Original paper
Expression of skin lesions in surgically treated patients with neurofibromatosis type 1

Wprowadzenie
Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (neurofibromatosis type 1 – NF-1) opisał Smith w 1849 r., natomiast pełną symptomatologię i terminologię zaburzenia podał von Recklinghausen w 1882 r. [1]. Należy ona do fakomatoz i dotyczy zmian patologicznych, głównie pochodzenia neuroektodermalnego [2]. Częstość występowania zaburzenia, w takich samych proporcjach u obojga płci, wynosi 1 : 2500–3500 urodzeń. Etiopatogeneza dotyczy mutacji genu NF-1 kodującego neurofibrominę, który wiąże się z chromosomem 17 (w locus 17q 11.2), natomiast mutacja drugiego allela tego samego genu odpowiada za wystąpienie guzów nowotworowych i zmian hamartomatycznych u chorych [3]. Szeroki zakres cech fenotypowych NF-1 sugeruje także udział innych czynników, tym bardziej że u 30–50% chorych wyklucza się udział czynnika dziedzicznego [4, 5]. Potwierdzenie obecności dwóch spośród siedmiu objawów (plam, nerwiakowłókniaków, piegów i/lub przebarwień, glejaków nerwu wzrokowego, guzków Lisha, objawów kostnych, zmian patognomonicznych wśród krewnych I°) warunkuje rozpoznanie schorzenia [6]. Usunięcie guzów uciskających nerwy obwodowe lub powodujących inne objawy neurologiczne, wspomagane metodami farmakologicznymi i chemioradioterapeutycznymi, stwarza jedynie możliwość leczenia objawowego [7].

Cel
Celem pracy jest kliniczno-diagnostyczna analiza u pacjentów leczonych z powodu choroby von Recklinghausena typu 1.

Materiał i metody
W Klinice Chirurgii Plastycznej, Rekonstrukcyjnej i Estetycznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi w latach1996–2008 leczono chirurgicznie 10 spośród 15 osób (11 kobiet i 4 mężczyzn) w wieku 13–62 lat z potwierdzoną NF-1. Chorych z grupy badanej poddano przedoperacyjnej analizie klinicznej i diagnostyce obrazowej. Wywiad uwzględniał okres (1 styczeń 1996–31 grudzień 2008), symptomatologię w chwili rozpoczęcia choroby oraz wpływ czynników nasilających jej rozwój. Badano również ewentualny udział czynników dziedzicznych. We wszystkich przypadkach sprawdzano występowanie zaburzenia wśród krewnych I°. Leczenie chirurgiczne było podyktowane względami estetycznymi i funkcjonalnymi. Natężenie i lokalizacja zmian (plam, guzków) na powłokach warunkowało zakres i liczbę zabiegów resekcyjnych (1–50). Pobrane fragmenty tkankowe poddano badaniom histopatologicznym.
U 2 z 10 osób poddanych leczeniu chirurgicznemu nerwiakowłókniaków klatki piersiowej, twarzy i szyi stwierdzono zmiany wielkości 0,5–2 cm. U kolejnych 2 chorych z obecnością guzów trzech okolic ciała (kończyn dolnych, górnych i klatki piersiowej) o wielkości 1–8 cm obraz zmian odpowiadał nerwiakowłókniakom. U 1 z tych pacjentów w badaniu histopatologicznym rozpoznano nerwiako-włókniaka splotowatego. U 2 osób odnotowano obecność nerwiakowłókniaków obejmujących twarz, szyję, a także górną połowę tułowia (klatkę piersiową i plecy). Trzem chorym, u których nerwiakowłókniaki (0,5–5 cm) pokrywały prawie całe ciało, wykonano 5–22 resekcji zmian. Jedną z tych osób poddano wcześniejszej operacji neurochirurgicznej.
W badanej grupie u jednej osoby (o kariotypie 46/47/48 XY) obserwowane mnogie guzy o rozmiarach 0,5–3 cm poza twarzą, szyją, tułowiem i kończynami zajmowały skórę owłosioną głowy, śluzówkę jamy ustnej, dłonie, stopy, pośladki oraz zewnętrzne narządy płciowe. W badaniu histopatologicznym pojedynczej zmiany na twarzy u tego pacjenta potwierdzono obecność nerwiakowłókniaka splotowatego. Obraz pozostałych resekowanych zmian usuniętych w 50 operacjach odpowiadał nerwiakowłókniakom.
U 2 pacjentów z potwierdzoną rodzinną neurofibromatozą typu I nerwiakowłókniaki różniły się lokalizacją, wielkością i liczbą. Wielkość zmian mieściła się w przedziale 0,5–17 cm.

Wyniki
Początek choroby związany z obecnością pojedynczych plam typu cafe-au-lait o średnicy od kilku milimetrów do kilkunastu centymetrów, a także włókniaków skórnych i guzów podskórnych przypadał na okres dzieciństwa u 6 osób, a dojrzewania u 1. U pozostałych pacjentów choroba ujawniła się w wieku dorosłym – ok. 20. roku życia u 5, w 35. u 2 i w 50. u 1. Dwie kobiety potwierdziły wyraźny związek ciąży i porodu z początkiem i/lub nasileniem objawów chorobowych po kolejnym porodzie. U 1 chorej w wieku 26 lat zdiagnozowano guz okolicy odcinka piersiowo-lędźwiowego kręgosłupa grubości 3 cm, długości 19 cm i wymiarze poprzecznym 12 cm, pierwotnie oceniany jako zmiana wychodząca z kręgosłupa. W wyniku przeprowadzonej diagnostyki okazało się, że jest to nerwiakowłókniak uciskający głębiej leżące tkanki i kanał kręgowy. Pacjentkę poddano resekcji guza na oddziale neurochirurgicznym. Rezonans magnetyczny u tej chorej wykazał zmiany w mózgu i móżdżku mogące odpowiadać ogniskom zanikowym.
Z powodu guza okolicy nadgarstka (nerwiakowłókniak splotowaty) operowano 13-letnią pacjentkę. W badaniu metodą tomografii komputerowej głowy
przeprowadzonym na oddziale neurochirurgicznym ujawniono zmiany demielinizacyjne odpowiadające NF-1.
W badanej grupie osób nie potwierdzono obecności guzów ośrodkowego układu nerwowego, nerek, zmian kostnych lub wywodzących się z tkanki mięśniowej, zaburzeń endokrynologicznych, układu pokarmowego, a także chorób limfoproliferacyjnych.
W badaniu kariotypowym wykonanym u 1 pacjenta wykazano obecność mozaiki typu 46/47/48 XY. U pozostałych chorych nie przeprowadzono takich badań.
U 2 chorych potwierdzono rodzinne obciążenie zaburzeniem – u matki i syna oraz ojca i syna. Analiza kliniczna dotycząca chorych z grupy badanej wykazała zróżnicowanie rodzaju natężenia i umiejscowienia zmian patologicznych w przebiegu NF-1.
Chirurgiczne leczenie resekowanych zmian przebiegało bez powikłań we wczesnym i odległym okresie pooperacyjnym, dając dobre wyniki estetyczne i funkcjonalne. Obraz zmian w badaniu histopatologicznym odpowiadał nerwiakom lub nerwiakowłókniakom, natomiast w dwóch przypadkach nerwiakowłókniakom splotowatym.

Omówienie wyników
Choroba von Recklinghausena, uznana jako uwarunkowana genetycznie, jest dziedziczona nieregularnie dominująco [8]. W 30–50% przypadków NF-1 nie udaje się jednak potwierdzić obciążenia rodzinnego, dowiedzionego jedynie wśród dwóch rodzin w grupie badanej (matka i syn oraz ojciec i syn) [9, 10].
Dwie kobiety w grupie badanej potwierdziły wyraźny związek ciąży i porodu z początkiem i/lub nasileniem objawów chorobowych. Zmiany hormonalne w tym okresie mogą być przyczyną szybkiego wzrostu zmian skórnych. W piśmiennictwie autorzy zwracają uwagę na silny związek i wpływ choroby na możliwość wystąpienia poważnego zagrożenia dla kobiety i jej płodu w postaci stanu przedrzucawkowego [11].
W NF-1 zaleca się możliwie sprawną diagnostykę pozwalającą na wczesną eliminację zmian uciskających nerwy obwodowe lub powodujących zaburzenia neurologiczne (padaczka, wodogłowie) [7, 12]. Przedoperacyjna analiza neurologiczna i okulistyczna chorych z grupy badanej wykluczyła obecność zmian hamartomatycznych siatkówki (występujących wg innych autorów u 90% badanych), padaczki i opóźnienia rozwoju psychoruchowego lub umysłowego, ocenianych na ok. 15% [13]. U 2 pacjentek obraz zmian uda i pośladka w badaniach metodami tomografii komputerowej i rezonansu magnetycznego odpowiadał NF-1.
Większość zmian rozwijających się w powłokach w przebiegu tego schorzenia ma charakter nerwiaków lub nerwiakowłókniaków. Guzy wywodzące się z nerwów obwodowych umiejscawiają się także wzdłuż naczyń krwionośnych, a w miarę upływu czasu wiążą się z ryzykiem wystąpienia przemiany nowotworowej. Najczęściej rozwijają się jako zmiany mnogie i dlatego wymagają wielokrotnych zabiegów resekcyjnych, chociaż w ich leczeniu uwzględnia się także podawanie ketotifenu jako inhibitora wzrostu guzów dodatkowo znoszącego świąd skóry [1].
U wszystkich badanych osób autorzy potwierdzili obecność zmian typu plam lub guzów o utkaniu nerwiako-włókniaków. W zależności od ich natężenia, lokalizacji i wielkości u chorych wykonano 2–50 zabiegów resekcyjnych, uzyskując dobre wyniki estetyczne i funkcjonalne.
Osobnym zagadnieniem są rzadziej obserwowane nerwiakowłókniaki splotowate, widoczne jako rozległe zgrubienia pni nerwowych. Zajmując oczodoły, powodują wytrzeszcz gałek ocznych. Zlokalizowane w kanale kręgowym prowadzą do niedowładów kończyn. Umiejscowione w kościach powodują ich deformację i patologiczne złamania [7, 9, 14, 15]. W badanej grupie leczono z dobrym wynikiem pooperacyjnym 2 osoby z nerwiakowłókniakiem splotowatym – w jednym przypadku zniekształcającym okolicę czoła, a w drugim deformującym i zaburzającym funkcję nadgarstka.
Guzy mózgu lub rdzenia kręgowego wymagają leczenia neurochirurgicznego, tym bardziej że u 15–20% potwierdza się uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego z powodu glejaków nerwów wzrokowych, pnia mózgu, guzów kanału kręgowego, nerwiaków splotowatych, a także dysplazji/hiperplazji komórek glejowych (zmian hamartomatycznych) [12, 16]. Stanowiący 30% glejaków dziecięcych gwiaździak włosowatokomórkowy występuje w 30–50% przypadków NF-1, rozwijając się w obu półkulach lub robaku (60%), nerwach wzrokowych (20–30%), mózgowiu wzdłuż pasma wzrokowego i pniu (5–10%) [17]. Nie potwierdzono obecności tych guzów mózgu lub rdzenia kręgowego u chorych z grupy badanej. Podobnie, u żadnego z pacjentów leczonych przez autorów niniejszej publikacji nie rozpoznano innych zaburzeń (dysplazji i deformacji kostnych, endokrynopatii, białaczek, wad nerek, zmian typu rhabdomyosarcoma, pheochromocytoma oraz guza Wilmsa), do których predysponuje choroba von Recklinghausena typu 1 [18–21].

Wnioski
Zmiany powłok w przebiegu NF-1 powinny być wycinane we wczesnym stadium wzrostu guza ze względu na lepszy wynik estetyczny i czynnościowy. W przypadkach mnogich zmian skórnych lub guzów znacznych rozmiarów leczenie operacyjne chorych na NF-1 powinno być wieloetapowe.

Piśmiennictwo
1. von Recklinghausen FD. Über die multiplen Fibrome der Haut und ihre Beziehung zu den multiplen Neuromen. „Festschrift für Rudolf Virchow (Berlin)” 1882.
2. Brodowska B, Trelińska J, Zalewska-Szewczyk B. Ostra białaczka limfoblastyczna u dziecka chorego na zespół Sturge’a-Webera – opis przypadku. Pol Merk Lek 2007; 23: 206-9.
3. Gromova M, Gerinec A. Ocular manifestations of neurofi-bromatosis 1-m. Recklinghausen. Bratisl Lek Listy 2008; 109:
246-7.
4. Nurzyńska-Flak J, Gaworczyk A, Kowalczyk J. Ciężki przebieg neurofibromatozy typu 1 – opis przypadku. Przegl Pediat
2004; 34: 139-42.
5. Barg E, Wikiera B, Basiak A, Głąb E. Przedwczesne dojrzewanie płciowe w przebiegu choroby Recklinghausena. Wiad Lek 2006; 3: 261-4.
6. Zajączek S, van de Wetering T. Nerwiakowłókniakowatość typu 1. Postępy Nauk Med 2008; 8: 510-4.
7. Ferner RE. Neurofibromatosis 1. Eur J Hum Genet 2007;
15: 131-8.
8. Williams VC, Lucas J, Babcock MA, et al. Neurofibromatosis type 1 revisited. Pediatrics 2009; 123: 124-33.
9. Stenzel A, Kostuch M, Wojcierowski J. Nerwiakowatość
typu I – choroba Recklinghausena, patogeneza, klinika. Med Wieku Roz 1999; 3: 41-6.
10. Ramanathan RC, Thomas JM. Malignant peripheral nerve sheath tumours associated with von Recklinghausen’s neurofibromatosis. Eur J Surg Oncol 1999; 25: 190-3.
11. Oney T, Weitzel H. Recklinghausen disease and pregnancy. Z Geburtshilfe Perinatol 1987; 191: 162-5.
12. Fortman B, Kuszyk B, Urban B, Fishman E. Neurofibromatosis type 1: a diagnostic mimiker at CT. Radiographics 2001;
21: 601-12.
13. Jóźwiak S. Nerwiakowłókniakowatość typu I. Medycyna
Praktyczna. Pediatria 2000; 3: 154-7.
14. Zajączek S. Nerwiakowłókniakowatość typu 1. Klin Genet 1999; 11: 477-81.
15. Gutmann DH, Aylsworth A, Carey JC, et al. The diagnosytic evaluation and multidisciplinary management of neurofi-bromatosis 1 and neurofibromatosis 2. JAMA 1997; 278:
51-7.
16. Gromova M, Gerinec A. Ocular manifestations of neuro-fibromatosis 1-m. Recklinghausen. Bratisl Lek Listy 2008; 109: 259-63.
17. Walecki J, Jurkiewicz E. Diagnostyka obrazowa nowotworów ośrodkowego układu nerwowego. Pol Przegl Neurol 2007;
3: 155-67.
18. Czarnecka A, Kuniej T, Filarski J, Sąsiadek M. Rola badania MR w diagnostyce zmian ośrodkowego układu nerwowego w przebiegu nerwiakowłókniakowatości. Adv Clin Exp Med 2005; 14: 985-93.
19. Erlic Z, Neumann HP. Familial pheochromocytoma. Hor-mones 2009; 8: 29-38.
20. Pęczkowska M, Kubaszek A, Janaszek-Sitkowska H i wsp. Chory z obustronnym guzem chromochłonnym i nerwiakowłókniakowatością typu 1 – opis przypadku. Arter Hyperten 2006; 10: 65-70.
21. Bajor J. Gastrointestinal stromal tumors in neurofibrmatosis type 1. Orv Hetil 2009; 150: 149-53.