Definicja i aspekty historyczne
Opryszczkowate zapalenie skóry (dermatitis herpetiformis)(DH) jest dermatozą pęcherzową z autoimmunizacji wobec transglutaminaz z towarzyszącą, zwykle bezobjawową, jelitową nadwrażliwością na gluten. Charakterystyczne dla tej choroby są wybitnie swędzące, zgrupowane, drobne pęcherzyki i ich zmiany ewolucyjne spowodowane drapaniem, zwykle umiejscowione na powierzchniach wyprostnych kończyn. Skórne zmiany chorobowe odpowiadają na dapson z szybką (po 24–48 godz. od zastosowania tego leku) ulgą w objawach. Część chorych odczuwa znaczną poprawę dolegliwości, stosując dietę bezglutenową, a u niektórych nie jest nawet potrzebne leczenie farmakologiczne.
Trzeba nadmienić, że bieżące zainteresowanie badawcze DH jest nikłe w porównaniu do innych autoimmunizacyjnych chorób pęcherzowych skóry. Przeszukiwanie danych z lat 1999–2003 przy zastosowaniu bazy Medline w lipcu 2003 r. ujawniło zaledwie 150 rekordów przy użyciu hasła kluczowego dermatitis herpetiformis i aż 642 rekordy przy użyciu hasła kluczowego pemphigus vulgaris.
Opis kliniczny
Częstość występowania DH w Stanach Zjednoczonych wynosi 39/100 tys. W badaniach europejskich waha się od 11, 4 do 39, 2/100 tys. Jednak trzeba podkreślić, że nie we wszystkich badaniach, zwłaszcza wcześniejszych, opisano kryteria rozpoznawania choroby, co sprawia, że do danych epidemiologicznych należy podchodzić ostrożnie. Zgodnie z wczesnymi danymi zdawało się, że DH mógłby prowadzić do nieco wcześniejszego zejścia śmiertelnego w porównaniu z populacją ogólną. Częstość występowania nowotworu złośliwego w populacji DH jest niewątpliwie nieco wyższa. DH jest częstsze u osób pochodzących z Europy Północnej (Irlandczycy, Brytyjczycy, Skandynawowie). Najwyższa częstość występowania DH jest w Galway na zachodzie Irlandii (1/303 osoby). Choroba ta jest rzadka u Azjatów (u Japończyków 10–34/150 mln) i Afrykanów. U Japończyków DH jest rzadziej związane z glutenozależną enteropatią (GSE), cechuje się brakiem związku z haplotypem HLA-DQ2/DR17 (3 według dawnej nomenklatury, używanej jednak dalej) /B8, częstym występowaniem typu włókienkowego złogów IgA. Być może te cechy częściowo dadzą się wytłumaczyć nawykami żywieniowymi tego narodu, z nieznacznym spożyciem glutenu pszenicznego. DH występuje nieco częściej u mężczyzn (przybliżony stosunek mężczyźni/kobiety wynosi 1, 5/1, ale w badaniach w różnych krajach i w różnych grupach wiekowych stosunek ten wahał się od 0, 80/1 do 2, 05/1). U większości chorych objawy rozpoczynają się w wieku młodym, od 15 do 40 lat, średnio w wieku 34 lat. Jednak początek DH opisano u 10-miesięcznego niemowlęcia i u 90-latka. U dzieci objawy choroby trzewnej pojawiają się w pierwszych 2 latach życia, podczas gdy DH rozpoczyna się zwykle później, średnio ok. 7. roku życia. Jest zastanawiające, że u kobiet DH rozpoczyna się zwykle wcześniej niż u mężczyzn, i u osób poniżej 40. roku życia DH ma być częstsze u kobiet. U dzieci z DH obserwuje się przewagę dziewczynek. Także w dziecięcym DH częstość występowania ciężkiej enteropatii jest wyższa w porównaniu z dorosłymi. Zdaje się, że DH jest rzadsze od choroby trzewnej.
Osutka skórna w DH ma tendencję do ścisłej symetryczności. Najczęściej zajęte są powierzchnie wyprostne łokci i bliższe okolice powierzchni wyprostnych przedramion (fot. 1.–3.). Więcej niż 90% chorych ma zmiany w tych okolicach. Drugą najczęściej zajętą okolicą są pośladki (2/3 chorych), a trzecią wyprostne powierzchnie kolan. Częste jest także zajęcie okolicy łopatek, okolicy obręczy barkowej i karku. Zostało opisane zajęcie wszystkich okolic skóry, nawet dłoni i podeszew, gdzie można stwierdzić zmiany pokrzywkowate lub plamy, grudki i pęcherzyki krwotoczne z wynaczynionymi erytrocytami w obrazie histopatologicznym. Powtarzające się drobne urazy prawdopodobnie powodują umiejscawianie się zmian w miejscach ściśle przylegającej odzieży (paski u spodni, biustonosze). Gdy osutka pojawia się w wyniku niedostatecznej kontroli lekowej, twarz może być często zajęta w dodatku do łokci i pośladków. W umiejscowieniu dookoła oczu może dojść do obrzęku okołooczodołowego. Za każdym razem, gdy osutka ponownie występuje w wyniku niedostatecznej kontroli lekowej, ma ona tendencję do występowania w tych samych okolicach. Zajęcie śluzówek jamy ustnej jest rzadkie, a więc inaczej niż w linijnej IgA chorobie pęcherzowej (w zestawieniach londyńskich mniej niż u 5% chorych), jednak zdarzyć się może nawet chory z zajęciem śluzówki krtani.
Tradycyjnie przyjmuje się, że charakterystycznymi wykwitami dla DH są pęcherzyki na rumieniowej pokrzywkowatej podstawie, często zgrupowane w układzie opryszczkowatym. Jednak pęcherzyki widuje się u chorych rzadko, a najczęstsze są grudki, niekiedy całkiem wyniosłe, z drobnymi nadżerkami na szczycie z powodu drapania się, spowodowanego wybitnie intensywnym świądem, który utrudnia w znacznym stopniu prawidłowe funkcjonowanie chorym i jest najpewnej głównym powodem szukania przez chorych pomocy lekarza specjalisty. W badaniach krajowych większość chorych była leczona nawet przez 2–3 lata z powodu uczulenia, przed postawieniem właściwej diagnozy, będąc zmuszona do znoszenia dolegliwości podmiotowych przez tak długi czas. Tak więc lokalizacja zmian jest bardziej charakterystyczna, jeżeli chodzi o sugestię diagnozy niż cechy morfologiczne zmian. W przypadku przewlekania się osutki mogą się tworzyć w miejscach jej występowania zliszajowaciałe tarczki. Duże pęcherze są rzadkie (fot. 3.). Pokrzywkowate zmiany mogą być wykwitami dominującymi. Tak więc osutka w DH jest zwykle polimorficzna. Naturalnie, może również dojść do pozapalnych przebarwień, jak i odbarwień. Bliznowacenie nie jest cechą DH. Chorzy często zauważają, że tworzenie nowych zmian skórnych jest poprzedzone uczuciem parzenia, kłucia, bądź palenia. DH mogą wywołać zabiegi chirurgiczne na żołądku. Jak zwykle, zdarzają się rzadkie, niepodręcznikowe perełki– rozumny dermatolog musi jednak przypomnieć je sobie u odpowiedniego chorego – jak choćby chory z DH z nawrotową osutką umiejscowioną tylko na twarzy, głównie na lewym policzku i powiekach.
DH jest chorobą na całe życie (zdaje się, że niezależnie od tego, czy rozpocznie się w dzieciństwie, czy też w wieku dorosłym) z okresami zwolnień i zaostrzeń. Nasilenie choroby jest zmienne u poszczególnych chorych. Pewni chorzy mają rozległe zmiany, a u innych są widoczne tylko zmiany skąpe, zlokalizowane. U nielicznych chorych z łagodnym DH osutka może być nawrotowa z okresami remisji (miesiące, a nawet lata). U niektórych kobiet dochodzi do przedmiesiączkowego nasilenia osutki, z poprawą indukowaną pojawieniem się krwawienia miesiączkowego, co wymaga różnicowania z uczuleniem na endogenny progesteron. Wpływ ciąży jest zmienny, DH może się także pojawić po raz pierwszy w ciąży, z polepszeniem po porodzie. Halogenki, w tym związki jodu, przy zastosowaniu ogólnym (fot. 4.), jak i miejscowym, dramatycznie nasilają osutkę i objawy podmiotowe z cechami histopatologicznymi tożsamymi ze spontanicznym DH i potencjalnie nasileniem skórnych złogów IgA.
DH może wystąpić rodzinnie, częściej u rodzeństwa niż u rodziców. Częstość rodzinnego występowania DH jest znacznie niższa od choroby trzewnej. Obserwuje się zwiększoną częstość występowania choroby trzewnej u krewnych osób z DH. Pouczające są jednak badania bliźniąt; opisano bliźnięta jednojajowe, z których jedno cierpiało na DH, a drugie na glutenozależną enteropatię, a nawet bliźnięta jednojajowe płci męskiej, z których jedno miało DH, a drugie nie, i przeciwciał przeciwko endomysium także nie, w wieloletniej obserwacji, co jednoznacznie wskazuje na oczywistą rolę czynników środowiskowych w warunkowaniu fenotypu w chorobach o wieloczynnikowej etiopatogenezie. DH jest związane z antygenami zgodności tkankowej klasy II HLA-DQ2 i HLA-DR3 (allele DQB1*0201, DQA1*0501, DRB1*0301) i, znacznie mniej istotnie, z antygenami zgodności tkankowej klasy I, z HLA-A1 i HLA-B8. DPB1*0101 związany z chorobą trzewną, nie jest związany z DH. W linijnej IgA chorobie pęcherzowej stwierdzono związek z raczej HLA-DQ1 niż z HLA-DQ2, jak w DH. Subtelne różnice ładunku aminokwasów poszczególnych alleli są istotne w procesie prezentacji antygenu. Jednak analiza genetyczna RFLP wykazała, że wszystkie badane allele DQB1 od chorych na DH nie różniły się od allelu HLA-DQB1*0201 także występującego u osób zdrowych. Polimorfizm genu dla TNF-a zdaje się nie być istotnym markerem podatności na DH. U dzieci z DH nie było różnic w występowaniu DR3 u osób z prawidłową biopsją jelita w porównaniu do nieprawidłowej. DH (u ok. 10% chorych), jak i choroba trzewna mogą być związane z licznymi chorobami autoimmunizacyjnymi skórnymi i układowymi: bielactwem (najczęściej w doświadczeniu autora), autoimmunizacyjnym zapaleniem tarczycy, cukrzycą typu I, toczniem rumieniowatym, zespołem Sjögrena. Zdaje się, że długotrwała nieleczona choroba trzewna predysponuje do rozwoju innych chorób autoimmunizacyjnych u tego samego chorego. Także częstość chłoniaków jelita jest większa u chorych na chorobę trzewną. Jednakże rzadkość występowania nowotworu złośliwego u osób z GSE czyni związek patogenetyczny między nowotworzeniem a DH/chorobą trzewną mało prawdopodobnym.
Chorzy na DH mają GSE. GSE u chorych na DH jest zwykle bezobjawowa. Mniej niż 10% chorych ma wzdęcia, biegunkę lub cechy złego wchłaniania pokarmu z niskim poziomem cynku nie tylko w naskórku, ale też w surowicy. Objawy te są częstsze u dzieci. Stolce tłuszczowe o umiarkowanym nasileniu, zmienione wchłanianie D-ksylozy oraz niedobór żelaza, witaminy B12 i soli kwasu foliowego stwierdza się u od 1/5 do 1/3 chorych na DH. Wprowadzenie glutenu do pożywienia indukuje osutkę skórną u osób stosujących dietę bezglutenową.
Są doniesienia o zaburzeniach neurologicznych w chorobie trzewnej, jednak w pilotowym badaniu chorych na DH nie uzyskano przekonujących dowodów uszkodzeń neurologicznych, które byłyby mediowane immunologicznie.
Teorie patogenetyczne
U ludzi IgA1 jest przeważającą podklasą w surowicy, a IgA2 przeważa w wydzielinach śluzówkowych. W surowicy IgA występuje w postaci monomeru, a większość śluzówkowej IgA jest dimeryczna. W DH nie ma zwiększenia produkcji IgA przez limfocyty krwi obwodowej, być może więc utylizacja IgA jest w DH zaburzona z powodu nieprawidłowości śledziony i układu siateczkowo-śródbłonkowego. Natura skórnych złogów IgA ciągle jeszcze nie jest dostatecznie poznana. Sa one poliklonalne, zawierając zarówno łańcuchy kappa, jak i lambda. Złogi skórne są przeważnie w podklasie IgA1, rzadziej IgA2. Nie zawierają one fragmentu J, a obecność w nich fragmentu sekrecyjnego jest kontrowersyjna. Immunoreakcyjny gluten nie został stwierdzony w skórze chorych na DH, ale opisano wiązanie rozpuszczalnego glutenu z prawidłową skórą i skórą od chorych na DH in vitro. Tradycyjnie zakładano, na podstawie badań techniką mikroskopii immunoelektronowej w systemie peroksydaza-antyperoksydaza, że złogi IgA wiążą się silnie agregacyjnie z mikrofibrylami warstwy brodawkowatej skóry właściwej zawierającymi fibrylinę syntetyzowaną przez fibroblasty. Mechanizm wiązania się IgA ze skórą pozostawał nieznany, nie wiadomo było, czy jest antygenowo specyficzny, czy też nie. Teoretycznie można było rozpatrywać reakcję krzyżową przeciwciał IgA z mikrofibrylami przez fragment Fab; wiązanie się z cukrowymi łańcuchami mikrofibryli mostkowane przez lektyny; uwięzienie kompleksów immunologicznych (dość mało prawdopodobne, bo kompleksy są szybko usuwane z krążenia przez układ siateczkowo-śródłonkowy, a surowice DH zawierające znaczne poziomy kompleksów nie wiązały się z warstwą brodawkowatą). Nieco późniejsze badania techniką mikroskopii immunoelektronowej przed zatopieniem ze złotem koloidalnym nie wykazały wiązania IgA z mikrofibrylami. Z kolei przypadek japoński DH z włókienkowym typem świecenia, badany techniką mikroskopii konfokalnej i mikroskopią immunoelektronową wykazał rozlegle rozproszone złogi na powierzchni mikrofibryli. Badania z lat 90. ubiegłego wieku sugerują, że postać tkankowa transglutaminazy (TG2) wydaje się grać rolę w krzyżowym wiązaniu warstwy brodawkowatej z DEJ, a kolagen typu VII jest dla niej substratem, jednak wcześniejsze badania techniką immunofluorescencji pośredniej nie wykryły skórnego autoantygenu w DH. Przezwisko klej biologiczny jak najbardziej pasuje do transglutaminaz. Najnowsze dane sugerują, że precypitaty IgA w skórze chorych na DH zawierają postać naskórkową transglutaminazy (TG3), lecz nie tkankową, bądź keratynocytową transglutaminazę (TG1). Transglutaminazy grają rolę w rozlicznych procesach – od regulacji apoptozy do udziału w końcowych etapach rogowacenia. Ekspresja genu dla tkankowej transglutaminazy wzrasta pod wpływem plejotropowej cytokiny IL-6. Złogi skórne IgA są ligandami, mediującymi przyleganie uczynnionych neutrofili.
Tkankowa transglutaminaza jest rozpoznawana przez autoprzeciwciała IgA w surowicach od chorych z GSE (zarówno chorobą trzewną, jak i DH), ale surowice od licznych chorych na rozmaite choroby autoimmunizacyjne bez cech GSE również reagują z tym enzymem, zawierając autoprzeciwciała nie tylko IgG, ale też IgA. Nie jest wyjaśnione, dlaczego u ludzi najczęstszymi chorobami autoimmunizacyjnymi są choroby, w których autoantygenem jest enzym; niektórzy doszukują się wyjaśnień teleologicznych.
W skórze licznych chorych na DH stwierdza się, w niespecyficzny dla choroby sposób, naczyniowe złogi immunoglobulin i składowej C3 dopełniacza. Na szczytach brodawek skórnych u chorych na DH stwierdzono kolokalizację witronektyny i C9, co wskazywałoby, że złogi C9 są częścią kompleksu nielitycznego. W surowicy mniej niż połowy chorych na DH można wykryć, różnymi technikami, krążące kompleksy immunologiczne, zawierające IgA, stwierdza się też kompleksy zawierające IgG i IgM. U chorych na DH są laboratoryjne wykładniki zwiększonej generacji trombiny.
Intrygującym zagadnieniem do rozwiązania pozostaje, jak powiązać patologię jelitową GSE z patologią skórną w DH. Dane o chorobie trzewnej pokazały, że gliadyna w pokarmie jest preferowanym substratem dla tkankowej transglutaminazy (opisano co najmniej 9 różnych transglutaminaz; istotną rolą tych enzymów jest tworzenie agregatów białek) katalizującej tworzenie kompleksów gliadyna-gliadyna i włączanie gliadyny do kompleksów z innymi białkami i tkankową transglutaminazą. Tkankowa transglutaminaza katalizuje tworzenie kowalencyjnych wiązań g-glutamylo-e-lizynowych. Enzym ten jest uwalniany w niewielkich ilościach przez komórki jednojądrzaste, fibroblasty i komórki endotelialne ze śluzówki jelita. Być może tworzą się wtedy neoepitopy o własnościach antygenowych. Tkankowa transglutaminaza może też katalizować usunięcie grupy amidowej glutaminy w peptydach gliadyny, co tworzy ujemnie naładowane miejsca kotwiczące dla cząsteczek HLA DQ2. Dochodzi do wzbudzenia odpowiedzi immunologicznej z sekrecją cytokin Th1 i Th2. Cytokiny Th1 (szczególnie TNF-a) pobudzają fibroblasty do sekrecji metaloproteinaz macierzy MMP-1 i MMP-3. Odpowiedź Th2 nasila dojrzewanie komórek B, co prowadzi do produkcji autoprzeciwciał IgA przeciwko gliadynie, tkankowej transglutaminazie i krzyżowo związanym kompleksom gliadyna – tkankowa transglutaminaza. U chorych z anafilaksją zależną od glutenu, a indukowaną powysiłkowo stwierdzono, że tkankowa transglutaminaza nasila reakcje mediowane przez IgE. W jelicie cienkim chorych na DH i chorobę trzewną stwierdzono kolokalizację IgA i tkankowej transglutaminazy. Jest zastanawiające jednak, że klasyczna choroba trzewna może wystąpić u osoby z niedoborem immunologicznym IgA. W diagnostyce enteropatii u takich chorych może być pomocne oznaczenie przeciwciał przeciwko endomysium w klasie IgG. W chorobowo zajętej skórze chorych na DH stwierdzono histochemiczną techniką immunoperoksydazową ABC znamienny wzrost liczby komórek T CD3+ w porównaniu ze skórą niezajętą; część tych komórek wykazywała cechy aktywacji z ekspresją HLA-DR. Jednakże u chorych na DH nie obserwowano zdolności glutenu do indukcji opóźnionej reakcji nadwrażliwości na gluten w próbach śródskórnych, co mogłoby sugerować, że komórki T uczulone glutenem nie są zdolne do migracji do skóry chorych na DH. Wczesne dane sugerowały, że patologię w chorobie trzewnej może uruchamiać odpowiedź komórkowa na peptydy adenowirusa 12 przypominające peptydy gliadyny. Ostatnio stwierdzono, że peptyd składający się z 33 aminokwasów i zawierający m.in. epitopy bogate w prolinę i glutaminę jest wynikiem trawienia glutenu przez enzymy żołądka i trzustki; peptyd ten, będąc opornym na dalsze trawienie przez enzymy ściany jelita, jest wysoce specyficznym substratem dla tkankowej transglutaminazy, usuwającej grupy amidowe, co generuje immunogenne neoepitopy (trawienie tego peptydu przez endopeptydazy propylowe z flawobakterii sprawia, że tkankowa transglutaminaza jest niezdolna to utworzenia tych neoepitopów, co może być wykorzystane w próbach terapeutycznych). Komórki B zdają się być stymulowane preferencyjnie, bo są zdolne do prezentacji peptydów gliadyny z usuniętymi grupami amidowymi komórkom T CD4+. W śluzówce jelita cienkiego u chorych na DH stwierdzono wzrost liczby limfocytów T z receptorem TCRgd (większość limfocytów Tgd rozpoznaje antygeny nie połączone z cząsteczkami MHC i nie poddane obróbce w komórkach prezentujących antygen) i wzrost liczby limfocytów T z receptorem TCR, zawierającym łańcuch a u chorych stosujących dietę bezglutenową. Gęstość komórek T gamma/delta w nabłonku jelita czczego u chorych na chorobę trzewną i DH na normalnej diecie wzrasta wraz z wiekiem chorego, u chorych kontrolnych natomiast gęstość tych komórek pozostaje niska. Jednak repertuar TCRd w skórze i dwunastnicy u chorych na DH różnił się, co wskazuje, że limfocyty gamma/delta nie migrują z jelita do skóry, i że patologia skórna nie jest mediowana przez limfocyty gamma/delta. Wykładnikiem zwiększonej przepuszczalności naczyń w DH może być stwierdzenie na poziomie mRNA zwiększonej ekspresji czynnika przepuszczalności naczyń (VPF/VEGF), ale jest to spotykane w licznych dermatozach z podnaskórkowym tworzeniem się pęcherzy. We krwi chorych na DH stwierdzono wzrost liczby krążących limfocytów z błonowo związaną IgA i IgD, i komórek z receptorami dla fragmentu Fc IgG. Poziomy surowiczego receptora dla IL-2 nie były związane z aktywnością DH, ale z obecnością przeciwciał IgA przeciw antygenowi pokarmowemu laktoglobulinie b, co może sugerować, że aktywacja komórek T w części odzwierciedla odpowiedź immunologiczną w jelicie. Krążące neutrofile od chorych na DH wykazują na swojej powierzchni zwiększoną ekspresję CD11b, zmniejszoną ekspresję selektyny L i zwiększoną czynność receptora dla Fc IgA, co współgra z koncepcją uczulenia neutrofili. To uczulenie może zajść w jelicie, będąc wynikiem tamtejszej śluzówkowej odpowiedzi immunologicznej, predysponując neutrofile do osiadania w skórze w odpowiedzi na aktywujący bodziec lokalny zależny od mikrourazów. Zaproponowano bowiem, że fizyczne rozciąganie keratynocytów może prowadzić do zwiększenia ekspresji selektyn E i P, oraz ICAM-1 przez komórki śródbłonka naczyń powierzchni wyprostnych skóry. Akumulacja neutrofili w skórze chorych na DH zdaje się nie wynikać z ich zwiększonej odpowiedzi na czynnik chemotaktyczny z surowicy pobudzonej zymozanem. Być może pobudzenie neutrofili jest mediowane w powolny sposób przez interferon a. Pobudzone neutrofile uwalniają enzymy trawiące białka połączenia skórno-naskórkowego (DEJ), w tym elastazy. Neutrofile mogą uwalniać cytokiny indukujące metaloproteinazy macierzy MMP-1 i MMP-3 w podstawnych keratynocytach, ale ekspresji na poziomie białka MMP-7 i MMP-9 w okolicy mikroropni neutrofilowych nie stwierdzono. W surowicy chorych na DH stwierdza się wysokie poziomy mieloperoksydazy i białko kationowe eozynofilów (ECP), co świadczy o pobudzeniu neutrofili i eozynofili. MMP-1 i MMP-3 mogą być aktywowane z postaci proenzymów na drodze urokinazowy aktywator plazminogenu/plazmina. Obserwuje się znaczną ekspresję lamininy 5 w podstawnych keratynocytach, co może być wykładnikiem naprawczych zmian regeneracyjnych. Isotretynoina, pomimo zdolności do hamowania migracji neutrofili w trądziku, nie jest skuteczna w leczeniu DH, co może wskazywać na rolę chorobowo specyficznych mediatorów zapalenia. Również dla mnie jest intrygujące, że łuszczyca pospolita i DH mają identyczne miejsca predylekcyjne, oraz że są sugestie użyteczności diety bezglutenowej nie tylko w DH, ale także w łuszczycy pospolitej. Stwierdzono zwiększenie liczby śródnabłonkowych komórek T CD3+, komórek T w dwunastnicy u chorych na łuszczycę z surowiczymi przeciwciałami IgA przeciw gliadynie. W niektórych surowicach chorych na choroby pęcherzowe z procesami naprawczymi w naskórku stwierdzono przeciwciała przeciwko wirusowi HPV-5 i DH nie było tu wyjątkiem. Odnoszę więc wrażenie, że liczne aspekty patogenezy DH nie są specyficzne dla tej choroby. Wydaje mi się jednak, że kluczowe znaczenie w DH mają postać naskórkowa transglutaminazy i neutrofil.
Różnicowanie kliniczne i drobnowidowe
W różnicowaniu powinno się uwzględnić liczne, a najpewniej wszystkie z powodu licznych chorych niepodręcznikowych, choroby pęcherzowe skóry z autoimmunizacji, przede wszystkim: opryszczkowatą odmianę pęcherzycy zwykłej i liściastej; pęcherzycę IgA w typach subcorneal pustular dermatosis i intraepidermal neutrophilic; pęcherzycę IgG/IgA; dermatozy kręgu pemfigoidu pęcherzowego (BP), szczególnie pęcherzykową odmianę BP, linijną IgA chorobę pęcherzową u dorosłych i dzieci typu lamina lucida; dermatozy kręgu nabytego pęcherzowego oddzielania się naskórka (EBA) (fot. 5.), szczególnie linijną IgA chorobę pęcherzową u dorosłych i dzieci typu sublamina densa; linijną IgA chorobę pęcherzową u dorosłych i dzieci bez związku molekularnego z BP i EBA; anti-p200 pemphigoid (nowo wyróżnioną dermatozę, łączącą cechy kliniczne i laboratoryjne DH BP i EBA, być może tożsamą z postacią BP, kiedyś opisywaną jako polimorficzny pemfigoid). Są przypadki DH, u których rozwija się następnie BP; wraz ze zmianą natury choroby zmienia się także odpowiedź terapeutyczna chorego. Trzeba wykluczyć przejściową dermatozę akantolityczną i chorobę Sneddona-Wilkinsona (być może pęcherzycę IgA bez wykładników autoimmunizacji mediowanej przez IgA). Zwykle dane z wywiadu jednoznacznie wskazują na rozpoznanie wrodzonego oddzielania się naskórka, jednak czasami trzeba w różnicowaniu uwzględnić liczne postacie tej grupy genodermatoz, szczególnie epidermolysis bullosa hereditaria simplex herpetiformis(zespół Dowlinga-Meara). Kłopoty mogą sprawić: rozsiany wyprysk, szczególnie z nadwrażliwości na sole niklu (świerzb niklowy), a także wyprysk atopowy; świąd skóry psychogenny, neurogenny, starczy i w chorobach metabolicznych, także dermatozy wywołane przez ektopasożyty, szczególnie świerzb ludzki. Nie będzie jednak nieprawidłowe, gdy rozważy się rozpoznanie DH u każdego chorego ze swędzącą, rozsianą, symetrycznie umiejscowioną osutką z tendencją do przewlekania się. Uważne analizy danych klinicznych wraz z badaniami pracownianymi powinny umożliwić prawidłowe rozpoznanie. W różnicowaniu DH trzeba uwzględnić ewolucyjność obrazu klinicznego i drobnowidowego, zarówno DH, jak i dermatozy różnicowanej.
Postępowanie diagnostyczne
Doustna i płatkowa próba jodowa
Choremu z podejrzeniem DH można podać doustnie nasycony roztwór jodku potasu (10 kropli, 3 razy dziennie). Powoduje to znaczne nasilenie wszystkich objawów klinicznych przedmiotowych i podmiotowych w ciągu 24 godz. (fot. 4.). Obecnie test ten wychodzi z rutynowego użycia, a diagnostyczne wykonywanie próby płatkowej z 50% jodkiem potasu zarzucono, jednak jest ona ciągle stosowana w pracy badawczej. W przypadku próby płatkowej ocena histopatologiczna była bardziej czuła od oceny klinicznej. Donoszono, że skórna próba płatkowa wypadła dodatnio u wszystkich chorych z aktywnymi nieleczonymi zmianami skórnymi, lecz tylko u nielicznych chorych leczonych dapsonem lub dietą bezglutenową. Próba płatkowa zastosowana na śluzówkę policzka nie wywołała pęcherzyków w badaniu makroskowym i mikroskopowym. Próby jodowe wypadały ujemnie u chorych na pęcherzycę, początkowo klinicznie przypominającą DH. Jeżeli chodzi o doustną próbę jodową, to twierdzę, że jakiekolwiek pogorszenie obrazu DH po próbie, którego nie można wytłumaczyć innymi przyczynami, umożliwia dodatnią ocenę próby. Twierdzę nawet, że próba oceniona ujemnie może zmienić subkliniczny obraz dermatozy w stopniu umożliwiającym postawienie diagnozy DH na podstawie badań pracownianych. Pamiętać jednak należy, że, ponieważ jest to badanie in vivo, może ono być dla chorego niebezpieczne, nie powinno zatem być przeprowadzane ambulatoryjnie. Znane są przecież przypadki wstrząsu po zastosowaniu dożylnym jodowych środków cieniujących. W swojej praktyce obserwowałem przypadki DH, na szczęście nieliczne, z burzliwą rekacją po doustnej próbie jodowej o typie obrzęku Quinckego z minimalnym zaostrzeniem zmian DH lub też z wyraźnym ich zaostrzeniem. Przed wykonaniem próby należy więc zebrać wywiad w kierunku ewentualnego uprzedniego stosowania preparatów jodu i reakcji na nie pacjenta. Być może rolę w nasileniu dermatozy grają również czynniki niespecyficzne, jak uwolnienie histaminy, czy uczynnienie dopełniacza; obserwowano indukcję BP po miejscowym lub doustnym zastosowaniu preparatów jodowych.
Doustne obciążenie otrębami pszennymi
Podaje się jednorazowo rano na czczo 20 g otrębów pszennych. W ciągu kilku dni można obserwować nasilenie się objawów podmiotowych choroby. Test ten ma obecnie – z praktycznego punktu widzenia -marginalne znaczenie u chorych na DH.
Badanie cytologiczne Tzancka
Jeżeli dostępny jest pęcherzyk, to można wykonać badanie cytologiczne Tzancka zeskrobin z dna pęcherza i jego treści z barwieniem metodą May-Grünwald-Giemzy. Akantolityczne keratynocyty są zwykle w DH nieobecne, a neutrofile są najliczniejszymi komórkami w treści badanego wykwitu. Ciągle jeszcze badanie to jest dość cenne, z powodu prostoty i szybkości wykonania, zwłaszcza u chorych wymagających różnicowania w zakresie DH/pęcherzyca opryszczkowata.
Badanie histopatologiczne skóry
Obraz histopatologiczny DH nie jest specyficzny dla tej choroby. Istotnym zagadnieniem jest miejsce pobrania wycinka i czas trwania badanego wykwitu. Klinicznie widoczny ukształtowany pęcherzyk może dać niecharakterystyczny obraz mikroskopowy dużego podnaskórkowego pęcherza, przypominając obraz widywany w podnaskórkowych chorobach z naciekami bogatymi w neutrofile, jak linijna IgA choroba pęcherzowa, choroby kręgu EBA, w mniejszym stopniu w chorobach podnaskórkowych z naciekami bogatymi w eozynofile, jak liczne choroby kręgu BP. Z kolei dłużej trwający wykwit może dać obraz regenerującego śródnaskórkowego pęcherza. Jest więc pożądane, aby do badania histopatologicznego pobierać materiał z granicznej okolicy, obejmującej rumieniowo/pokrzywkowo zmienione najbliższe otoczenie świeżego, trwającego krócej niż dobę, wykwitu ewoluującego w kierunku pęcherzyka. Jest bardzo prawdopodobne, że uzyska się wtedy charakterystyczny obraz mikroropni ze znaczną przewagą liczbową neutrofili i domieszką eozynofili (im dłuższy czas trwania zmiany, tym zdaje się być ich więcej) na szczytach warstwy brodawkowatej skóry właściwej i podnaskórkowymi szczelinami ponad tymi mikroropniami (fot. 6. i 7.). W niektórych brodawkach może być leukocytoklazja. Z patologicznego punktu widzenia trzeba myśleć o ciągu zjawisk – od neutrofili zmierzających z naczyń do szczytów brodawek i tam grupujących się z tworzeniem mikroropni, poprzez tworzenie szczeliny w szczytach brodawek, formację dużego podnaskórkowego pęcherza i wreszcie samoregenerację pęcherzowej zmiany patologicznej z pęcherzami śródnaskórkowymi. W skrawkach seryjnych z tej samej biopsji można uchwycić zmiany morfologiczne na różnych etapach ewolucji. DH statystycznie różni się od linijnej IgA choroby pęcherzowej w dwóch aspektach: akantoliza i depozycja fibryny wraz z leukocytoklazją na szczytach brodawek jest częstsza w DH. DH statystycznie różni się od BP w siedmiu aspektach: wielojamowe pęcherze, akantoliza, tworzenie mikroropnia na szczycie brodawki, mnogość mikroropni, depozycja fibryny z lekukocytoklazją jest częstsza w DH, a naciek z przewagą eozynofili i linijny naciek eozynofilowy wzdłużnie w DEJ jest częstszy w BP. Zdaje się, że pierwotnie szczelina tworzy się poniżej lamina densa(immunomapowanie lokalizuje kolagen typu IV w szczycie szczeliny), ale enzymy proteolityczne z komórek nacieku zapalnego niszczą lamina densa, co powoduje szybkie lokalizowanie szczelin powyżej lamina densaw fizjologicznie najsłabszej przestrzeni DEJ, jaką jest lamina lucida. Immunomapowaniekolagenu typu IV, białka budującego lamina densa, przykładowo techniką immunoeroksydazową ABC, bądź immunofluorescencyjną, da wtedy reakcję w dnie szczeliny (fot. 8.).
Badanie histopatologiczne jelita cienkiego
Do badania można pobrać materiał uzyskany badaniem gastroduodenoskopowym z górnego odcinka jelita cienkiego (fot. 9.). Stwierdza się zanik kosmków jelitowych (ich spłaszczenie i poszerzenie ze wzrostem ilości komórek okładzinowych), ze wzrostem ilości śródnabłonkowych limfocytów, kryptami wykazującymi zwiększoną aktywność mitotyczną, wydłużenie, przerost i krętość oraz naciekiem z przewagą limfocytów i komórek plazmatycznych w blaszce właściwej. Zmiany morfologiczne są zwykle znacznie bardziej nasilone w chorobie trzewnej w porównaniu z DH. Pamiętać jednak trzeba, że jest to badanie inwazyjne. W warunkach krajowych może więc istnieć niebezpieczeństwo zakażeń wirusami wirusowego zapalenia wątroby. Należy zatem rozważyć, czy wykonanie tego badania u chorego ze zdiagnozowanym DH i brakiem objawów jelitowych ma sens.
Badanie immunofluorescencyjne bezpośrednie skóry (DIF)
Pomimo doniesień z ostatnich kilku lat o identyfikacji możliwych autoantygenów u chorych na DH, będących białkami enzymatycznymi a nie strukturalnymi (postacie naskórkowa i tkankowa, mniej specyficznie, transglutaminazy) i możliwościach wykorzystania testów immunoenzymatycznych wykrywających krążące przeciwciała IgA przeciwko tym enzymom w celach diagnostyki i monitorowania przebiegu choroby, bezpośrednie badanie immunofluorescencyjne chorobowo niezajętej skóry pacjenta na obecność złogów IgA pozostaje, niestety, ciągle jeszcze, pomimo swej inwazyjności, diagnostycznym badaniem z wyboru (badaniem definiującym), ponieważ testy immunoenzymatyczne nie są dostatecznie czułe.
Można wyróżnić 3 podstawowe typy reakcji IgA (fot. 10.–12.). Są to w kolejności od najczęstszego do najrzadszego:
- ziarniste złogi na szczytach brodawek,
- ziarniste złogi wzdłużnie w DEJ,
- ziarnisto-włókienkowe (lub krócej włókienkowe) złogi na szczytach brodawek.
Istnieją także złożenia tych podstawowych wzorów, bowiem czasami w seryjnych skrawkach preparatu od tego samego chorego stwierdza się więcej niż jeden typ reakcji. Łącznie, zgodnie z prawidłami kombinatoryki, wzorów złogów IgA może być 7 (a, b, c, ab, ac, bc, abc). Trudno powiedzieć, czy wzory te zależą tylko od płaszczyzny krojenia, jak utrzymywano pierwotnie. Były doniesienia, że IgA można wykryć we wszystkich okolicach niezmienionej chorobowo skóry, pomimo pewnych różnic w intensywności reakcji immunofluorescencyjnej. Dlatego ocena nasilenia złogów IgA w jednej biopsji nie wydaje się być istotna do rozważań patogenetycznych. W miejscach osutki dochodzi do degradacji IgA, mediowanej przez neutrofile nacieku zapalnego. Miejscem polecanym dla biopsji jest skóra pośladka. Złogi składowej C3 dopełniacza, o morfologii jak złogów IgA, można wykryć u 2/3 chorych. Złogi IgM (częściej) i IgG (rzadziej) mogą towarzyszyć złogom IgA. Sugerowano też, że złogi IgA dają się wykryć techniką immunoperoksydazową ABC na skrawkach utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie, ale nie wydaje się, aby ta metoda miała istotną przewagę nad metodą DIF. Zdaje się, że u chorych na DH nie dochodzi do zmiany wzoru skórnych złogów IgA. Dapson, pomimo swej użyteczności klinicznej, nie wydaje się prowadzić do zaniku skórnych złogów IgA.
Krążące przeciwciała przeciwko endomysium (śródmięsnej)
Endomysium to śródmięsna, czyli delikatna drobnowłóknista, luźna tkanka łączna oddzielająca i łącząca włókna mięśniowe. Endomysium znajduje się w wielu innych strukturach większości organów i tkanek. Standardowym substratem do oceny przeciwciał przeciwko endomysium techniką immunofluorescencji pośredniej (IIF) są mrożone skrawki jelita cienkiego małp naczelnych, bądź małpiego żołądka lub przełyku. Jednak przeciwciała przeciw endomysium mogą być wykryte przy użyciu wielu tkanek małpy. Na wycinkach wątroby (fot. 13.) przeciwciała przeciwko endomysium wiążą się z filamentami na powierzchni sinusoidów międzypłacikowych. Na wycinkach jelita reaguje tkanka łączna kosmków i krypt (lamina mucosa propria. Warstwa mięśniowa wykazuje fluorescencję w formie plastra miodu. Śródbłonki w naczyniach podśluzówkowych są również zabarwione. Na wycinkach żołądka fluoryzuje tkanka łączna lamina mucosa propria. Blaszka właściwa błony śluzowej daje również plastrowaty wzór fluorescencji. Na wycinkach przełyku widoczny jest szeroki, fluoryzujący obszar pod warstwą nabłonkową śluzówki. Mięśnie gładkie fluoryzują, a nabłonek pozostaje ciemny. Przeciwciała przeciwko endomysium można oceniać też testem elisa z antygenem endomysium wyizolowanym z wątroby wołowej, oczyszczonym metodą chromatografii powinowactwa. Przeciwciała przeciwko endomysium należą prawie wyłącznie do klasy IgA, czasami zdarzają się IgG, a w wyjątkowych wypadkach IgM. Według danych producentów zestawów diagnostycznych test ten z przeciwciałami IgA jest dodatni do 80% chorych na DH, charakteryzuje się wysoką specyficznością przekraczającą 95%. Jednak dane doświadczalne z piśmiennictwa są mniej optymistyczne (tylko 60% u chorych na DH niebędących na diecie bezglutenowej). Można go wykorzystać do monitorowania leczenia i jego modyfikacji w układzie dieta bezglutenowa/dapson. Zdołano nawet opublikować dane, że agresywna prowokacja glutenem u ludzi chorych na DH prowadzi do ponownego wykrycia przeciwciał IgA przeciwko endomysium.
Krążące przeciwciała IgA przeciwko transglutaminazom
Krążące przeciwciała IgA przeciwko tkankowej transglutaminazie (antygen wyizolowany ze śródmięsnej) bada się techniką elisa, z enzymem pochodzącym z wątroby świnki morskiej bądź ludzkim, także z rekombinacji (test z ludzkim antygenem z rekombinacji wydaje się być lepszy od testu z antygenem świnki morkiej). W surowicach linijnej IgA choroby pęcherzowej tych przeciwciał nie stwierdzono. Gotowe zestawy produkuje już wiele firm zagranicznych (Eu-t-TGIgA, Eurospital, Triest, Włochy; tTG, INOVA Diagnostics, San Diego, USA; The Binding Site, Birmingham, Wielka Brytania). Test na przeciwciała IgA przeciwko tkankowej transglutaminazie, którego czułość i specyficzność w DH mają przekraczać 90% u osób na normalnej diecie, może być wykorzystany do monitorowania ścisłości diety bezglutenowej u chorych na DH. Jest wielce prawdopodobne, że w niedalekiej przyszłości będą dostępne w handlu zestawy do oznaczeń przeciwciał przeciwko postaci naskórkowej transglutaminazy. Zdaje się natomiast, że oznaczanie przeciwciał przeciwretykulinowych IgA i IgG, o wzbudzaniu których spekulowano, że wynika ono z krzyżowego podobieństwa gluten/retykulina, a obecnie wiadomo, że za ten typ reakcji odpowiada również autoprzeciwciało przeciwko tkankowej transglutaminazie, jest bezwartościowe z diagnostycznego punktu widzenia, z powodu niskiej czułości i specyficzności testu. Także autoprzeciwciało przeciw tkankowej transglutaminazie jest odpowiedzialne za wzór reakcji dawanej przez przeciwciała, które kiedyś określano jako przeciwciała przeciwko jelitu czczemu (jejunal antibody). Te różne wzory reakcji tkankowych, najprawdopodobnej wynikają z powszechnej ekspresji transglutaminaz w tkankach ustroju, wynikającej z plejotropowej czynności tych enzymów.
Krążące przeciwciała przeciwko gliadynie
Gliadyna jest białkiem glutenu. Przeciwciała przeciwko gliadynie mogą być oceniane techniką elisa bądź techniką IIF. Firma Euroimmun produkuje gotowe zestawy do fluorescencji w technologii scalonej (BIOCHIP) umożliwiającej ocenę na jednym szkiełku zarówno przeciwciał przeciw gliadynie, jak i endomysium. Gliadyna jest nanoszona na BIOCHIP w formie mikroskopijnych kropelek. Jeśli w badanej surowicy są zawarte przeciwciała przeciwko gliadynie, to widoczne są okrągłe plamki fluorescencji na ciemnym tle. Można oceniać przeciwciała IgA, zawierające IgA1 i IgA2, i IgG. Według danych producentów zestawów diagnostycznych test ten z przeciwciałami IgA jest dodatni do 65% chorych na DH. U zdrowych niemowląt i małych dzieci po wprowadzeniu glutenu do pożywienia można wykryć przeciwciała przeciwko gliadynie, co wymaga kontroli po 3 mies. Przeciwciała te można wykryć w licznych chorobach nieuważanych za glutenozależne, szczególnie chorobie Crohna. Choroba Crohna ma jednak związki na poziomie molekularnym z pęcherzowymi chorobami skóry z autoimmunizacji, bowiem w surowicach chorych na tę chorobę stwierdzono przeciwciała IgG przeciwko kolagenowi typu VII, antygenowi EBA, występującemu zarówno w skórze, jak i okrężnicy.
Inne przeciwciała
Donoszono o zwiększonej częstości występowania przeciwciał przeciwjądrowych, przeciwko komórkom okładzinowym żołądka, przeciwko mikrosomalnym antygenom tarczycy, tyroglobulinie, nie tylko w klasie IgG, ale też IgA. Wykrycie takich przeciwciał najprawdopodobniej jest wynikiem poliklonalnego pobudzenia komórek B u osoby z odpowiednimi antygenami zgodności tkankowej, ale może być istotne klinicznie, zwłaszcza w powiązaniu z objawami ze strony odpowiednich organów. U nielicznych chorych na DH można wykryć przeciwciała przeciwko antygenom cytoplazmatycznym neutrofili (ANCA) o wszechcytoplazmatycznym typie barwienia (cANCA), co nie jest niezwykłe w chorobie z patogenetycznym udziałem neutrofili. Wykrywa się także, w niespecyficzny sposób zależny od lokalnej śluzówkowej odpowiedzi immunologicznej, wyższe poziomy przeciwciał w surowicy i wydzielinie jelitowej przeciwko antygenom pożywienia, jak białka mleka.
Wyniki testów immunofluorescencyjnych i biochemicznych wykrywających przeciwciała przeciwko endomysium, gliadynie, tkankowej i naskórkowej transglutaminazie nie powinny być uważane za podstawę diagnozy DH. Badaniem definiującym w DH pozostaje ciągle jeszcze bezpośrednie badanie immunofluorescencyjne skóry chorego na złogi IgA. Zaproponowano jednak, że jakiekolwiek dwa z trzech kluczowych kryteriów powinny być spełnione w DH:
- osutka tożsama z DH klinicznie,
- złogi IgA w DIF,
- przeciwciała IgA przeciw endomysium i/lub transglutaminazom.
Badania biochemiczne mogą być przede wszystkim przydatne w kontroli przebiegu choroby czy nadzorze diety bezglutenowej. Jednak, jak w każdym złożonym układzie biologicznym są przypadki szczególne; doniesiono więc o przypadkach DH z przeciwciałami IgA przeciw endomysium, ale brakiem złogów IgA w skórze, co można by wytłumaczyć sugestiami, że złogi IgA są słabo nasilone lub nawet nieobecne w okolicach, gdzie nigdy nie umiejscowiła się osutka DH.
Postępowanie lecznicze
Istotną sprawą jest ocena ogólnego stanu zdrowia chorego i wykrycie wszelkich schorzeń towarzyszących, szczególnie takich, które mogą upośledzać tolerancję leczenia farmakologicznego DH. Opisano chorych zakażonych wirusem HIV z DH. Konsultacja z gastroenterologiem lub dietetykiem oraz lekarzami innych specjalności, zgodnie z wykrytymi chorobami towarzyszącymi może zatem przynieść pożytek choremu. Istotne jest, aby lekarze różnych specjalności prowadzący chorych na GSE byli obeznani z jej wszystkimi postaciami klinicznymi, a nie tylko z postacią kliniczną właściwą dla swojej specjalności. Także istotne znaczenie ma pomoc chorym i ich rodzinom. W Stanach Zjednoczonych od 1974 r. zajmuje się tym towarzystwo pozarządowe The Gluten Intolerance Group of North America (www.gluten.net). W Polsce, z powodu ubóstwa społeczeństwa, problemem może być fakt, że dieta bezglutenowa jest bardziej kosztowna od diety normalnej. Bardzo pomocne mogą być dla chorych, przy założeniu zrozumiałej ostrożności interpretacyjnej, informacje dostępne w Internecie.
Dieta bezglutenowa
Podstawą postępowania z chorym jest przekonanie go o konieczności stosowania diety bezglutenowej. Chorego trzeba poinformować o możliwości upływu wielu miesięcy zanim będzie możliwa znacząca redukcja dawki dapsonu. Większość chorych (nawet 80%) odczuwa poprawę. Szczególnie polecana jest ta dieta u dzieci z DH. Niedozwolone są pokarmy zawierające pszenicę, żyto, jęczmień, orkisz, pszenżyto (triticale – ang.), Triticum turgidum turanicum (Khorasan wheat, kamut – ang.). Nie są polecane, ze względu na niekompletne zbadanie i możliwość krzyżowych zanieczyszczeń, szarłat (amarant), gryka, proso, kwinoa (Chenopodium quinoa, quinoa – ang.) i trawa abisyńska/miłka abisyńska/teff (Eragrostis tef, teff, tef – ang.). Dozwolone są pokarmy zawierające ryż, kukurydzę, ziemnaki, tapiokę, fasolę, sorgo, soję i marantę. Pokarmy zawierające owies, kiedyś uważane za niedozwolone, nie są obecnie przeciwwskazane, co jest dobrą wiadomością dla Anglosasów, przyzwyczajonych do rozpoczynania dnia od owsianki na śniadanie. Trzeba pamiętać o możliwości łatwego zanieczyszczenia produktów bezglutenowych pokarmami zawierającymi gluten na wszystkich etapach pośrednich od produkcji do konsumpcji. Przykładowym źródłem takiego zanieczyszczenia może być wspólne użycie tosterów do grzanek. Pszenica bezglutenowa może być zanieczyszczona domieszką żyta glutenowego. Chory musi bronić się przed takimi uciążliwościami zgodnie ze zdrowym rozsądkiem. Polecić można próbowanie jednego nieznanego pokarmu, a nie kilku jednocześnie i obserwację reakcji organizmu. Bez wątpienia rośliny modyfikowane genetycznie w najbliższej przyszłości mogą być pożądaną alternatywą. Donoszono, że jest możliwa indywidualizacja ścisłości diety bezglutenowej, co jednak wymaga rozumnej współpracy z chorym i nawet kilkuletnich obserwacji. Opublikowano przypadek młodego mężczyzny chorego na cukrzycę insulinozależną, u którego wprowadzenie przez diabetologa diety bogatoglutenowej było czynnikiem spustowym DH. U pewnych chorych na chorobę trzewną, którzy nie zachowują diety bezglutenowej przez długi czas, może dojść do wyzwolenia DH. Niewątpliwie warto więc u chorych spróbować ocenić ich stopień tolerancji glutenu, bo może to umożliwić mniejszą rezygnację z nawyków żywieniowych, a więc bardzo intymnej sfery życia, określającej w znacznym stopniu poczucie szczęścia człowieka. Stosowanie diety bezglutenowej odwraca jelitowe zmiany morfologiczne w DH, i może po 10 latach doprowadzić do zaniku skórnych złogów IgA, które pojawiają się ponownie po wprowadzeniu glutenu do spożycia. Tylko gęstość komórek gamma/delta w nabłonku jelita czczego nie normalizuje się pod wpływem diety bezglutenowej. Są jednak chorzy, u których nawet ścisłe stosowanie diety bezglutenowej nie poprawia stanu zdrowia. U chorych na DH stosujących dietę bezglutenową obserwuje się rzadsze występowanie laboratoryjnych wykładników dysfunkcji wątroby w porównaniu do pacjentów na diecie z zawartością glutenu. Oczywiście, może się zdarzyć, co nie jest niezwykłe w biologii, chory na linijną IgA chorobę pęcherzową z GSE, u którego zmiany skórne poprawią się po zastosowaniu diety bezglutenowej.
Dieta ubogojodowa
Podczas rozważań na temat tego zagadnienia pamiętać należy o niezbędności jodu w procesach metabolicznych ustroju, szczególnie tarczycowych u rozwijającego się osobnika. Mechanizm nasilania zmian skórnych przez związki jodu nie jest wystarczająco naświetlony. Wydaje się prawdopodobne, że związki jodu specyficznie wpływają na chemotaksję w DH. Alternatywnie związki te mogą stymulować jodynację, zależną od mieloperoksydazy w początkowo nielicznych neutrofilach skórnych, z ich następową aktywacją z uwolnieniem czynników chemotaktycznych, takich jak eikozanoidy. Jest też możliwy antagonistyczny wpływ na rodniki tlenowe pochodzące z neutrofili. Celowe jest unikanie obszarów nadmorskich z dużą zawartością związków jodu. W Polsce obszarem o najwyższej zawartości związków jodu w powietrzu jest Pobrzeże Słowińskie, a szczególnie okolice Ustronia Morskiego i Sianożętów, gdzie ich stężenie przekracza średnią dla kontynentu europejskiego do 5 razy. Chorzy na DH powinni więc unikać pobytów turystycznych i wypoczynkowych w tych okolicach. Także uzdrowiska z tężniami (Ciechocinek, Inowrocław) i jaskinie solno-jodowe mogą być zagrożeniem. Pokarmami bogatymi w związki jodu są przykładowo ryby morskie, krasnorosty morskie, owoce morza, wiśnie, jaja, groch, a także preparaty mikroelementowo-witaminowe. Problemem może być trudna dostępność w Polsce soli spożywczej niejodowanej. U pewnych chorych ostrożność należałoby zachować z fluorkami w produktach stomatologicznych.
Dieta elementarna (elemental diet)
Są dane, że dieta elementarna może poprawić stan chorego w ciągu tygodni. Składa się ona z wolnych aminokwasów, niewielkiej ilości trójglicerydów i krótkołańcuchowych wielocukrów. Były więc sugestie, że poprawa ta jest niezależna od spożycia glutenu i towarzyszy jej szybka poprawa morfologiczna jelita cienkiego. Jednak wymaga to zbadania, zwłaszcza w aspekcie teorii etiopatogenetycznych wiążących gluten z DH.
Dapson (nazwy handlowe: Avlosulfon, Dapson-Fatol, Dapsone, Disulone, Disulone 100). Działanie dapsonu jest wielokierunkowe, niepełnie poznane i ciekawe z punktu widzenia patogenetycznego. Dapson wydaje się hamować chemotaksję neutrofili, która w DH jest mediowana przez F-met-leu-phe, ale nie przez C5a. Obniża on czynność integryn neutrofili i obniża wiązanie się neutrofili z połączeniami komórek śródbłonków. Dapson może hamować w neutrofilach reakcję jodynacji mediowanej przez mielopreoksydazę, w której jodki są kofaktorami, a także hamować prozapalne rodniki tlenowe. Lek ten blokuje wiązanie się neutrofili poprzez ich receptory dla fragmentu Fc IgA i IgG z tymi immunoglobulinami. Spekulowano, że dapson może wiązać się bezpośrednio z IgA, zaburzając czynność tej immunoglobuliny. Dapson może hamować uwalnianie IL-8 przez keratynocyty, czynnika chemotaktycznego dla neutrofili; zwiększoną ekspresję IL-8 w podstawnych keratynocytach również stwierdzono w skórze chorych na DH. W wielu punktach dapson zdaje się więc działać przeciwnie do związków jodu. Dapson zdaje się nie mieć wpływu na stan jelita cienkiego w DH. Półokres trwania dapsonu wynosi 10–15 godz. Preparat Disulone ma dodatek szczawianu żelazowego, co ma zmniejszać ryzyko wystąpienia niedokrwistości niedobarwliwej.
Dawka dapsonu u dorosłych waha się w zakresie 25–400 mg/dobę doustnie. Często stosowaną dawką wyjściową jest 150 mg doustnie. Cechą DH jest nadzwyczaj szybka, czasami nawet w odstępie godzin, odpowiedź na dapson, co niektórzy wykorzystują jako kryterium diagnostyczne DH. Chory odczuwa ulgę, bo najszybciej znacząco zmniejszają się dolegliwości podmiotowe. Ponieważ objawy uboczne są zależne od dawki, trzeba dążyć do stosowania minimalnej dawki skutecznej, nawet tak niskiej, jak 25 mg co kilka dni. U dzieci poniżej dwóch lat dawkowania nie ustalono. Dawka pediatryczna u dzieci powyżej 2 lat wynosi 0, 5 do 1 mg/kg doustnie, czyli 6–50 mg dziennie.
Przeciwwskazaniami do stosowania leku jest udokumentowana nadwrażliwość na lek, anemia i niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G-6-PD). Osoby pochodzące z Azji, Afryki i basenu Morza Śródziemnego należy badać w kierunku niedoboru tego enzymu przed wprowadzeniem dapsonu do leczenia, na szczęście DH u takich osób nie jest częste.
Dapson może hamować przeciwzapalny wpływ klofazyminy. Reakcje hematologiczne może nasilić użycie antagonistów kwasu foliowego, jak pyrimetaminy (istotne jest monitorowanie w kierunku agranulocytozy podczas 2. i 3. mies. leczenia). Probenecyd nasila toksyczność dapsonu. Łączne zastosowanie trymetoprymu i dapsonu może nasilić toksyczność obu tych leków. Z powodu zwiększonego wydalania nerkowego, poziom dapsonu może się znacznie obniżyć przy stosowaniu wraz z ryfampicyną.
Bezpieczeństwo dapsonu w ciąży nie zostało ustalone. Lek przenika do mleka matki.
Najczęstsze objawy uboczne (do 20%) to nudności, wymioty, ból głowy, osłabienie, zmęczenie, zawroty głowy, nerwowość. Spadek poziomu hemoglobiny o 1 do 2 g jest regułą; hemoliza jest zależna od dawki, pojawia się skrócenie czasu przeżycia erytrocytów, gdy dawka przekracza 100 mg dziennie. Witamina E w doustnej dziennej dawce 800 j. może częściowo chronić przed hemolizą wzbudzaną dapsonem. Methemoglobinemia (przyjmowana norma 2%) jest zależna od dawki, jest regułą przy dawce powyżej 100 mg dziennie. Najbardziej na nią podatni są młodsi i starsi chorzy. U starszego chorego może to doprowadzić nawet do zawału serca, zwłaszcza kolejnego i to pomimo doniesień, że zaburzone wchłanianie, także lipidów, może chronić przed chorobą niedokrwienną serca, przyczyniając się nawet do wydłużenia średniej długości życia w DH. Methemoglobinemia osiąga najwyższe poziomy w 2. tyg. terapii, zanim pojawią się enzymatycznie czynne erytrocyty. Dzielenie dawki dapsonu może obniżyć pulsowy wzrost methemoglobiny. Cymetydyna w dawce 400 mg 3 razy dziennie, może być korzystna w obniżaniu methemoglobinemii. Niedobór G-6-PD może nasilić hemolizę. Główny toksyczny metabolit dapsonu jest produkowany przez N-hydroksylację. Hydroksyloaminowy metabolit dapsonu odpowiada za toksyczność hematologiczną, działa toksycznie na szpik kostny. Rzadko może się nawet zdarzyć odwracalna agranulocytoza, zwykle na początku leczenia. Innymi reakcjami mogą być rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, rumień guzowaty, rumień trwały i toksyczna nekroliza naskórka. Zespół nadwrażliwości na dapson obejmuje gorączkę, ból głowy, osutkę skórną, zapalenie wątroby, anemię hemolityczną, chorobę podobną do mononukleozy. Cholestaza, psychoza, toczeń rumieniowaty, fotodermatoza, ruchowa neuropatia obwodowa i neutropenia mogą się trafić, ale to rzadkość. W ostrym zatruciu lekiem jest wskazana użycie węgla aktywowanego przez kilka dni. Donoszono nawet o zejściach śmiertelnych; u kobiety w średnim wieku chorej na piodermię zgorzelinową, zmarłej pomimo leczenia na oddziale intensywnej opieki medycznej, u której podejrzewano samobójcze zażycie dapsonu, poziom hemoglobiny wynosił 55,5%. Okresowa laboratoryjna kontrola hematologiczna z oceną methemoglobinemii i wyczuleniem chorego na jej objawy jest zatem koniecznością.
Sulfasalazyna (nazwy handlowe: Sulfasalazin EN, Salazopyrin EN, Colo-pleon ML, Azulfidine RA). Zdaje się, że sulfasalazyna (salazosulfapirydyna), zawierając sulfapirydynę, może być alternatywą dla sulfapirydyny, ciągle polecanej w leczeniu DH, leku dzisiaj w wielu rozwiniętych krajach niedostępnego (Niemcy) lub dostępnego z trudnościami (Stany Zjednoczone) (orphan drug). Sulfapirydyna uwalniana z salazosulfapirydyny w jelitach wchłania się do krwi i działa na zasadzie hamowania współzawodniczącego kwasu paraaminobenzoesowego (PABA). Lek może być lepiej tolerowany u starszych chorych, chorych z chorobami płuc i serca oraz z nietolerancją dapsonu. Hemoliza i methemoglobinemia nie są aż tak istotnym problemem, jak w przypadku dapsonu.
Dawka dla dorosłych wynosi od 1 do 1, 5 g/dobę doustnie. Początkowo lek stosuje się 500 mg 2 razy dziennie, ze stopniowym zwiększaniem o 1 g w odstępach co tydzień lub 2, aż choroba jest pod kontrolą. Zakres dawki waha się w granicach 1–4 g/dobę. Dawka dziecięca u chorych na DH nie została ustalona.
Przeciwwskazania obejmują udokumentowaną nadwrażliwość na lek. Osoby z powolną acetylacją wymagają niższych dawek lub bardziej powolnego dopasowania dawkowania.
Biodostępność digoksyny jest obniżona przez sulfapirydynę wchodzącą w skład leku, dlatego między zażyciem tych leków jest wskazany odstęp 2–3 godz. Sulfapirydyna nasila działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych i antykoagulacyjne działanie pochodnych kumaryny.
Lek jest zwykle bezpieczny w ciąży, ale korzyści muszą przeważać nad ryzykiem.
Mogą pojawić się reakcje idiosynkratyczne, jak zapalenie płuc z nadwrażliwości, zespół toczniopodobny, i toksyczne zapalenie wątroby. Może dojść do immunologicznej i, częściej u osób z niedoborem G-6-PD, nieimmunologicznej anemii hemolitycznej. Wtórny niedobór kwasu foliowego może być wywołany utrudnionym wchłanianiem. Może dojść do kamicy nerkowej i toksycznej nekrolizy naskórka, jak w przypadku innych sulfonamidów. Wskazana jest comiesięczna kontrola pełnego składu morfotycznego krwi, prób czynnościowych wątroby przez 5 mies. i następnie co 6 tyg.
U chorych na DH jest możliwe ich prowadzenie tylko na diecie bezglutenowej, tylko farmakologicznie na dapsonie lub też łącznym stosowaniem diety bezglutenowej i dapsonu. Doświadczony chory może nawet igrać ze swoją chorobą, zmieniając sposoby odżywiania i dawkowanie leków. Są tu możliwe liczne warianty postępowania; w Polsce ma to, niestety, praktyczne znaczenie w istotnych dla chorych postępowaniach rentowych. Niektórzy sugerują łączenie dapsonu z salazosulfapirydyną, gdy nie jest możliwe uzyskanie kontroli choroby przy zastosowaniu 300 mg dapsonu dziennie. Donoszono o przypadku, u którego DH było pod kontrolą w ciągu 19 lat stosowania salazosulfapirydyny. Są chorzy odpowiadający na leczenie ogólne glukokortykosteroidami. Być może jest to wynikiem indukcji przez nie lipokortyny 1, modulującej czynności neutrofili. Donoszono także o możliwości zastosowania cholestyraminy, heparyny, tetracykliny wraz z nikotynamidem, kolchicyny i cyklosporyny w leczeniu DH. Jednak cyklosporyna powinna być stosowana u chorych na DH ostrożnie, z powodu potencjalnego ryzyka związanego z rozwojem chłoniaka jelitowego. Chory na DH z krwotocznymi zmianami na dłoniach odpowiedział na kromoglikan dwusodowy w dawce 200 mg doustnie 3 razy dziennie. Pozajelitowa heparynizacja była skuteczna u chorego na DH, powodując poprawę w ciągu kilku dni, po jej zakończeniu doszło do nawrotu zmian. Heparyna może hamować enzymy proteolityczne uwalniane z neutrofili. W Polsce wybitnie uciążliwa zarówno dla chorego, jak i prowadzącego go dermatologa jest konieczność sprowadzania taniego przecież dapsonu w ramach centralnego zamówienia. Czas oczekiwania na lek niejednokrotnie przekracza 6 tyg. Czasami chorzy mają ciężkie nawroty DH z powodu administracyjnie wymuszonej przerwy w jego stosowaniu (fot. 2. i 3.). Autor wyraża więc nieśmiałą nadzieję, że kiedyś doczeka się czasów dostępności dapsonu na ogólnych zasadach. Trzeba także zauważyć, że w niektórych krajowych lekospisach, przykładowo Pharmindex 2002 w wersji elektronicznej, o dapsonie nie ma wzmianki. Ostatnio pracuje się nad nowymi lekami przeciwzapalnymi, jednoczesnymi inhibitorami fosfolipazy A2 i transglutaminazy. Ciekawe, czy preparaty te będą skuteczne w DH.
Leki a DH
Niesteroidowe leki przeciwzapalne, takie jak indometacyna, aspiryna, diklofenak, flurbiprofen mogą nasilać DH, być może przez wpływ na leukotrieny produkowane przez neutrofile. Także ibuprofen może nie być bezpieczny. Opisano osutkę DH po doksorubicynie, winkrystynie, cyklofosfamidzie, licie, amitryptylinie, doustnych środkach antykoncepcyjnych, lewotyroksynie. Autor prowadził chłopca i mężczyznę, u których DH rozwinął się wkrótce po zakończeniu leczenia interferonem a z powodu wirusowego zapalenia wątroby.
Podziękowanie
Dziękuję lek. med. Piotrowi Stachowiakowi za wykonanie niektórych zdjęć klinicznych i dr hab. med. Monice Bowszyc-Dmochowskiej za współudział w wykonaniu zdjęć drobnowidowych różnymi technikami.
Piśmiennictwo
1. Adamski Z: Komplement i kompleksy immunologiczne u chorych na opryszczkowate zapalenie skóry. Rozprawa doktorska. Poznań 1984.
2. Adamski Z i wsp.: Ziarniste złogi IgA1 w skórze chorych na opryszczkowate zapalenie skóry. XXIII Zjazd Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego. Wrocław 14–16 kwietnia 1989. Streszczenia, 39-40.
3. Adelson D, Mckay M. Dermatitis herpetiformis in an insulin-dependent diabetic. J Am Acad Dermatol 1988, 18, 1147-9.
4. Airola K, et al.: Enhanced expression of interstitial collagenase, stromelysin-1, and urokinase plasminogen activator in lesions of dermatitis herpetiformis. 1995, 105, 184-9.
5. Airola K, et al.: Urokinase plazminogen activator is expressed by basal keratinocytes before interstitial collagenase, stromelysin-1, and laminin-5 in experimentally induced dermatitis herpetiformis lesions. J Invest Dermatol 1997, 108, 7-11.
6. Balevičiene G. Pusliniu, pusleliniu ir pulinčliniu odos ligu atlasas. Atkula, Vilnius, 2000.
7. Beutner EH, et al.: Sensitivity and specificity of IgA-class antiendomysial antibodies for dermatitis herpetiformis and findings relevant to their pathogenic significance. J Am Acad Dermatol 1986, 15, 464-73.
8. Beutner EH, et al.: Immunopathology of the skin. Wyd. 3. A Wiley Medical Publication, New York, 1987.
9. Beutner EH, et al.: A case of dermatitis herpetiformis with IgA endomysial antibodies but negative direct immunofluorescent findings. J Am Acad Dermatol 2000, 43, 329-32.
10. Bianchi L, et al.: Abnormal Bcl-2 and ”tissue” transglutaminase expression in psoriatic skin. J Invest Dermatol 1994, 103, 829-33.
11. Blenkinsopp WK, et al.: Histology of linear IgA disease, dermatitis herpetiformis, and bullous pemphigoid. Am J Dermatopathol 1983, 5, 547-54.
12. Booth SA, et al.: Dapsone suppresses integrin-mediated neutrophil adherence function. J Invest Dermatol 1992, 98, 135-140.
13. Braathen LR, et al.: Dermatitis herpetiformis: lymphocytes, immunoglobulins and complement factors in peripheral blood. Acta Dermatovener (Stockh) 1979, 59, 39-44.
14. Brown LF, et al.: Increased expression of vascular permeability factor (vascular endothelial growth factor) in bullous pemphigoid, dermatitis herpetiformis, and erythema multiforme. J Invest Dermatol 1995, 104, 744-9.
15. Caproni M, et al.: Tissue transglutaminase antibody assessment in dermatitis herpetiformis. Br J Dermatol 2001, 144, 196-7.
16. Caproni M, et al.: Serum eosinophil cationic protein, myeloperoxidase, tryptase, eotaxin and Th2-like cytokines in dermatitis herpetiformis. Int Arch Allergy Immunol 2002, 128, 67-72.
17. Caputo R, et al.: Pediatric dermatology and dermatopathology. A text and atlas. Rozdział 35: Dermatitis herpetiformis. Lea &Febiger, Philadelphia, 1988.
18. Chen M, et al.: The epidermolysis bullosa acquisita antigen (type VII collagen) is present in human colon and patients with Crohn’s diseaase have autoantibodies to type VII collagen. J Invest Dermatol 2002, 118, 1059-64.
19. Chorzelski TP, et al.: Aggresssive gluten challenge of dermatitis herpetiformis cases converts them from seronegative to seropositive for IgA-class endomysial antibodies. J Am Acad Dermatol 1988, 18, 672-8.
20. Coleman MD: Dapsone: modes of action, toxicity and possible strategies for increasing patient tolerance. Br J Dermatol 1993, 129, 507-513.
21. Czerwionka-Szaflarska M: Diagnostyka nietolerancji glutenu u dzieci z niedoborem IgA. V Sympozjum Sekcji Dermatologii Dziecięcej PTD „Bezpiecznie lecz i pielęgnuj dziecko”. Mikołajki 25-28 kwietnia 2002. Streszczenia, 13.
22. Dahlbäck K, et al.: Vitronectin colocalizes with Ig deposits and C9 neoantigen in discoid lupus erythematosus and dermatitis herpetiformis, but not in bullous pemphigoid. Br J Dermatol 1989, 120, 725-33.
23. Delfino M, et al.: Dermatitis herpetiformis and gluten-sensitive enteropathy in a patient with nodular prurigo. J Eur Acad Dermatol Venereol 2002, 16, 88-9.
24. Dieterich W, et al.: Antibodies to tissue transglutaminase as serologic markers in patients with dermatitis herpetiformis. J Invest Dermatol 1999, 113, 133-6.
25. Dmochowski M, et al.: Dermatitis herpetiformis following interferon-a therapy. Postępy Dermatologii 1995, 12, 7-10.
26. Dmochowski M: O wartości prób in vivo: doustnego obciążenia kwasem acetylosalicylowym w diagnostyce pokrzywki przewlekłej i doustnego podania roztworu jodu w diagnostyce opryszczkowatego zapalenia skóry. Postępy Dermatologii 1998, 15, 315-8.
27. Dmochowski M: O typach złogów IgA w skórze chorych na opryszczkowate zapalenie skóry. Postępy Dermatologii i Alergologii 2003, 20, 46-8.
28. Dmochowski M: Autorska klasyfikacja chorób pęcherzowych skóry z autoimmunizacji. Postępy Dermatologii i Alergologii 2003, 20, 164.
29. Egan CA, et al.: Linear IgA bullous dermatosis responsive to a gluten-free diet. Am J Gastroenterol 2001, 96, 1927-9.
30. Ermacora E, et al.: Long-term follow-up of dermatitis herpetiformis in children. J Am Acad Dermatol 1986, 15, 24-30.
31. Esca SA, et al.: Polymorphonuclear leukocyte chemotaxis in dermatitis herpetiformis. Acta Dermatovener (Stockh) 1981, 61, 61-3.
32. Elonen E, et al.: Acute dapsone intoxication: A case with prolonged symptoms. Clinical Toxicology 1979, 14, 79-85.
33. Favre M, et al.: Antibodies to human papillomavirus type 5 are generated in epidermal repair processes. J Invest Dermatol 2000, 114, 403-7.
34. Fronek Z, et al.: Molecular analysis of HLA DP and DQ genes associated with dermatitis herpetiformis. J Invest Dermatol 1991, 97, 799-802.
35. Fry L: Dermatitis herpetiformis. In: Management of blistering diseases. Wojnarowska F, Briggaman RA red., Raven Press, New York, 1990139-160.
36. Gammon WR: Bullous skin diseases. Rozdz. 32 in: Dermatologic immunology and allergy. Stone J red., CV Mosby Company, St. Louis, 1985.
37. Garioch JJ, et al.: T lymphocytes in lesional skin of patients with dermatitis herpetiformis. Br J Dermatol 1994, 131, 822-6.
38. Garioch JJ, et al.: Failure of intradermal skin testing with gluten to produce delayed hypersensitivity reactions in patients with dermatitis herpetiformis. Br J Dermatol 1995, 132, 698-702.
39. Gawkrodger DJ, et al.: Dermatitis herpetiformis and established coeliac disease. Br J Dermatol 1993, 129, 694-5.
40. Goldstein BG, Smith JG. Sulfasalazine in dermatitis herpetiformis. J Am Acad Dermatol 1990, 22, 697.
41. Gołąb J, Jakóbisiak M, Lasek W (red.): Immunologia. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2002.
42. Goulding NJ, et al.: Novel pathways for glucocorticoid effects on neutrophils in chronic inflammation. Inflamm Res 1998, 47, supl. 3, S158-65.
43. Graeber M, et al.: The role of cytokines in the generation of skin lesions in dermatitis herpetiformis. Br J Dermatol 1993, 129, 530-2.
44. Griffin M, et al.: Transglutaminases: nature’s biological glues. Biochem J 2002, 368, 377-96.
45. Haffenden G, et al.: Comparison of immunoglobulin and complement deposition in multiple biospies from the uninvolved skin in dermatitis herpetiformis. Br J Dermatol 1979, 101, 39-45.
46. Haffenden GP, et al.: The potasium iodide patch test in the dermatitis herpetiformis in relation to treatment with a gluten-free diet and dapsone. Br J Dermatol 1980, 102, 313-7.
47. Halagovec A, Héjj F: Možnosti použitia stanovenia fibronektínu a kolagénu typu IV v immunomapování kožných pl’uzgierov u pemphigoides bullousus a dermatitis herpetiformis. Čs Derm 1995, 70, 15-6.
48. Hall RP: The pathogenesis of dermatitis herpetiformis: recent advances. J Am Acad Dermatol 1987, 16, 1129-44.
49. Hall III RP. Dermatitis herpetiformis. J Invest Dermatol 1992, 99, 873-81.
50. Hall RP, Lawley TJ: Dermatitis herpetiformis (Dühring disese). In: Clinical Dermatology. Demis DJ red., Lippincott Williams &WilkinsPhiladelphia, CD96.
51. Hasson A, et al.: Dermatitis herpetiformis and AIDS-related complex. J Am Acad Dermatol 1990, 22, 1117-9.
52. Helander I, Jansen CT: Localized dermatitis herpetiformis. J Am Acad Dermatol 1987, 16, 1052-3.
53. Hendrix JD, et al.: Cutaneous IgA deposits in bullous diseases function as ligands to mediate adherence of activated neutrophils. J Invest Dermatol 1990, 94, 667-72.
54. Hervonen K, et al.: Concordance of dermatitis herpetiformis and celiac disease in monozygous twins. J Invest Dermatol 2000, 115, 990-993.
55. Honeyman JF, et al.: Polymorphic pemphigoid. Arch Dermatol 1979, 115, 423-7.
56. Holtmeier W, et al.: Distinct TCRd repertoires are present in the cutaneous lesions and inflamed duodenum of patients with dermatitis herpetiformis. Exp Dermatol 2002, 11, 527-31.
57. Ingber A, Feuerman EJ: Pemphigus with characteristics of dermatitis herpetiformis. A long-term follow-up of five patients. Int J Dermatol 1986, 25, 575-9.
58. Jackson J, Barnes L: Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in dermatitis herpetiformis. Br J Dermatol 1990, 123, 14-5.
59. Jepsen LV, Ullman S: Dermatitis herpetiformis and g
