Original article
Heterogeneity of clinical features of linear IgA bullous dermatosis (LABD) in the materials of the Laboratory of Immunodermatology and Serology in the Dermatology Department Medical University of Gdańsk

Wstęp
Linijna IgA dermatoza pęcherzowa (LABD – linear IgA bulluos dermatosis) jest rzadko występującą jednostką chorobową, cechującą się różnorodnym obrazem klinicznym (ryc. 1.–4.). Zmiany skórne mogą mieć charakter grudek, pęcherzyków i pęcherzy. Najczęściej są one zbliżone do występujących w chorobie Duhringa (opryszczkowatego zapalenia skóry, dermatis herpetiformis – DH), a w innych do pemfigoidu (bullous pemfigoid – BP). LABD została wyodrębniona z tych jednostek chorobowych w 1979 r. przez Chorzelskiego i Jabłońską [1]. Podstawowym kryterium rozpoznania LABD jest charakterystyczny obraz immunofluorescencji wycinków skórnych. Stwierdza się w nim obecność linijnych złogów immunoglobuliny A w strefie błony podstawnej przy braku fluorescencji innych immunoglobulin (ryc. 5.). W obrazie histopatologicznym obserwuje się pęcherz podnaskórkowy z dominującymi w nacieku granulocytami obojętnochłonnymi; w brodawkach skórnych obecne mogą być mikroropnie [1, 2]. Istotą LABD jest produkcja przeciwciał klasy IgA przeciw różnym antygenom błony podstawnej. Antygeny te zlokalizowane są w lamina i sublamina densa, po obu stronach lamina densa, w lamina lucida, a także w obrębie półdesmosomów i na powierzchni podstawnych keratynocytów. Najlepiej poznanym i najczęściej wiązanym z LABD antygenem jest LABD 97 (97 kDa) [3]. Inne opisane antygeny to kolagen VII (290 kDa), BPAg2 (180 kDa), BPAg1 (230 kDa),100 kDa, 110–120 kDa, 120 kDa, 145 kDa, 160–180 kDa, 200 kDa i 220 kDa [4–10] (ryc. 6.). W wielu doniesieniach wykazano współwystępowanie choroby z ziarnicą złośliwą, chłoniakami wywodzącymi się z limfocytów B, a także m.in. z chorobą Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, układowym toczniem rumieniowatym, stwardnieniem rozsianym, nowotworami (rak pęcherza moczowego, przełyku) i reumatoidalnym zapaleniem stawów [11–18]. Udokumentowane są przypadki indukcji LADB przez wiele leków, szczególnie wankomycynę, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kaptopril [19–21]. Odrębność nozologiczna LABD jest obecnie przedmiotem dyskusji. Część autorów na podstawie badań molekularnych wskazuje na związek LABD z pemfigoidem pęcherzowym oraz nabytym pęcherzowym oddzielaniem się naskórka [4–10, 22].
Cel pracy
Celem pracy była ocena różnorodności obrazu klinicznego u pacjentów z rozpoznanym LABD.
Materiał i metody
Retrospektywnie oceniono obraz kliniczny zmian skórnych u pacjentów ze zdiagnozowaną w Pracowni Immunodermatologii i Serologii Kliniki Dermatologii AMG w latach 1992–2004 linijną IgA dermatozą pęcherzową. Spośród 404 bioptatów od 397 pacjentów poddanych badaniu immunopatologicznemu LABD stwierdzono w 22 przypadkach – u 10 kobiet i 9 mężczyzn w wieku 17–92 lat oraz 3 dzieci w wieku 3, 6 i 7 lat. LABD diagnozowano na podstawie linijnej immunofluorescencji IgA w strefie błony podstawnej określanej metodą DIF, techniką splitu oraz oceny miana krążących przeciwciał zgodnie z metodyką opisaną we wcześniejszej publikacji [23].
Wyniki
Spośród 404 przebadanych bioptatów potwierdzających diagnozę choroby pęcherzowej, linijną IgA dermatozę pęcherzową rozpoznano w 22 przypadkach (5,4%). W 12 wycinkach immunofluorescencja IgA miała charakter cienkiej linii. W 9 przypadkach masywnym złogom IgA towarzyszyła dodatkowo delikatna linijna immunofluorescencja: składowej C3 układu dopełniacza (4 przypadki), fibrynogenu (2) oraz zarówno składowej C3, jak i fibrynogenu (3). W żadnym z przypadków nie stwierdzono obecności IgG w DIF. Badanie techniką splitu u 3 chorych wypadło negatywnie, u tych pacjentów nie stwierdzono krążących przeciwciał. W pozostałej grupie w 10 przypadkach wykazano immunofluorescencję pokrywy, a w 9 dna sztucznie utworzonego pęcherza. Pomimo oczekiwań nie stwierdzono żadnej korelacji między obrazem klinicznym a wynikiem split. U 8 chorych stwierdzono krążące przeciwciała IgA metodą immunofluorescencji pośredniej (Indirect Immunofluorescence, IIF) na przełyku małpy. W żadnym z opisywanych 22 przypadków nie stwierdzono krążących przeciwciał klasy IgG. Wstępne rozpoznanie postawione na podstawie obrazu klinicznego sugerowało opryszczkowate zapalenie skóry (5 przypadków) (ryc. 7.–8.), pęcherzycę (4) (ryc. 9.), pemfigoid pęcherzowy (4), ospę wietrzną (3) (ryc. 10.), rumień wielopostaciowy (1), osutkę polekową (1), świąd starczy (1), piodermię zgorzelinową (1), opryszczkowate zapalenie jamy ustnej (1) i bakteryjne zapalenie spojówek (1). U 5 dorosłych chorych obserwowano zmiany obejmujące całą powierzchnię ciała. W pozostałych przypadkach wykwity były ograniczone najczęściej do tułowia lub kończyn. Zajęcie błon śluzowych obserwowano w 6 przypadkach. U 2 chorych zmiany obejmowały jedynie błony śluzowe: w jednym przypadku – jamy ustnej i narządów płciowych, w drugim przypadku – tylko worka spojówkowego. Świąd i (lub) pieczenie skóry podawało 9 chorych. W 3 przypadkach obserwowano towarzyszącą gorączkę, w 1 biegunkę i w 1 bóle stawów. W 2 przypadkach obserwowano zmiany o morfologii przypominającej ospę wietrzną, błony śluzowe nie były zajęte. U 1 dziecka zmiany pęcherzykowe były uogólnione o typowym układzie rozetowym (cluster of jewels) i obejmowały również błony śluzowe. U 6 dorosłych chorych, w tym 5 po 68. roku życia, pojawienie się zmian korelowało z przyjmowaniem leków (ampicylina z kwasem klawulonowym, ciprofloksacyna, wankomycyna, rowamycyna, NLPZ, kaptopril), stosowanych najczęściej z powodu infekcji dróg oddechowych.
Dyskusja
Linijna IgA dermatoza pęcherzowa jest rzadko spotykaną w praktyce dermatologicznej jednostką chorobową. Częstość występowania LABD w USA ocenia się na 0,6/100 tys. mieszkańców, we Francji i Niemczech 0,22–0,5/100 tys. mieszkańców [22–25]. Najwięcej zachorowań notuje się w wieku 60–65 lat, z niewielką przewagą kobiet [26]. U dzieci dermatoza występuje jeszcze rzadziej (1 przypadek/500 tys.) [26]. Czas trwania LABD u dorosłych wg Chorzelskiego i wsp. [27] wynosi 5,6 roku, natomiast obserwacje Jabłońskiej i wsp. [28] wskazują na krótszy przebieg LABD u dzieci (3,9 roku). Wyodrębniono dziecięcy wariant LABD (chronic bullous dermatisis of childhood, CBDC). Według danych literaturowych CBDC występuje najczęściej między 4. a 5. rokiem życia, natomiast typową lokalizacją wykwitów jest podbrzusze i okolice narządów płciowych [26]. W naszym materiale stwierdzono uogólnione wykwity pęcherzowe o typowym dla CBDC rozetowatym układzie, w którym nowe zmiany pojawiają się na obwodzie uprzednio powstałych pęcherzyków. W przypadku CBDC częste jest zajęcie śluzówek (ok. 91% przypadków) [26]; w materiale autorów pracy stwierdzono je w ok. 30% przypadków. Klasycznie opisywany obraz kliniczny LABD wskazuje na zmiany mogące przypominać pemfigoid pęcherzowy z dobrze napiętymi pęcherzami pojawiającymi się w obrębie skóry niezmienionej lub rumieniowo-obrzękowej. Rzadziej zmiany mogą sugerować opryszczkowate zapalenie skóry. Lokalizacja zmian w większości przypadków obejmuje tułów oraz kończyny górne [29]. Dane literaturowe oraz nasze obserwacje wskazują na znacznie większą różnorodność obrazu klinicznego LABD. W analizowanym przez autorów materiale w ponad 36% przypadków obraz morfologii zmian nie przypominał choroby pęcherzowej, stwierdzono bowiem, że obok obrazu typowego dla DH i BP linijna IgA dermatoza pęcherzowa manifestować może się zmianami skórnymi przypominającymi rumień obrączkowaty i rumień wędrujący [30, 31]. W literaturze opisano odmiany kliniczne LABD przypominające rumień wielopostaciowy [32, 33]. Argenyi i wsp. [33] donoszą o LABD imitującym zespół Stevensa-Johnsona. Mutasim i wsp. [34] obserwowali obraz kliniczny typowy dla nabytego pęcherzowego oddzielania się naskórka, a Cohen i wsp. [35] dla liszaja płaskiego. Lokalizacja zmian może być różna, czasami ich pojawienie się wiązane jest z urazami powłok skórnych [22]. Bogactwo obrazu klinicznego może wiązać się z różnorodnością antygenów, przeciwko którym wytworzone są IgA w LABD. Różnice w lokalizacji tych antygenów w błonie podstawnej mogą odpowiadać za głębokość powstałych pęcherzy oraz pozostałych zmian skórnych [4–10]. Zajęcie błon śluzowych jest częste, występuje w ponad 80% przypadków [36, 37]. Nierzadko może być to jedyna lokalizacja wykwitów [38]. W ocenianym przez nas materiale u 1 chorego zmiany ograniczone były do błony śluzowej worka spojówkowego, imitując bakteryjne zapalenie spojówek, u innego pacjenta pęcherzyki i nadżerki usytuowane były w obrębie błon śluzowych jamy ustnej i okolic genitalnych. Del Valle i wsp. [38] opisali przypadki LABD ograniczone tylko do błony śluzowej dziąseł. Przypadki złuszczającego i wapniejącego zapalenia dziąseł obserwowane były w materiale Portera i wsp. [39]. Opisano także LABD z zajęciem błony śluzowej przełyku, krtani, tchawicy, jamy nosowej, odbytu, pochwy, a nawet cewki moczowej [22]. Dane literaturowe wskazują na występowanie zmian w obrębie narządu wzroku u 30–72% chorych [22, 40]. Klinicznie zmiany te przypominają – podobnie jak w opisywanym przez autorów przypadku – zapalenie spojówek. Rzadko zdarza się agresywny przebieg prowadzący do wytworzenia się zrostów powiekowo-gałkowych, podwinięcia powiek, a nawet ślepoty [40–42]. Bernauer i wsp. [43] opisują przypadki postępującego bliznowacenia spojówek w przebiegu LABD. W niektórych przypadkach LABD występują objawy prodromalne, wyprzedzające pojawienie się wykwitów skórnych. Obejmują one świąd oraz pieczenie skóry. Inne symptomy podmiotowe zależą od typu i lokalizacji zmian i mogą obejmować krwawienie z jamy nosowej, chrypkę, kaszel czy krwioplucie [22]. Na podstawie badań własnych i przeglądu piśmiennictwa można stwierdzić, iż LABD cechuje się niezwykle bogatym i różnorodnym spektrum klinicznym, wykraczającym poza krąg opryszczkowatego zapalenia skóry, pemfigoidu pęcherzowego i innych jednostek pęcherzowych. Prowadząc chorych z LABD, należy w każdym przypadku uwzględnić możliwość jatrogennej etiologii dolegliwości. Ze względu na swoje spektrum kliniczne, LABD jest problemem interdyscyplinarnym, obejmującym zagadnienia z zakresu m.in. dermatologii, okulistyki, ginekologii, laryngologii, a w niektórych przypadkach pulmonologii i gastroenterologii. Prawidłowe rozpoznanie choroby jest niezbędne do przeprowadzenia adekwatnego i skutecznego leczenia, dlatego diagnoza LABD musi być potwierdzona badaniem immunofluorescencji bezpośredniej wycinka skóry.
Piśmiennictwo
1. Chorzelski TP, Jabłońska S, Beutner EH. Linear IgA bullous dermatosis. Adult form of linear IgA bullous dermatosis. In: Immunopathology of the skin. Beutner EH, Chorzelski TP, Bean SF (eds.). Wiley. New York 1979; 316-23. 2. Scott JE, Ahmed AR. The blistering diseases. Med Clin North Am 1998; 82: 1239-83. 3. Zone JJ, Taylor TB, Kadunce DP, Meyer LJ. Identification of the cutaneous basement membrane zone antigen and isolation of antibody in linear immunoglobulin A bullous dermatosis. J Clin Invest 1990; 85: 812-20. 4. Yamane Y, Sato H, Higashi K, Yaoita H. Linear immunoglobulin A (IgA) dermatosis of childhood: identification of the target antigens and study of the cellular sources. Br J Dermatol 1996; 135: 785-90. 5. Collier P, Wojnarowska F, Allen J, Kirtschig G. Molecular overlap of the IgA target in the subepidermal blistering diseases. Dermatology 1994; 189 (suppl. 1): 105-7. 6. Marinkovich MP, Taylor TB, Keene DR, et al. LAD-1, the linear IgA bullous dermatosis autoantigen, is a novel 120-kDa anchoring filament protein synthesized by epidermal cells. J Invest Dermatol 1996; 106: 734-8. 7. Ghohestani RF, Nicolas JF, Kanitakis J, Claudy A. Linear IgA bullous dermatosis with IgA antibodies exclusively directed against the 180- or 230-kDa epidermal antigens. J Invest Dermatol 1997; 108: 854-8. 8. Allen J, Zhou S, Wakelin SH, et al. Linear IgA disease: a report of two dermal binding sera which recognize a pepsin-sensitive epitope (NC-1 domain) of collagen type VII. Br J Dermatol 1997; 137: 526-33. 9. Wojnarowska F, Whitehead P, Leigh IM, et al. Identification of the target antigen in chronic bullous disease of childhood and linear IgA disease of adults. Br J Dermatol 1991; 124: 157-62. 10. Zambruno G, Manca V, Kanitakis J, et al. Linear IgA bullous dermatosis with autoantibodies to a 290-kDa antigen of anchoring fibrils. J Am Acad Dermatol 1994; 31: 884-8. 11. Barnadas MA, Moreno A, Brunet S, et al. Linear IgA bullous dermatosis associated with Hodgkin’s disease. J Am Acad Dermatol 1988; 19: 1122-4. 12. Godfrey K, Wojnarowska F, Leonard J. Linear IgA disease of adults: association with lymphoproliferative malignancy and possible role of other triggering factors. Br J Dermatol 1990; 123: 447-52. 13. Sekula SA, Tschen JA, Bean SF, Wolf JE. Linear IgA bullous disease in a patient with transitional cell carcinoma of the bladder. Cutis 1986; 38: 354-6. 14. Green ST, Natarajan S. Linear IgA disease and oesophageal carcinoma. J R Soc Med 1987; 80: 48-9. 15. Shirahama S, Furukawa F, Yagi H, et al. Bullous systemic lupus erythematosus: detection of antibodies against noncollagenous domain of type VII collagen. J Am Acad Dermatol 1998; 38: 844-8. 16. Paige DG, Leonard JN, Wojnarowska F, Fry L. Linear IgA disease and ulcerative colitis. Br J Dermatol 1997; 136: 779-82. 17. Barberis C, Doutre MS, Bioulac-Sage P, et al. Linear IgA bullous dermatosis associated with Crohn’s disease. Gastroenterol Clin Biol 1988; 12: 76-7. 18. Hayakawa K, Shiohara T, Yagita A, Nagashima M. Linear IgA bullous dermatosis associated with rheumatoid arthritis. J Am Acad Dermatol 1992; 26: 110-3. 19. Whitworth JM, Thomas I, Peltz SA, et al. Vancomycin-induced linear IgA bullous dermatosis (LABD). J Am Acad Dermatol 1996; 34: 890-1. 20. Gabrielsen TO, Staerfelt F, Thune PO. Drug-induced bullous dermatosis with linear IgA deposits along the basement membrane. Acta Derm Venerol 1981; 61: 439-41. 21. Friedman IS, Rudikoff D, Phelps RG, Sapadin AN. Captopril-triggered linear IgA bullous dermatosis. Int J Dermatol 1998; 37: 608-12. 22. Dmochowski M. Linear IgA bullous dermatosis. Post Derm Alerg 2003; 20: 351-64. 23. Sztaba-Kania M, Sobieszek-Kundro A, Gleń J, Krutysza M. Zastosowanie technik immunofluorescencyjnych w diagnostyce autoimmunologicznych podnaskórkowych dermatoz pęcherzowych. Przegl Lek 2002; 59: 132-5. 24. Zillikens D, Wever S, Roth A, et al. Incidence of autoimmune subepidermal blistering dermatoses in a region of central Germany. Arch Dermatol 1995; 131: 957-8. 25. Bernard P, Vaillant L, Labeille B, et al. Incidence and distribution of subepidermal autoimmune bullous skin diseases in three French regions. Bullous Diseases French Study Group. Arch Dermatol 1995; 131: 48-52. 26. Wojnarowska F, Marsden RA, Bhogal B, Black MM. Chronic bullous disease of childhood, childhood cicatricial pemphigoid, and linear IgA disease of adults. A comparative study demonstrating clinical and immunopathologic overlap. J Am Acad Dermatol 1988; 19: 792-805. 27. Chorzelski TP, Jabłońska S, Maciejowska E. Linear IgA bullous dermatosis of adults. Clin Dermatol 1991; 9: 383-92. 28. Jabłońska S, Chorzelski TP, Rosińska D, Maciejowska E. Linear IgA bullous dermatosis of childhood (chronic bullous dermatosis of childhood). Clin Dermatol 1991; 9: 393-401. 29. Braun-Falco O, Plwing G, Wolff HH, Burgdorf WH. Dermatologia. Wydawnictwo Czelej. Lublin 2004; 637-8. 30. Chorzelski TP, Stefanate CM, Stanley JR, et al. Erythema annulare-like acantholytic dermatosis (EAAD): nonbullous pemphigus or a new entity? Am J Med Sci 1993; 306: 145-50. 31. Caputo R, Bencini PL, Vigo GP, et al. Eruption resembling erythema gyratum repens in linear IgA dermatosis. Dermatology 1995; 190: 235-7. 32. Tonev S, Vasileva S, Kadurina M. Depot sulfonamid associated linear IgA bullous dermatosis with erythema multiforme-like clinical features. J Eur Acad Dermatol Venereol 1998; 11: 165-8. 33. Argenyi ZB, Bergfeld WF, Valenzuela R, et al. Linear IgA bullous dermatosis mimicking erythema multiforme in adult. Int J Dermatol 1987; 26: 513-7. 34. Mutasim DF, Cummings MP. Linear IgA disease with clinical and immunopathological features of epidermolysis bullosa acquisita. Pediatr Dermatol 1997; 14: 303-6. 35. Cohen DM, Bhattacharyya I, Zunt SL, Tomich CE. Linear IgA disease histopathologically and clinically masquerading as lichen planus. Oral Surg Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1999; 88: 196-201. 36. Chan LS, Regezi JA, Cooper KD. Oral manifastations of linear IgA disease. J Am Acad Dermatol 1990; 22: 362-5. 37. Kelly SE, Frith PA, Millard PR, et al. A clinicopathological study of mucosal involvement in linear IgA disease. Br J Dermatol 1988; 119: 161-70. 38. del Valle AE, Martinez-Sahuquillo A, Padron JR, Urizar JM. Two cases of linear IgA disease with clinical manifestations limited to the gingiva. J Peridontol 2003; 74: 879-82. 39. Porter SR, Bain SE, Scully CM. Linear IgA disease manifesting as recalcitrant desquamative gingivitis. Oral Surg Med Oral Pathol 1992; 74: 179-82. 40. Aultbrinker EA, Starr MB, Donnenfeld ED. Linear IgA disease. The ocular manifestations. Ophthalmology 1988; 95: 340-3. 41. Letko E, Bhol K, Foster CS, Ahmed AR. Linear IgA bullous disease limited to the eye: a diagnostic dilemma: response to intravenous immunoglobulin therapy. Ophthalmology 2000; 107: 1524-8. 42. Lazzaro DR, Lazzaro EC. Linear IgA dermatosis mimicking ocular cicatricial pemphigoid. CLAO J 1999; 25: 197-9. 43. Bernauer W, Broadway DC, Wright P. Chronic progressive conjunctival cicatrisation. Eye 1993; 7: 371-8.