcie zlokalizowanego w obrębie kostki przyśrodkowej kończyny dolnej lewej (ryc. 1. A). Towarzyszyły mu liczne, drobniejsze owrzodzenia na obu podudziach (ryc. 1. B). Skóra w obrębie dystalnych części kończyn górnych i dolnych była stwardniała, ze znaczną atrofią tkanki podskórnej oraz mięśni (ryc. 1. B). Palce dłoni ustawione były w przykurczu, a nad stawami międzypaliczkowymi palców dłoni i stóp obecna była hiperkeratoza (ryc. 1. C i D). Ponadto u pacjenta stwierdzono znacznego stopnia skoliozę, ginekomastię (ryc. 1. E) oraz charakterystyczny, „ptasi” wygląd twarzy (ryc. 2.). Badanie radiologiczne nadgarstków i stawów skokowych wykazało zmniejszoną gęstość tkanki kostnej, ślady zmian zwyrodnieniowych oraz zwapnienia w obrębie tkanek miękkich. Chłopiec skarżył się także na zmniejszoną tolerancję wysiłku fizycznego, która zaczęła się pojawiać ok. 2 lata wcześniej.

W wykonanych badaniach laboratoryjnych stwierdzono hiperglikemię, pozostałe wyniki badań były prawidłowe. Nie stwierdzono także obecności krążących przeciwciał przeciwjądrowych. Na podstawie całości obrazu chorobowego u pacjenta rozpoznano zespół Wernera.

Omówienie

Zespół Wernera jest interdyscyplinarną jednostką chorobową, jednakże często jako pierwsze zostają rozpoznane objawy skórne. Ważną cechą zespołu Wernera jest z reguły brak objawów choroby w pierwszej dekadzie życia, zazwyczaj początek przypada na połowę drugiej dekady [1]. Pozwala to różnicować zespół Wernera z pozostałymi zespołami przedwczesnego starzenia, w których pierwsze objawy pojawiają się wcześniej.

Typowe dla zespołu Wernera objawy skórne to ogniska twardzinopodobne – stwardnienia i ścieńczenia skóry z towarzyszącym zanikiem tkanki podskórnej. W miejscach wyniosłości kostnych (dłonie, stopy, kolana) występuje hiperkeratoza. Pierwsze zmiany skórne najczęściej pojawiają się na podudziach i stopach. Z tego powodu niejednokrotnie początkową, mylnie stawianą diagnozą jest twardzina [1].

Do chwili obecnej nie ustalono, czy objawy zespołu Wernera rzeczywiście oznaczają przyspieszony proces starzenia czy tylko go przypominają. U chorych występują co prawda niektóre typowe objawy starzenia, takie jak: siwienie, utrata włosów, zaćma (zwłaszcza podtorebkowa tylna), osteoporoza, miażdżyca czy cukrzyca typu 2, jednak nie stwierdza się u nich chociażby otępienia starczego czy choroby Alzheimera. Ponadto przebieg niektórych schorzeń nie odpowiada całkowicie przebiegowi obserwowanemu w naturalnym procesie starzenia. Przykładowo osteoporoza najczęściej lokalizuje się w kościach długich kończyn dolnych, natomiast znacznie rzadziej w kręgosłupie, gdzie często jest stwierdzana w przebiegu typowego procesie starzenia [9]. Charakterystyczną cechą omawianego zespołu jest także istotnie częstsze występowanie nowotworów, ale wywodzą się one głównie z tkanek mezenchymalnych, a nie z komórek nabłonkowych jak u osób w wieku podeszłym [10]. Przyczyny wzrostu ryzyka wystąpienia nowotworów należy upatrywać w niestabilności genomu spowodowanej leżącą u podłoża schorzenia mutacją genu helikazy DNA [1, 5–8]. Typowymi nowotworami dla zespołu Wernera są mięsaki, rozrosty układu krwionośnego oraz nowotwory skóry [1, 10, 11]. Niejednokrotnie są to nowotwory mnogie, w tym także rzadko występujące [10]. W zespole Wernera występują także inne objawy niezwiązane z procesem starzenia, takie jak: owrzodzenia, zmiany w strunach głosowych (wysoki głos), uboga mimika oraz zwapnienia tkanek miękkich [12–14].

Na szczególną uwagę zasługują wspomniane trudno gojące się owrzodzenia, które powinny wzbudzać szczególną uwagę lekarzy, zwłaszcza u pacjentów w młodym wieku. Często są one jednym z pierwszych alarmujących objawów, mogących nasunąć podejrzenie choroby podstawowej [15, 16]. Przyczyny owrzodzeń można się doszukiwać w działaniu czynników mechanicznych na atroficzną skórę w połączeniu z przedwcześnie rozwijającą się miażdżycą naczyń i cukrzycą. Warto zaznaczyć, że niegojące się owrzodzenia mogą być miejscem rozwoju nowotworów skóry [1, 15].

Ponadto do typowych cech zespołu należą charakterystyczny, „ptasi” wygląd twarzy (dziobowaty nos, zapadnięte policzki) i niski wzrost [12, 13]. Częste są także zaburzenia endokrynologiczne, a wśród nich wspominana już cukrzyca, ale również hipogonadyzm, ginekomastia, brak miesiączki, przedwczesne wygaśnięcie czynności jajników, bezpłodność oraz impotencja [1, 17]. Zaburzony jest także metabolizm wapnia, czego wyrazem są zmiany osteo­porotyczne oraz częste zwapnienia tkanek miękkich [18]. Niejednokrotnie występują komplikacje ortopedyczne w postaci płaskostopia, deformacji stawów i kośćca [19]. W piśmiennictwie pojawiają się także doniesienia o objawach neurologicznych, jednak nie są one częste [20]. Zalicza się do nich neuropatie czuciowe, miopatie i nużliwość mięśni [21]. Na uwagę zasługują również zmiany naczyniowe w mózgu (przejściowe napady niedokrwienne, udary mózgu) będące wyrazem przedwczesnej miażdżycy [20]. Przyspieszony rozwój miażdżycy niesie ze sobą także duże ryzyko niebezpiecznych powikłań sercowo- -naczyniowych [7, 22].

Badania laboratoryjne często są mało przydatne w rozpoznawaniu choroby. Może wystąpić podwyższony poziom kwasu hialuronowego w moczu, trójglicerydów we krwi, a parametry metabolizmu glukozy mogą odbiegać od normy [1, 17]. Pomocne natomiast może się okazać badanie radiologiczne kośćca. W zespole Wernera na skutek zmian osteoporotycznych dochodzi do zmniejszenia gęstości tkanki kostnej. Mogą się pojawić także zmiany zwyrodnieniowe oraz charakterystyczne dla tej choroby zwapnienia tkanek miękkich [1]. Elektrokardiografia i echokardiografia są pomocne przy ocenie pracy i zmian w sercu.

Nie ma leczenia przyczynowego zespołu Wernera, a postępowanie terapeutyczne ma charakter objawowy. Terapia podstawowych chorób i ich powikłań powinna przebiegać w typowy sposób. Pacjentów, u których zdiagnozowano zespół Wernera, należy poddać szczególnej opiece medycznej ze względu na duże prawdopodobieństwo rozwoju cukrzycy, chorób układu krążenia, a także nowotworów. Konieczna jest współpraca wielu lekarzy specjalistów i regularna kontrola ogólnego stanu zdrowia, gdyż jedynie takie postępowanie może przedłużyć pacjentom życie [23]. Rokowanie w zespole Wernera nie jest dobre, większość chorych umiera w czwartej lub piątej dekadzie życia na skutek powikłań ze strony układu krążenia lub nowotworów.

Piśmiennictwo

 1. Berneburg M. Genodermatoses II. In: Braun-Falco’s Dermatology. WHC Burgdorf, G Plewig, HH Wolff, M Landthaler (eds). Springer. Berlin 2009; 760-75.  

2. Werner syndrome, WRN. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ entrez/dispomim.cgi?id=277700. Data ostatniej modyfikacji: 15.01.2010.  

3. Goto M, Takeuchi F, Tanimoto K, Miyamoto T. Clinical, demographic, and genetic aspects of the Werner syndrome in Japan. Adv Exp Med Biol 1985; 190: 245-61.  

4. Masala MV, Scapaticci S, Olivieri C, et al. Epidemiology and clinical aspects of Werner's syndrome in North Sardinia: description of a cluster. Eur J Dermatol 2007; 17: 213-6.  

5. Yu CE, Oshima J, Fu YH, et al. Positional cloning of he Werner's syndrome gene. Science 1996; 272: 258-62.  

6. Lebel M. Werner syndrome: genetic and molecular basis of premature skin disorder. Cell Mol Life Sci 2001; 58: 857-87.  

7. Muftuoglu M, Oshima J, von Kobbe C, et al. The clinical characteristics of Werner syndrome: molecular and biochemical diagnosis. Hum Genet 2008; 124: 369-77.  

8. Goto M. Werner's syndrome: from clinics to genetics. Clin Exp Rheumatol 2000; 18: 760-6.  

9. Shiraki M, Aoki C, Goto M. Bone and calcium metabolism in Werner's syndrome. Endocr J 1998; 45: 505-12.

10. Iguchi H, Takayama M, Kusuki M, et al. A possible case of Werner syndrome presenting with multiple cancers. Acta Otolaryngol Suppl 2004; 554: 67-70.

11. Bartal C, Yerushalmi R, Zilberman D, Yermiyahu T. A patient with Werner's syndrome and erythroleukemia: just coincidence? Leuk Lymphoma 1996; 21: 509-13.

12. Murata K, Nakashima H. Werner's syndrome: twenty-four cases with a review of the Japanese medical literature. J Am Geriatr Soc 1982; 30: 303-8.

13. Yamamoto K, Imakiire A, Miyagawa N, Kasahara T. A report of two cases of Werner's syndrome and review of the literature. J Orthop Surg (Hong Kong) 2003; 11: 224-33.

14. Kluger N, Bessis D, Uhrhammer N, et al. Werner's syndrome (adult onset progeria). Ann Dermatol Venereol 2007; 134: 140-2.

15. Lok C, Ruto F, Labeille B, et al. Leg ulcers in Werner's syndrome. Report of one case. J Mal Vasc 1991; 16: 381-2.

16. Yeong EK, Yang CC. Chronic leg ulcers in Werner's syndrome. Br J Plast Surg 2004; 57: 86-8.

17. Zantour B, Messaoud R, Zouali M, et al. Werner's syndrome and endocrine disorders. Ann Endocrinol (Paris) 2003; 64: 205-9.

18. Leone A, Costantini AM, Brigida R, et al. Soft-tissue mineralization in Werner syndrome. Skeletal Radiol 2005; 34: 47-51.

19. Kluger N, Aractingi S, Aboukrat P, et al. Musculoskeletal complications of Werner's syndrome. Ann Dermatol Venereol 2007; 134: 143-7.

20. Anderson NE, Haas LF. Neurological complications of Werner's syndrome. J Neurol 2003; 250: 1174-8.

21. Murata K, Nakashima H. Clinical and metabolic studies on Werner's syndrome: with special reference to disorders of lipid and liver function. Adv Exp Med Biol 1985; 190: 285-304.

22. Soto-Figueroa SF, Nussbaum RL, Garcia E. A case of myocardial infarction in a patient with Werner's syndrome. Tex Heart Inst J 1984; 11: 80-3.

23. Sogawa M, Kasuya S, Yamamoto K, et al. Aortic valve replacement for aortic stenosis with a small aortic annulus in a patient having Werner's syndrome and liver cirrhosis. Ann Thorac Cardiovasc Surg 2001; 7: 378-80.