Linear IgA bullos dermatosis in a the patient with hairy cell leucaemia in remission – a case study and review of the literature

Linijna IgA dermatoza pęcherzowa (linear IgA bullous dematosis; LABD) wyodrębniona została jako jednostka chorobowa w 1979 r. przez Chorzelskiego i Jabłońską [1]. Jest to rzadka nabyta podnaskórkowa choroba pęcherzowa skóry, z ustaloną częstością występowania od 0,22 do 0,5 na milion i szczytem zachorowania przypadającym na 60.–65. rok życia [2, 3], której rozpoznanie w znacznej mierze opiera się na badaniach immunopatologicznych [4]. Przypadki dziecięce określano nazwą przewlekłej choroby pęcherzowej wieku dziecięcego (chronic bullous disease of childhood; CBDC); obecnie wiadomo, że na poziomie molekularnym CBDC jest tożsama z LABD. Uważa się, że CBDC jest najczęstszą chorobą pęcherzową wieku dziecięcego [5]. Kliniczne objawy w przebiegu LABD dotyczą głównie skóry i są to swędzące, zgrupowane, układające się linijnie lub obrączkowato grudki i pęcherze, powstające na skórze niezmienionej lub na podłożu zmian o charakterze bąbli pokrzywkowych. Wykwity rozmieszczone są symetrycznie na kończynach i tułowiu [1, 3, 6, 7]. W ok. 50–80% przypadków występują zmiany na błonach śluzowych [3, 6]. Stwierdza się istotne kliniczne podobieństwo do pemfigoidu (bullous pemphigoid; BP), nabytego pęcherzowego oddzielania się naskórka (epidermolysis bullosa acquisita; EBA) lub opryszczkowatego zapalenia skóry (dermatitis herpetiformis; DH) [2,5]. Badaniem histopatologicznym typowo stwierdza się podnaskórkowy pęcherz z nagromadzeniem neutrofilów i mniejszej liczby eozynofilów [1]. Tradycyjna definicja immunopatologiczna określa LABD jako linijne złogi IgA wzdłuż błony podstawnej w badaniu immunofluorescencyjnym bezpośrednim skóry pobranej z otoczenia zmiany, przy nieobecności złogów innych immunoglobulin [1]. Złogi immunoglobulin lokalizować się mogą w obrębie lamina lucida (obserwuje się świecenie wzdłuż naskórkowej strony rozdziału skóry badanej rozszczepionej w 1M NaCl), lamina densa (skórna strona rozdziału) lub w obu tych lokalizacjach jednocześnie [2, 4, 8–10]. Badaniem immunofluorescencyjnym pośrednim wykazuje się obecność krążących autoprzeciwciał klasy IgA w surowicy 30–50% pacjentów [3]. Badanie surowic na substracie rozszczepionej w 1M NaCl prawidłowej skóry ludzkiej pozwala na wykrycie autoprzeciwciał w 80–90% [3].

Etiologia choroby, jak i pozostałych autoimmunologicznych chorób pęcherzowych skóry i/lub błon śluzowych, pozostaje nieznana. Opisywano wiele przypadków LABD występującego w związku ze stosowanymi lekami, najczęściej wankomycyną, ale obserwowano również wystąpienie objawów klinicznych i immunopatologicznych LABD (we wszystkich jej odmianach immunopatologicznych) po stosowaniu innych antybiotyków, niesteroidowych leków przeciwzapalnych, litu, amiodaronu, kaptoprilu, furosemidu, czy somatostatyny [11–14]. Opisano również 30 przypadków (korzystano z bazy Medline) współistnienia LABD z chorobami nowotworowymi [3].
Opisany przez nas przypadek dotyczy 63-letniego pacjenta, u którego objawy LABD wystąpiły 2 lata po rozpoznaniu i wdrożeniu leczenia z powodu przewlekłej białaczki włochatokomórkowej. Jest to trzeci opisany przez nas w ostatnim czasie przypadek współistnienia nabytej autoimmunologicznej choroby pęcherzowej z rozrostem nowotworowym u pacjentów Kliniki Dermatologii AM w Poznaniu [15, 16].
Opis przypadku
Pacjent, lat 63, przyjęty na Oddział Męski Kliniki Dermatologii Akademii Medycznej w Poznaniu w kwietniu 2000 r. z powodu wykwitów grudkowo-pęcherzowych na skórze tułowia i kończyn. Rok wcześniej na skórze tułowia i kończyn pojawiły się silnie swędzące wykwity rumieniowo-grudkowe. Pacjent otrzymał leki przeciwświerzbowcowe i przeciwhistaminowe, które pozostawały bez wpływu na stan dermatologiczny. W styczniu 2000 r. pojawiły się wykwity pęcherzowe, zlokalizowane głównie na kończynach. Pojedyncze wykwity pęcherzowe obserwowano również na tułowiu. Pacjent 3-krotnie hospitalizowany w Wojewódzkim Szpitalu Zespolonym w Poznaniu z rozpoznaniem dermatitis herpetiformis. Otrzymywał Dapson w dawce 100 mg/dobę, po którym obserwowano remisję w zakresie zmian skórnych. W wyniku odstawienia leku na 10 dni w marcu 2000 r. zaobserwowano masywny wysiew pęcherzy na kończynach oraz pojedyncze pęcherze na tułowiu. Ponadto w wywiadzie od 1997 r. białaczka limfatyczna włochatokomórkowa pod stałą kontrolą hematologiczną. Pacjent otrzymywał z tego powodu 2-chlorodezoksyadenozynę (2-CDA), w chwili przyjęcia do szpitala w okresie remisji, bez leczenia. W 1999 r. pacjent 4-krotnie przebył zapalenie płuc. Pacjent pobierał z tego powodu szereg antybiotyków β-laktamowych (Zinacef, Tarcefoxym, Augmentin), tetracykliny (Doxycyclinum), aminoglikozydy (Gentamycyna) oraz metronidazol. W 1981 r. pacjent leczony z powodu gruźlicy płuc.
Na skórze kończyn, tułowia (szczególnie w okolicach pachowych) i głowy owłosionej liczne, zgrupowane, niektóre układające się obrączkowato ogniska grudek, pęcherzyków i pęcherzy o dobrze napiętej pokrywie, występujących na skórze zdrowej lub w obrębie wykwitów rumieniowo-obrzękowych (fot. 1a. i b.). Widoczne liczne nadżerki w miejscach po pękniętych pokrywach pęcherzy, niektóre pokryte strupami. Na skórze całego ciała obserwuje się również brunatnego koloru przebarwienia w miejscach ustępujących wykwitów. Śluzówki wolne od zmian patologicznych. Na ręce lewej w okolicy kłębu palca II twór rogowy kształtu stożkowatego o chropowatej powierzchni, klinicznie odpowiadający rozpoznaniu rogu skórnego.
Badania laboratoryjne. Przy przyjęciu leukocyty 2,9 x 103/µl, przy kolejnym kontrolnym badaniu 4,1 x 103/µl. Poza tym bez odchyleń w podstawowych badaniach laboratoryjnych. Z badań dodatkowych wykonano test na obecność przeciwciał przeciwko HIV1/HIV2 – wynik ujemny; przeciwciała pANCA i cANCA – wynik ujemny; poziom methemoglobiny 1,5%; ASO – poniżej 200 IU. Przeprowadzono próbę jodową podając przez kolejne 2 dni 15, a następnie 30 g 5% roztworu jodku potasu – wynik ujemny. Pobrano materiał z pęcherza na test Tzancka: komórki akantolityczne nieobecne; treść pęcherza: podzielone 70%, kwasochłonne 1%, monocyty 3%, limfocyty 26%. Badanie histopatologiczne (fot. 2.): podnaskórkowy pęcherz wypełniony licznymi neutrofilami i pojedynczymi eozynofilami. Obraz podnaskórkowej choroby pęcherzowej. Obraz może odpowiadać linear IgA bullous dermatosis. Badanie immunofluorescencyjne bezpośrednie wycinka skóry zdrowej z otoczenia zmiany wykazało linijną homogenną fluorescencję wzdłuż połączenia skórno-naskórkowego z surowicą anty-IgA. Z surowicami anty-IgM i anty-IgG oraz przeciw składowej C3 komplementu – badanie ujemne. Badaniem immunofluorescencyjnym bezpośrednim na skórze chorego rozszczepionej w 1M roztworze NaCl stwierdzono linijne złogi IgA wzdłuż skórnej strony rozdziału (fot. 3.). Złogów IgG i IgG4 nie stwierdzono. Badaniem immunofluorescencyjnym pośrednim na substracie prawidłowej skóry ludzkiej rozszczepionej w 1M NaCl nie stwierdzono obecności w surowicy chorego przeciwciał w klasie IgG i IgA przeciwko antygenom strefy błony podstawnej. Włączono leczenie: pacjent otrzymał Encorton w dawce początkowej 40 mg na dobę, Disulone 3 razy 25 mg, dożylne wlewy 10% roztworu glukozy 2 razy dziennie przez 10 dni oraz Diphergan, Kalipoz i Alumag. Zewnętrznie zastosowano Laticort 0,1% krem, a następnie Flucinar w maści. Leczenie przyniosło stopniową poprawę stanu skóry. W trakcie pobytu pacjent zagorączkował do 39oC, zgłaszając duszność i ból w okolicy lewego podżebrza najsilniej wyrażony na szczycie wdechu. Na podstawie badania przedmiotowego i radiologicznego rozpoznano lewostronne zapalenie płuc. Jednocześnie pojawił się ból, obrzęk i rumień przedramienia prawego – rozpoznano zakrzepicę żył powierzchownych przedramienia prawego. Po włączeniu odpowiedniego leczenia (Doxycyclinum, Metronidazol, a następnie Biotraxon oraz zewnętrznie na przedramię okłady z 2% ichtiolu) obserwowano stopniową poprawę stanu klinicznego pacjenta. Kontrolne badanie radiologiczne klatki piersiowej wykazało brak zmian w obrazie radiologicznym. Dodatkowo w trakcie hospitalizacji na skórze tułowia pojawiło się kilka rumieniowych, nacieczonych, silnie bolesnych ognisk zapalnych odpowiadających czyrakom – wdrożono odpowiednie leczenie. Dokonano również chirurgicznego usunięcia zmiany okolicy kłębu palca II ręki lewej – badanie histopatologiczne: cornu cutaneum.
Po uzyskaniu poprawy stanu dermatologicznego pacjenta wypisano do domu z rozpoznaniem: Linear IgA bullous dermatosis, Leucaemia lymphatica chronica, Furunculosis, Thrombophlebitis antebrachii dextri, Pneumonia sinistrii. Zalecono kontynuację leczenia dermatologicznego w trybie ambulatoryjnym (Encorton 30 mg/dobę oraz Disulone 2 razy 25 mg) i okresową kontrolę w Poradni Chorób Pęcherzowych Kliniki Dermatologii AM w Poznaniu oraz kontynuację leczenia hematologicznego.
Omówienie
Rozpoznanie LABD u opisanego pacjenta postawiono na podstawie wyników badań immunopatologicznych, które stanowią główne kryterium rozpoznania tej choroby [4]. W przypadku naszego pacjenta stwierdzono rzadziej występującą postać LABD, w której autoprzeciwciała IgA wiążą się ze skórną stroną rozdziału skóry ludzkiej rozszczepionej w 1M NaCl [17–19]. W częściej spotykanej postaci LABD linijne świecenie złogów IgA obserwuje się po naskórkowej stronie rozszczepu [20]. Antygenem tej postaci LABD (LABD typu lamina lucida) jest BPAG2 (kolagen XVII; 180 kDa), a dokładniej jego krótsza, rozpuszczalna forma o masie 120/97 kDa [4, 5, 7, 10, 21]. BPAG2 jest białkiem produkowanym przez keratynocyty, którego część aminoterminalna zlokalizowana jest wewnątrzkomórkowo, a odcinek karboksyterminalny stanowi jego część zewnątrzkomórkową przecinając lamina lucida i sięgając w głąb lamina densa [4, 22]. W obrębie zewnątrzkomórkowej części tego białka wyróżnia się 15 domen kolagenowych i 15 domen niekolagenowych [2]. Stwierdzono, że najbardziej immunogennym odcinkiem dla pacjentów z LABD typu lamina lucida jest fragment zlokalizowany w obrębie lamina lucida pomiędzy domeną NC16a (będącą fragmentem najdłuższej niekolagenowej domeny BPAG2 zawierającym epitopy dla przeciwciał IgG pacjentów BP [2, 4]), a karboksyterminalną domeną BPAG2 [4]. Fragment ten odpowiada 15. kolagenowej domenie BPAG2 nazwanej C15 [23]. Okazuje się jednak, że u pewnej części chorych, u której rozpoznaje się LABD typu lamina lucida i którzy posiadają autoprzeciwciała IgA skierowane przeciwko antygenowi 97 kDa stwierdza się również obecność przeciwciał IgG skierowanych przeciwko BPAG2 oraz BPAG1 [5, 7]. Ghohestani i wsp. stwierdzili występowanie autoprzeciwciał skierowanych wyłącznie przeciwko BPAG1 i BPAG2 [24]. Co więcej, stwierdzono także występowanie przeciwciał IgA skierowanych przeciwko domenie NC16a [2, 7, 9]. Lin i wsp. stwierdzili ponadto, że NC16a stanowi także docelową domenę dla autoreaktywnych limfocytów T od pacjentów z BP, pemfigoidem ciężarnych (herpes gestationis) i LABD [2]. U niektórych chorych występują również przeciwciała skierowane przeciwko antygenowi 97 kDa, należące zarówno do klasy IgA, jak i IgG [7]. U 3 z 10-osobowej grupy badanej chorych z LABD Christophoridis i wsp. stwierdzili metodą immunofluorescencji bezpośredniej obecność złogów IgM, a u 2 złogi składowej C3 komplementu [7]. Z drugiej strony zewnątrzkomórkowy rozpuszczalny fragment BPAG2 120/97 kDa rozpoznawany jest także przez surowice pacjentów z BP i pemfigoidem bliznowaciejącym (CP) [7, 25].
Drugą mniej liczną grupę stanowią pacjenci z LABD o typie sublamina densa, u których świecenie w badaniu immunopatologicznym obserwuje się po skórnej stronie rozszczepu [19]. Do grupy tej należy opisany przez nas pacjent. Antygenem w tym typie LABD wydaje się być kolagen typu VII (290 kDa), który stanowi też antygen dla EBA [19]. Allen i wsp. stwierdzili, że docelową domeną dla autoprzeciwciał występujących w surowicy dwóch badanych przez nich pacjentów jest niekolagenowa domena NC-I kolagenu VII, która jest jednocześnie klasycznym immunodominującym epitopem EBA [19]. Trzecią, najrzadziej spotykaną podgrupą chorych z LABD, stanowią chorzy z przeciwciałami IgA, reagującymi zarówno z naskórkową, jak i skórną stroną rozdziału. Przeciwciała te nie są skierowane ani przeciwko kolagenowi VII, ani lamininie 5, ani BPAG2 [10, 26].
Przedstawione dane skłaniają wielu autorów do rozważań na temat zastanawiającej heterogenności grupy chorób zaliczanych do LABD. Vodegel i wsp. rozpoznali ostatnio u 2 pacjentów prezentujących cechy LABD typu lamina densa – EBA mediowane przeciwciałami IgA [27]. Niektórzy, jak np. Hertl i wsp. wyróżniają nowe podtypy omawianej jednostki – Linear IgA/IgG bullous dermatosis [28]. Inni, np. Dmochowski, postulują rozpatrywanie poszczególnych podtypów LABD jako składowych kręgu BP i składowych kręgu EBA [10]. Z kolei Sheridan i wsp. postulują, aby za podstawowe kryterium rozpoznania przyjąć jedynie przeciwciała związane z autoantygenami skóry ludzkiej in vivo. Podstawę rozpoznania miałoby zatem stanowić badanie immunofluorescencyjne bezpośrednie [29]. Niezależnie jednak od sposobu wyjaśnienia owej heterogenności wszyscy podkreślają znaczne nakładanie się cech kliniczno-patologicznych wszystkich nabytych autoimmunologicznych podnaskórkowych chorób pęcherzowych skóry.
Innym interesującym aspektem omawianego przypadku jest współistnienie nowotworu, a dokładnie przewlekłej białaczki włochatokomórkowej, będącej odmianą przewlekłej białaczki limfatycznej. Nowotwory limfoproliferacyjne zalicza się do nowotworów najczęściej wykazujących związek z chorobami z kręgu chorób autoimmunologicznych (reumatoidalnym zapaleniem stawów, toczniem rumieniowatym układowym, zespołem Sjögrena, autoimmunologicznymi chorobami tarczycy) i są one równie często stwierdzane przed rozpoznaniem choroby o podłożu autoimmunologicznym, jak i w trakcie jej przebiegu [30]. Wśród autoimmunologicznych podnaskórkowych chorób pęcherzowych skóry, o których wiadomo, że mogą współistnieć z nowotworami wymienić można zarówno BP, jak i CP, EBA i LABD [31, 32]. Także u chorych na DH, zwłaszcza długo trwającym, znamiennie częściej występują chłoniaki przewodu pokarmowego [33]. W przejrzanym piśmiennictwie (korzystano z bazy Medline) znaleziono 30 przypadków współistnienia LABD z chorobami nowotworowymi. Najczęściej opisywano związek z chorobami limfoproliferacyjnymi (chłoniaki ziarnicze – 4 przypadki, chłoniaki nieziarnicze – 5 przypadków, przewlekła białaczka limfatyczna – 2 przypadki – nasz pacjent stanowi zatem 3. opisany przypadek), następnie 2 przypadki szpiczaków oraz 17 przypadków nowotworów narządów miąższowych (rak pęcherza moczowego, nowotwór skóry, rak sutka, rak przełyku, rak macicy, rak tarczycy, mięsak, rak okrężnicy) [3]. Mechanizmy prowadzące do ujawnienia się choroby nie są znane. Hall sugeruje, że zgodnie z najnowszymi osiągnięciami wiedzy, mechanizmy sprzyjające powstawaniu zespołów paraneoplastycznych są patologicznym odbiciem prawidłowych reakcji zachodzących pomiędzy tkankami gospodarza w sytuacji, gdy jedna z tkanek zostanie zastąpiona komórkami guza. Niektóre z tych reakcji są mechanizmami przetrwałymi z okresu rozwoju embrionalnego [34]. W związku z omawianym przez nas pacjentem, spośród wielu wymienionych przez Halla mechanizmów rozważać można:
1) uwalnianie autoantygenów przez guzy, których komórki obumierają na drodze innej niż apoptoza, autoantygeny te stają się następnie początkiem reakcji paraneoplastycznej,
2) kwasy nukleinowe wirusów wbudowane w tkankę limfatyczną gospodarza (jako część transformacji nowotworowej) odgrywać mogą rolę antygenów stymulujących do reakcji prawidłowe limfocyty B i T,
3) uwalniane przez komórki nowotworowe różne cytokiny mogą brać następnie udział w inicjacji procesu autoimmunologicznego,
4) produkowane przez komórki nowotworowe substancje niszczące tkankę doprowadzają do odsłonięcia nowych antygenów,
5) produkcja przez komórki nowotworowe paraprotein,
6) produkcja przeciwciał i cytokin przez układ immunologiczny w odpowiedzi na antygeny komórek nowotworowych, które następnie krzyżowo reagują z prawidłowymi białkami gospodarza [34].

Nawiązując do poszczególnych teorii proponowanych przez Halla warto przytoczyć przypadek pacjenta opisany przez Bystryna i wsp. jako paraneoplastyczna mieszana choroba pęcherzowa skóry (paraneoplastic mixed bullous skin disease) [32]. U pacjenta tego rozpoznano również chłoniaka wywodzącego się z komórek B. Badania immunopatologiczne wykazały obecność w surowicy opisywanego pacjenta autoprzeciwciał IgG i IgA, które wiązały się z naskórkową stroną rozdziału prawidłowej skóry ludzkiej rozszczepionej w 1M NaCl oraz IgM wiążące się ze skórną stroną rozszczepu. Stwierdzono również obecność krążących przeciwciał przeciwko antygenom powierzchniowym keratynocytów (obserwowano immunofluorescencję w obrębie przestrzeni międzykomórkowych naskórka), a także obecność autoprzeciwciał związanych in vivo w obrębie przestrzeni międzykomórkowych. Przeciwciała te należały do klasy IgM i co interesujące nie reagowały z takimi substratami, jak przełyk małpy, świnki morskiej, pęcherz moczowy i jelito cienkie ssaka, a jedynie z prawidłową skórą ludzką. Autorzy sugerują związek z paraproteinemią IgM, którą stwierdzono u chorego w związku z chłoniakiem.
Podobny przypadek opisał również Whittaker, który zaobserwował wystąpienie nabytej pęcherzowej choroby skóry w przebiegu makroglobulinemii IgM. Prowadzone przez autorów badania wykazały, że paraproteina IgM wiązała się z epitopem w obrębie strefy błony podstawnej [35]. Z kolei Wong i wsp. opisują pacjenta ze szpiczakiem produkującym paraproteinę IgA, u którego obserwowano następnie kliniczne objawy nabytej podnaskórkowej choroby pęcherzowej [35]. Wcześniej nowotwór ten opisano w związku z zespołem Sweeta, pustulosis subcornealis Sneddon-Wilkinson, erythema elevatum et diutinum, czy pyoderma gangrenosum. Co ciekawe, we wszystkich tych jednostkach chorobowych obserwuje się nacieki neutrofilowe i przeciwciała klasy IgA. Autorzy postulują zatem udział paraproteiny IgA w tworzeniu nacieków neutrofilowych poprzez aktywację alternatywnej ścieżki komplementu, w efekcie czego dochodzi do produkcji czynników chemotaktycznych dla neutrofili, tj. C5a. W dodatku neutrofile posiadają na swojej powierzchni specyficzny receptor dla odcinka Fc IgA, a IgA pełni z kolei rolę specyficznego liganda, biorącego udział w adherencji aktywowanych neutrofili w obrębie skóry pacjentów z LABD i DH. Zauważyć jednak należy, że nie wszyscy pacjenci z paraproteinemią IgA rozwijają następnie cechy dermatozy neutrofilowej. Wniosek stąd, że muszą istnieć inne, dodatkowe czynniki, być może genetyczne [35].
Innym interesującym przykładem, w którym wykazano bezwzględny związek pomiędzy chorobą nowotworową a autoimmunologiczną chorobą pęcherzową skóry, a który obrazuje jednocześnie tezy przedstawione przez Halla, jest pacjent opisany przez Taniuchi i wsp. [31]. Przedstawili oni pacjenta z typowymi klinicznymi cechami CP, u którego wykryto krążące przeciwciała klasy IgG. Metodą immunoprecypitacji wykazano, że wiążą one lamininę 5. Jednocześnie u pacjenta tego stwierdzono raka żołądka. Autorzy sugerują, że mogła tu zaistnieć relacja pomiędzy dysplastycznymi komórkami nabłonkowymi nowotworu, w obrębie których stwierdzano zwiększoną ekspresję lamininy 5. Autorzy wykazali, na potwierdzenie tej tezy, obecność w surowicy pacjenta autoprzeciwciał IgG reagujących z błoną podstawną normalnej skóry ludzkiej, a także z autologiczną tkanką raka żołądka. Reakcja ta była negatywna, gdy surowicę inkubowano wcześniej z częściowo oczyszczoną lamininą 5. Obserwacje te potwierdzają, że laminina 5 wywodząca się z komórek raka żołądka mogła mieć w tym przypadku wpływ na produkcję patogennych przeciwciał [31].

Innymi przykładami potwierdzającymi klinicznie teorie Halla są komórki guza Castlemana, na powierzchni których dochodzi do nieprawidłowej ekspresji desmoplakin. Komórki guzów takich, jak mięsak, neuroblastoma, meningioma, czy chłoniaki, produkują z kolei desmosomy i połączenia je przypominające (desmosome-like junction) [36].

Wydaje się, że w opisanym przez nas przypadku znaczenie mógłby mieć mechanizm związany z rozregulowaniem sieci cytokin. W kilku przypadkach chłoniaków nieziarniczych, przewlekłej białaczce limfatycznej, czy choroby Castlemana stwierdzono, że nowotworowo zmienione komórki produkują in vitro olbrzymią ilość interleukiny 6 (IL-6). Interleukina 6 jak wiadomo pobudza limfocyty B do różnicowania i produkcji immunoglobulin. Z drugiej strony zaburzone stężenia IL-6 wykazano w wielu chorobach o podłożu autoimmunologicznym. Zatem związek pomiędzy zwiększoną ekspresją cytokin, a autoimmunizacją wydaje się być dalece prawdopodobny [36].

Istotnym zjawiskiem, o którym warto wspomnieć w kontekście zjawisk paraneoplastycznych jest również zjawisko szerzenia się epitopów (epitope spreading), które można określić jako swoistą odpowiedź autoreaktywnych limfocytów (T lub B) w stosunku do endogennych epitopów, odmiennych od epitopów indukujących chorobę i niereagujących z nimi krzyżowo, zlokalizowanych w obrębie tego samego albo innego białka. Odpowiedź ta jest wtórna do uwolnienia autoantygenu podczas reakcji autoimmunologicznej. Podobnie, swoista pierwotna odpowiedź autoreaktywnych limfocytów na endogenne epitopy może powstać w wyniku urazu i procesu zapalnego, które powodują uwalnianie epitopów endogennych. Zjawisko to odpowiada za zapoczątkowanie i/lub podtrzymanie procesów autoimmunologicznych [37]. Udział tego zjawiska jest postulowany w pęcherzycy paraneoplastycznej, która opisana ponad
10 lat temu przez Anhalta i wsp. jest jedyną jak dotąd autoimmunologiczną chorobą pęcherzową skóry, której związek z chorobami nowotworowymi jest niezaprzeczalny [37, 38].
U opisywanego pacjenta zwraca jednocześnie uwagę fakt, że w okresie pojawienia się wykwitów pacjent otrzymał szereg leków z grupy antybiotyków z uwagi na nawracające zapalenia płuc. W przypadku LABD indukowanego lekami (drug – induced LABD) początek wystąpienia choroby obserwowano zwykle 24 godz. do 15 dni od włączenia antybiotykoterapii. Główne kliniczne, histopatologiczne i immunopatologiczne cechy LABD wywołanego lekami są podobne do tych obserwowanych w klasycznym LABD. Istotna różnica polega na tym, że poprawy stanu klinicznego należałoby się spodziewać od 24 do 72 godz. po odstawieniu leku, często bez konieczności stosowania ogólnej steroidoterapii lub jakiegokolwiek innego leczenia [12, 13]. Jako że cofania się zmian nie obserwowano u naszego pacjenta, należałoby sądzić, że w przypadku tym nie ma związku pomiędzy obserwowanymi objawami LABD, a podawanymi lekami.
Czy zatem przyczynowo-skutkowy związek pomiędzy LABD i przewlekłą białaczką włochatokomórkową u opisanego pacjenta jest faktem, czy jest to tylko przypadkowe współistnienie dwóch jednostek chorobowych – trudno jednoznacznie odpowiedzieć. Istnieją jednak podstawy do tego, aby podejrzewać, że relacja ta ma podłoże w pewnym niesprecyzowanym dotąd zjawisku immunologicznym. Dawałoby to podstawę do sprecyzowania rozpoznania LABD u przedstawionego chorego jako paraneoplastic LABD. W każdym jednak przypadku pacjenta z autoimmunologiczną chorobą pęcherzową skóry bezwzględnie pamiętać należy o konieczności przeprowadzenia dokładnej diagnostyki w kierunku obecności ewentualnego rozrostu nowotworowego, bowiem każda z tych chorób, niezależnie od tego czy ma w nazwie paraneoplastic, czy też nie, może współistnieć w ciągu przebiegu z nowotworem złośliwym.
Piśmiennictwo
1. Chorzelski TP, Jabłońska S: Linear IgA dermatosis of childhood (chronic bullous disease of childhood). Br J Dermatol, 1979, 101: 535-42.
2. Lin MS, Fu CL, Olague-Marchan M, et al.: Autoimmune responses in patients with linear IgA bullous dermatosis: both autoantibodies and T lymphocytes recognize the NC16A domain of the BP180 molecule. Clin Immunol, 2002, 102: 310-9.
3. van der Waal RIF, van de Scheur MR, Pas HH, et al.: Linear IgA bullous dermatosis in a patient with renal cell carcinoma. Br J Dermatol, 2001, 144: 870-3.
4. Zone JJ, Taylor TB, Meyer LJ, et al.: The 97 kDa linear IgA bullous disease antigen is identical to a portion of the extracellular domain of the 180 kDa bullous pemphigoid antigen, BPAg2. J Invest Dermatol, 1998, 110: 207-10.
5. Arechalde A, Braun RP, Calza AM, et al.: Childhood bullous pemphigoid associated with IgA antibodies against BP180 or BP230 antigens. Br J Dermatol, 1999, 140: 112-8.
6. Chan LS, Ahmed RA, Anhalt GJ, et al.: The first international consensus on mucous membrane pemphigoid: definition, diagnostic criteria, pathogenic factors, medical treatment, and prognostic indicators. Arch Dermatol, 2002, 138: 370-9.
7. Christophoridis S, Büdinger L, Borradori L, et al.: IgG, IgA and IgE autoantibodies against the ectodomain of BP180 in patients with bullous and cicatricial pamphigoid and linear IgA bullous dermatosis. Br J Dermatol, 2000, 143: 349-55.
8. Ishiko A, Shimizu T, Hashimoto M, et al.: 97-kDa linear IgA bullous dermatosis (LAD) antigen localizes to the lamina lucida of the epidermal basement membrane. J Invest Dermatol, 1996, 106: 739-43.
9. Dmochowski M, Hashimoto T, Bhogal BS, et al.: Immunoblotting studies of linear IgA disease. J Dermatol, 1993, 6: 194-200.
10. Dmochowski M, Bowszyc-Dmochowska M: Bieżące wiadomości o patogenezie pemfigoidu pęcherzowego. Postępy Dermatologii, 2000, 17: 167-74.
11. Baden LA, Apovian C, Imber MJ, et al.: Vancomycin induced linear bullous IgA dermatosis. Arch Dermatol, 1988, 124: 1186-8.
12. del Pozo J, Martinez W, Yebra-Pimentel MT, et al.: Linear immunoglobulin A bullous dermatosis induced by gemcitabine. Ann Pharmacother, 2001, 35: 891-3.
13. Wiadrowski TP, Reid CM.: Drug-induced linear IgA bullous disease following antibiotics. Austr J Dermatol, 2001, 42: 196-9.
14. Cohen LM, Ugent RB.: Linear IgA bullous dermatosis occurring after carbamazepine. J Am Acad Dermatol, 2002, 46: S32-3.
15. Zawirska A, Dańczak-Pazdrowska A, Bowszyc-Dmochowska M i wsp.: Przypadek raka płaskonabłonkowego jamy ustnej rozwiniętego w wykwitach pęcherzycy bujającej trwającej 35 lat. Postępy Dermatologii i Alergologii, 2002, XIX: 115-9.
16. Dańczak-Pazdrowska A, Dmochowski M, Bowszyc-Dmochowska M i wsp.: Rak płuc u pacjenta z pęcherzycą liściastą. Opis przypadku i przegląd literatury. Postępy Dermatologii i Alergologii, 2002, XIX: 252-6.
17. Kárpáti S, Stolz W, Meurer M, et al.: Ultrastructural immunogold studies in two cases of linear IgA dermatosis. Are the two distinct types of the disease? Br J Dermatol, 1992, 127: 112-8.
18. Hashimoto T, Ishiko A, Shimizu H, et al.: A case of linear IgA bullous dermatosis with IgA anti-type VII collagen autoantibodies. Br J Dermatol, 1996, 134: 336-9.
19. Allen J, Zhou S, Wakelin SH, et al.: Linear IgA disease: a report of two dermal binding sera which recognize a pepsin-sensitive epitope (? NC-1 domain) of collagen type VII. Br J Dermatol, 1997, 137: 526-33.
20. Egan CA, Zone JJ: Linear IgA bullous dermatosis. Int J Dermatol, 1999, 38: 818-27.
21. Marinkovich MP, Tylor TB, Keene DR, et al.: LAD-1, the linear IgA bullous dermatosis autoantigen, is a novel 120-kDa anchoring filament protein synthesized by epidermal cells. J Invest Dermatol, 1996, 106: 734-8.
22. Nonaka S, Ishiko A, Masunaga T, et al.: The extracellular domain of BPAG2 has a loop structure in the carboxy terminal flexible tail in vivo. J Invest Dermatol, 2000, 115: 889-92.
23. Nie Z, Nagata Y, Joubeh S, et al.: IgA antibodies of linear IgA bullous dermatosis recognize the 15th collagenous domain of BP180. J Invest Dermatol, 2000, 115: 1164-6.
24. Ghohestani RF, Nicolas JF, Kanitakis J, et al.: Linear IgA bullous dermatosis with IgA antibodies exclusively directed against the 180- or 230-kDa epidermal antigens. J Invest Dermatol, 1997, 108: 854-8.
25. Roh JY, Yee C, Lazarova Z: The 120-kDa soluble ectodomain of type XVII collagen is recognized by autoantibodies in patients with pemphigoid and linear IgA dermatosis. Br J Dermatol, 2000, 143: 104-11.
26. Harman KE, Bhogal BS, Eady RAJ, et al.: Defining target antigens in linear IgA disease using skin from subjects with inherited epidermolysis bullosa as a substrate for indirect immunofluorescence microscopy. Br J Dermatol, 1999, 141: 475-80.
27. Vodegel RM, de Jong MC, Pas HH, et al.: IgA-mediated epidermolysis bullosa acquisita: two cases and review of the literature. J Am Acad Dermatol, 2002, 47: 919-25.
28. Hertl M, Budinger L, Christophoridis S, et al.: IgG and IgA antibodies in linear IgA/IgG bullous dermatosis target the ectodomain of bullous pemphigoid antigen 2. Br J Dermatol, 1999, 140: 750-2.
29. Sheridan AT, Kirtschig G, Wojnarowska F: Mixed immunobullous disease: is this linear IgA disease? Austr J Dermatol, 2000, 41: 219-21.
30. Ehrenfeld M, Abu-Shakra M, Buskila D, et al.: The dual association between lymphoma and autoimmunity. Blood Cells Mol Dis, 2001, 27: 750-6.
31. Taniuchi K, Takata M, Matsui C, et al.: Antiepiligrin (laminin 5) cicatricial pemphigoid associated with an underlying gastric carcinoma producing laminin 5. Br J Dermatol, 1999 140: 696-700.
32. Bystryn JC, Hodak E, Gao SQ, et al.: A paraneoplastic mixed bullous skin disease associated with anti-skin antibodies and B-cell lymphoma. Arch Dermatol, 1993, 129: 870-5.
33. Sams HH: Dermatitis herpetiformis. www.emedicine.com
34. Hall TC: Paraneoplastic syndromes: mechanisms. Semin Oncol, 1997, 24: 269-76.
35. Wong DA, Hunt MJ, Stapleton K: IgA multiple myeloma presenting as an acquired bullous disorder. Austr J Dermatol, 1999, 40: 31-4.
36. Robinson ND, Hashimoto T, Amagai M, et al.: The new pemphigus variants. J Am Acad Dermatol, 1999, 40: 649-71.
37. Chan LS: Epitope spreading in paraneoplastic pemphigus. Autoimmune induction in antibody-mediated blistering skin diseases. Arch Dermatol, 2001, 136: 663-4.
38. Anhalt GJ, Kim SC, Stanley JR, et al.: Paraneoplastic pemphigus. N Eng J Med, 1990, 323: 1729-35.



Adres do korespondencji: dr hab. med. Marian Dmochowski, Katedra i Klinika Dermatologii, Akademia Medyczna, ul. Przybyszewskiego 49, 60-355 Poznań