Original paper
Melanonychia longitudinalis

Melanonychia longitudinalis – (melanonychia striata, longitudinal melanonychia, LM) charakteryzuje się obecnością ciemnego prążka w obrębie płytki paznokciowej uwarunkowanego obecnością melaniny (ryc. 1.). W przypadku obecności barwnika innego pochodzenia należy używać terminu chromonychia lub melanonychia rzekoma [1]. Klinicznie LM przybiera postać homogennego lub heterogennego prążka o barwie od jasnobrązowej do czarnej, przebiegającego wzdłuż płytki paznokciowej od macierzy do jej wolnego brzegu. Szerokość prążka w większości przypadków waha się od 2 do 4 mm, jego granica z prawidłową płytką paznokciową może być wyraźna lub rozmyta [1–3]. LM występuje najczęściej wśród osób rasy czarnej (prawie u 100% osobników powyżej 50. roku życia), w populacji japońskiej u ok. 20%, w hiszpańskiej u ok. 10%, natomiast w populacji rasy kaukaskiej jej częstość nie przekracza 1% [4]. Związane jest to z genetycznie uwarunkowanymi różnicami w liczbie i aktywności melanocytów macierzy paznokcia. LM dotyczy najczęściej paznokci kciuka, palca wskazującego oraz palucha stopy [2]. Melanonychia jest zmianą stosunkowo rzadko obserwowaną w praktyce klinicznej w naszym kraju. Brak jest też doniesień na ten temat w polskim piśmiennictwie dermatologicznym. Wielu dermatologów napotyka na trudności w diagnostyce klinicznej tego typu zmian. Należy pamiętać, że w części przypadków zmiany typu LM są obrazem klinicznym czerniaka podpaznokciowego (subungual melanoma, SM). W pracy przedstawiamy problemy dotyczące LM i SM na podstawie doświadczeń własnych i bieżącego piśmiennictwa. Aparat paznokciowy składa się z części rozrodczej (macierzy paznokcia i łożyska paznokcia), płytki paznokciowej, ram płytki paznokciowej, błon naskórkowych i tkanek podporowych. Płytka paznokciowa jest wytwarzana przez macierz paznokcia – specyficzny nabłonek rozrodczy, zlokalizowany w proksymalnej części aparatu paznokciowego, 3–6 mm poniżej wału paznokciowego [3]. Macierz paznokcia składa się z dwóch części: proksymalnej – tworzącej zewnętrzną, grzbietową część płytki i dystalnej – odpowiadającej za produkcję wewnętrznej, brzusznej części płytki. Melanocyty w macierzy i łożysku paznokcia pojawiają się między 16. a 18. tyg. życia płodowego, a umieszczone są nieregularnie w warstwie podstawnej i ponadpodstawnej, pojedynczo lub zgrupowane po kilka komórek. Macierz i łożysko paznokcia dorosłych w porównaniu ze skórą charakteryzuje się znacznie mniejszą liczbą melanocytów, odpowiednio 200/mm² w macierzy i ok. 45/mm² w łożysku, podczas gdy w skórze średnio 1150 mm² [5]. Badania immunohistochemiczne wykazały różnice w aktywności melanocytów macierzy w zależności od ich lokalizacji. Komórki barwnikowe części proksymalnej cechuje niska aktywność, w części dystalnej stwierdzono obecność melanocytów zarówno aktywnych, jak i nieaktywnych [5]. Różnice te tłumaczą częstsze pochodzenie melaniny w płytce z dystalnej części macierzy. LM jest uwarunkowana zwiększoną produkcją melaniny przez melanocyty, najczęściej macierzy paznokcia, w mechanizmie aktywacji (zwiększonej produkcji melaniny) lub ich hiperplazji [6]. Zmiany wywodzące się z łożyska paznokcia są bardzo rzadkie [7]. Bogate w melaninę melonosomy są przenoszone za pośrednictwem dendrytów do ulegających keratynizacji onychocytów, co determinuje powstanie ciemno zabarwionego prążka. Histologiczna analiza macierzy paznokcia w przypadku LM jest trudna. Haneke i wsp. [8] w spektrum histopatologicznym LM wymieniają: łagodną i atypową hiperplazję melanocytów, plamę soczewicowatą zwykłą, znamię melanocytarne, czerniaka. Natomiast Tosti i wsp. [9] wyróżniają: aktywację melanocytów, znamię melanocytarne, hiperplazję melanocytów, czerniaka. Najważniejszym z punktu klinicznego zadaniem patomorfologa pozostaje jednak wyłącznie odróżnienie zmian łagodnych od czerniaka podpaznokciowego. Aktywacja melanocytów jest opisywana jako obecność normalnej liczby melanocytów (w przypadku rasy białej 6,5 komórki na mm długości warstwy podstawnej) zawierających melaninę, rozmieszczonych między onychocytami warstwy podstawnej i ponadpodstawnej. Aktywacja melanocytów jest obserwowana w ok. 65% zmian typu LM [9]. Przewlekłe urazy spowodowane używaniem niewłaściwego, uciskającego obuwia, pracą zawodową, ciałami obcymi, pocieraniem, onychofagią, onychotillomanią są najczęstszą przyczyną aktywacji melanocytów [6, 10, 11]. Choroby zapalne skóry ze zmianami paznokciowymi, np. liszaj płaski, łuszczyca (acrodermatittis continua Hallopeau), niemelanocytowe guzy aparatu paznokciowego: onychomatricoma, rak podstawnokomórkowy czy choroba Bowena, również mogą powodować aktywację melanocytów [2, 6, 12, 13]. LM jest także obserwowane w schorzeniach ogólnoustrojowych: infekcji HIV, amyloidozie; endokrynologicznych: w zespole Cuschinga, Nelsona, akromegalii, nadczynności tarczycy, chorobie Addisona [1, 6]. Jatrogenne przyczyny to: ekspozycja na promieniowanie X, fototerapia oraz szereg leków: zidowudyna, hydroksymocznik, minocyklina, flukonazol [6, 14–16]. Opisano występowanie LM w przypadku zespołu cieśni nadgarstka [17]. Ciąża jest fizjologiczną przyczyną aktywacji melanocytów [1]. Łagodna hiperplazja melanocytów jest zwiększeniem liczby komórek bez cech ich atypii. Plama soczewicowata zwykła (lentigo simplex) charakteryzuje się linearnym rozrostem melanocytów w warstwie podstawnej naskórka z jej jednoczesną hiperpigmentacją [8, 18].
Przypadek 1. Chora, lat 55, od 2 lat obecny czarno-brązowy prążek w płytce paznokciowej, zaczynający się w okolicy obłączka, bez objawu Hutchinsona (ryc. 2.). Biopsja sztancą w miejscu powstawania prążka obejmująca płytkę i łożysko paznokcia. W obrazie histopatologicznym łagodna hiperplazja melanocytów łożyska paznokcia. Po roku cofanie się zmian w płytce paznokciowej. Plamy soczewicowate w obrębie paznokci, czerwieni wargowej i błony śluzowej jamy ustnej są obserwowane w zespole Laugier-Hunzikera-Barana [6, 19]. W obrazie klinicznym zespołu Peutz-Jeghersa prócz zmian układowych (polipowatość jelit) i plam soczewicowatych w obrębie skóry i błon śluzowych można również obserwować LM [6, 18]. Znamiona barwnikowe – melanocytarne charakteryzują się rozrostem melanocytów w formie gniazd [8, 18]. W przypadku LM najczęściej spotykane są znamiona barwnikowe łączące, w których gniazda melanocytów są zlokalizowane w podstawnej warstwie naskórka na granicy ze skórą, znacznie rzadziej są obserwowane znamiona złożone. Znamiona barwnikowe obserwuje się w 22% przypadków, przy czym przeważają zmiany nabyte [9]. Atypowa hiperplazja melanocytów (melanoma in situ) charakteryzuje się wzrostem liczby melanocytów z cechami atypii, większymi, hiperchromicznymi, pleomorficznymi jądrami, większymi jąderkami, z długimi rozgałęzionymi wypustkami, zwiększona jest również liczba figur podziału [8]. Czerniak podpaznokciowy (melanoma subunguale, subungual melanoma, nail apparatus melanoma, SM) został opisany po raz pierwszy w 1834 r. przez Boyera jako guz powstały z podłużnego, ciemno zabarwianego prążka obserwowanego od 28 lat [20]. Postęp w klinicznym rozpoznawaniu tego nowotworu w przeciwieństwie do jego skórnych postaci jest niewielki. SM stanowi 1–3% czerniaków u osób rasy kaukaskiej. Podobnie jak LM częściej występuje w przypadku rasy czarnej (15–20%), żółtej (10–30%), w 16% w populacji meksykańskiej i u 33% amerykańskich Indian [21–25]. Hiperpigmentacja płytki paznokciowej w 76% przypadków jest pierwszym objawem SM, natomiast czas od jej pojawienia się do rozpoznania nowotworu wynosi kilka lat [26]. W badaniach Banfielda i wsp. wykazano, że większość guzów o grubości nacieku poniżej 2,5 mm w skali Breslow miało klinicznie obraz LM, natomiast podpłytkowe masy nowotworowe, destrukcja płytki i owrzodzenie obserwowane były przy grubości guza powyżej 2,5 mm [27, 28]. Nagłe poszerzenie się prążka jest najczęściej wykładnikiem przejścia rozwoju nowotworu z fazy poziomej rozrostu w fazę wertykalną. Wychwycenie tego momentu jest z punktu klinicznego niezwykle istotne; jednak jedynie ok. 30% rozpoznań SM jest stawianych na etapie LM [28]. W badaniach Tosti i wsp. SM był obserwowany w 5% przypadków LM [9]. Najczęstszym histologicznym typem guza jest ALM (acrolentiginus melanoma); w badaniach Miury i wsp. stanowi on 80% guzów w populacji japońskiej, rzadszy jest czerniak guzkowy (nodular melanoma) – 15%, natomiast SSM (superficial spreading melanoma) stanowi 5% guzów. Należy podkreślić, że klasyfikacja histologiczna nie w każdym przypadku jest możliwa [29]. Histologiczny typ nowotworu nie ma wpływu na rokowanie, które u chorych z SM jest poważniejsze niż w przypadku czerniaka skóry – 5-letnie przeżycie notuje się u ok. 50–55% chorych [24, 30–32]. Ma to związek z trudnościami diagnostycznymi, a tym samym późniejszą identyfikacją nowotworu. Podkreśla się również jego większą złośliwość biologiczną [28, 33]. Należy zauważyć, że aż 20–33% czerniaków zlokalizowanych podpaznokciowo to odmiany amelonotyczne, które sprawiają bardzo duże problemy diagnostyczne [24, 26, 28]. Okres od momentu wystąpienia pierwszych objawów do rozpoznania SM jest 2-krotnie dłuższy niż w przypadku innych typów czerniaka. Zwłoka ta ma związek z niespecyficznością objawów, spektrum klinicznym guza (formy amelanotyczne), problemami z identyfikacją histopatologiczną oraz niską świadomością chorych [28]. Metzger i wsp. zwracają również uwagę na zwłokę w podjęciu właściwego leczenia spowodowaną błędnym rozpoznaniem; w badaniach tych wynosiła ona od 3 do 48 mies. [34].
Przypadek 2. Chora, lat 57, zgłosiła się z powodu całkowitej destrukcji płytki paznokciowej palca wskazującego ręki, z objawami naciekowo-wysiękowymi w obrębie dystalnej części palca (ryc. 3.). Trzy lata przed zabiegiem wystąpiły objawy LM, po roku nastąpiła destrukcja płytki paznokciowej z towarzyszącymi objawami zapalnymi wałów paznokciowych i łożyska. Chora była leczona przez dermatologów z błędnym rozpoznaniem infekcji grzybiczo-bakteryjnej. Badanie histopatologiczne: melanoma malignom III Clark, 2,5 mm nacieku wg skali Breslow. Chorą przekazano do leczenia w Klinice Chirurgii Onkologicznej. W wywiadzie należy zwrócić uwagę na wiek pacjenta, wykonywany przez niego zawód (możliwość urazu), choroby mogące powodować LM, przyjmowane leki, niezbędne jest przeprowadzenie szczegółowego wywiadu osobniczego i rodzinnego pod kątem czerniaka i zespołu znamion atypowych [8]. W badaniu podmiotowym brak jest cech sugerujących jednoznacznie proces nowotworowy. Destrukcja paznokcia i powiększone węzły chłonne są objawami późnymi i źle rokującymi [28, 32]. Ranga objawu Hutchinsona (obecność pigmentu w obrąbku naskórkowym – oskórku i bliższych częściach płytki) jest w diagnostyce SM przeceniana. Po pierwsze występuje on późno, po drugie nie jest patognomoniczny (tab. 1.) [6, 28, 32]. Kawabata i wsp. opisali 2 rodzaje objawu Hutchinsona: złośliwy – występujący w przypadku czerniaka, i łagodny – w przypadku znamion. Zaproponowali również ich dermatoskopowe różnicowanie [35]. Klasyczny algorytm Fitzpatricka służący do diagnostyki czerniaka skóry jest w przypadku SM nieprzydatny. Utworzono analogiczny algorytm specyficzny dla SM (tab. 2.) [36]. Piśmiennictwo, dotyczące dermatoskopowego badania zmian barwnikowych paznokci jest ubogie, dostępne publikacje sugerują możliwość różnicowania przyczyn LM [37, 38]. W przypadku czerniaka w badaniu dermatoskopowym obserwujemy brązowe tło z podłużnymi, nieregularnymi, czasami nieostro zaznaczonymi prążkami, które są różnej grubości, barwy, szerokości, a układają się w sposób nierównoległy. Ronger i wsp. [38] w 15% czerniaków opisali objaw Hutchinsona dostrzegalny jedynie w badaniu dermatoskopowym (micro-Hutchinson sign). Obraz zmian łagodnych (znamię melanocytarne, plama soczewicowata) cechuje się również brązowym tłem, ale z regularnymi w barwie i szerokości podłużnymi prążkami. Przebiegają one równolegle względem siebie. Podkreśla się, że badanie dermatoskopowe jest cennym uzupełnieniem badania klinicznego, natomiast złotym standardem postępowania nadal pozostaje badanie histopatologiczne zmiany [38]. W praktyce histopatologiczna diagnostyka zmian melanocytowych jest bardzo trudna; związane jest to zarówno z interpretacją obrazu, jak i jakością pobranego materiału. Musi on być reprezentatywny i zawierać tkankę niezmienioną. Zbyt płytkie pobranie tkanek lub pobranie ich z niewłaściwego miejsca (łożysko zamiast macierzy paznokcia) albo infekcje przebiegające w obrębie paznokcia mogą zamazać obraz mikroskopowy zmiany.
Przypadek 3. Pacjentka, lat 55, skierowana na oddział z rozpoznaniem klinicznym melanonychia strata. Zmiana dotyczyła palucha lewej stopy, była obserwowana od roku, a od miesiąca zanotowano progresję szerokości prążka (3 mm) (ryc. 4.). Macierz pobrano sztancą, po odsłonięciu proksymalnego wału paznokciowego (ryc. 4.). W badaniu mikroskopowym stwierdzono jedynie cechy włóknienia i rozproszone drobne ogniska zwapnień. Mimo prawidłowego pobrania wycinka, nie udało się w badanym materiale potwierdzić melanocytowego pochodzenia zmiany. Chora pozostaje na obserwacji na oddziale dermatochirurgii. W diagnostyce LM znalazły zastosowanie metody biopsji z zachowaniem płytki paznokciowej jako mniej uszkadzające pobierany materiał. W praktyce klinicznej posługujemy się biopsją sztancą (punch biosy) oraz biopsją podłużną (longitudinal biosy). W przypadku pierwszej po odsłonięciu proksymalnego wału paznokciowego pobiera się sztancą płytkę paznokciową, leżącą pod nią macierz i tkanki, aż do kości paliczka [3]. Metoda ta cechuje się łatwością wykonania i dobrym efektem kosmetycznym po zabiegu, ale niesie za sobą ryzyko błędu diagnostycznego, choć nie wiadomo, jak duże [6]. Biopsja podłużna polega na podłużnym wycięciu prążka wraz z płytką i leżącą pod nią macierzą i łożyskiem paznokcia. Najczęstsze powikłania to dystrofia płytki paznokciowej i redukcja jej szerokości [3]. Grover i wsp. opisują je u ok. 30% pacjentów, przy czym najczęściej po zastosowaniu biopsji podłużnej. Stwierdzono, że ryzyko powikłań jest bardzo wysokie w przypadku pobierania materiału szerszego niż 20% szerokości płytki paznokciowej [3, 39]. Według Lauter i wsp. [6] biopsja częściowa (partial biosy) nie powinna być wykonywana rutynowo i należy dążyć do usuwania zmian w całości, z kolei Tosti i wsp. [9] polecają biopsję sztancą jako metodę bezpieczną. Wybór metody wydaje się być kompromisem między obrazem klinicznym i doświadczeniem klinicysty, z uwzględnieniem woli chorego. Haneke i Baran [8] zalecają biopsję sztancą w przypadku prążka o szerokości nieprzekraczającej 2,5 mm. Jak dotąd nie ma określonych standardów postępowania w przypadku LM u dorosłych. Tab. 3. przedstawia zebrane wskazania do biopsji. Należy podkreślić, że 25% czerniaków zlokalizowanych podpaznokciowo to odmiany amelanotyczne. Zmiany te sprawiają duże trudności diagnostyczne; należy je różnicować z ziarniniakiem naczyniowym, wrastającym paznokciem, infekcją grzybiczo-bakteryjną i rzekomobrodawkującym rogowaceniem łożyska i wału paznokciowego. Różnorodność przyczyn ciemnego zabarwienia paznokci opisywanego w literaturze jako black nail, melanonychia rzekoma czy chromonychia sprawia, że różnicowanie tych zmian i odróżnienie ich od LM dla niedoświadczonych klinicystów może okazać się trudne. Najczęstszą przyczyną chromonychii są krwiaki podpaznokciowe spowodowane ostrymi lub przewlekłymi urazami. Zmiany rzadko przybierają podłużny kształt, a wraz ze wzrostem płytki przesuwają się w jej dystalnym kierunku [6, 8]. Pomocne w różnicowaniu okazuje się badanie dermatoskopowe, w którym obserwuje się dobrze odgraniczone, purpurowe do brązowych, okrągłe ogniska charakterystyczne dla organizujących się skrzepów. Należy pamiętać, że w ok. 5% przypadków mogą one towarzyszyć SM [38].
Przypadek 4. Chory, lat 62, chromonychia spowodowana krwiakiem podpaznokciowym, w wywiadzie ostry uraz (ryc. 5.). W badaniu dermatoskopowym wybroczyny i jeziorka krwotoczne typowe dla krwiaka. Zaobserwowano przesuwanie się ogniska w kierunku dystalnym płytki, co potwierdza urazowo-krwotoczny charakter zmian.
Przypadek 5. Pacjentka, lat 24, linijne wybroczyny podpaznokciowe spowodowane przewlekłymi urazami (ryc. 6.) (onychofagia, onychotillomania). W przypadku pigmentu pochodzenia egzogennego (np. dym tytoniowy, nadmanganian potasu, azotan srebra, smoła) zmiany łatwo ulegają zdrapaniu, a w badaniu histopatologicznym pigment nie jest widoczny. Wyjątek stanowią zmiany spowodowane azotanem srebra, w przypadku których na płytce paznokciowej widoczne są powierzchownie usytuowane czarne ogniska [8]. Infekcje bakteryjne aparatu paznokciowego florą Gram-ujemną mogą być przyczyną chromonychii [1]. Część szczepów Pseudomonas produkuje ciemnozielony (pyocyjanina) i zielonożółty (fluresceina) pigment [6]. Zabarwienie powraca po zdrapaniu. Rozstrzygające jest badanie histopatologiczne, w którym stwierdza się obecność bakterii [8]. W przypadku onychomikozy zmiany powstają na drodze różnych mechanizmów: Trichophyton rubrum ma zdolność produkcji barwnika podobnego do melaniny [6, 40, 41]. Gatunki Scytalidium dimidiatum, Alternaria alternata i Microascus desmoporus mają naturalnie ciemno zabarwione strzępki [42]. Mechanizm brązowozielonego zabarwienia spowodowanego obecnością Candida spp. nie jest wyjaśniony. Zmiany spowodowane onychomikozą mają najczęściej charakterystyczną morfologię, brązowy lub czarny prążek jest szerszy w okolicy hyponychium (obecność grzybów) w stosunku do części proksymalnej płytki. W badaniu mikroskopowym stwierdza się strzępki grzybów zawierające pigment [8]. Chromonychia może być spowodowana przyjmowaniem leków, takich jak tetracykliny, sole złota czy preparaty przeciwmalaryczne o mechanizmie różnym od aktywacji melanocytów [1, 43]. Farmaceutyki odkładają się w płytce bądź w łożysku paznokcia, w drugim przypadku ognisko nie będzie przesuwało się wraz ze wzrostem płytki, a zmiany zabarwienia będą też obserwowane na skórze i błonach śluzowych. Klasyczne leczenie czerniaka podpaznokciowego, zaproponowane już przez Hutchinsona, obejmuje amputację palca na poziomie stawów śródręczno-paliczkowych. Metoda ta, szczególnie okaleczająca w przypadku kciuka, jest aprobowana przez wielu autorów [44–47]. Mniej radykalne zabiegi nie cechują się gorszym rokowaniem [48, 49]. Moehrle i wsp. porównali chorych operowanych konwencjonalnie (amputacja) z poddanymi tzw. funkcjonalnym zabiegom, w których resekcja była przeprowadzana bardziej dystalnie i obejmowała jedynie część paliczka dalszego z wykorzystaniem techniki chirurgii mikrograficznej tkanek utrwalonych Mohsa. Stwierdzono, że mniej radykalne zabiegi nie wpływają negatywnie na rokowanie, a cechują się znacznie lepszym efektem kosmetycznym i czynnościowym [49]. Czerniaka prezentującego się jako LM można usunąć z 5–10-milimetrowym marginesem zdrowych tkanek lub przy zastosowaniu chirurgii mikrograficznej tkanek utrwalonych Mohsa [24, 26, 50]. W wielu ośrodkach biopsję węzła wartownika oraz selektywną limfadenektomię uważa się za standard w terapii czerniaka [51]. W związku z danymi wskazującymi, że takie postępowanie nie poprawia rokowania, niektórzy autorzy uważają stosowanie tej procedury w przypadku SM za niekonieczne [31, 32, 45, 52]. Najważniejszym czynnikiem prognostycznym obok owrzodzenia jest głębokość naciekania [27, 28]. Banfield i wsp. przeanalizowali retrospektywnie 105 przypadków SM. Pięcioletnie przeżycie w przypadku guzów o grubości do 2,5 mm obserwowano w 88% w porównaniu z 40% dla nowotworów o nacieku przekraczającym 2,5 mm. W większości przypadków guzów manifestujących się jako LM grubość nacieku nie przekraczała 2,5 mm [27]. Polskojęzyczne publikacje poświęcone przedstawionemu tu problemowi są nieliczne, w większości podręczników i atlasów dermatologicznych problem LM nie jest w ogóle poruszany. Sytuacja ta, w powiązaniu z subiektywnie odczuwaną przez wielu lekarzy niewielką częstością występowania zarówno LM, jak i SM powoduje, że wielu klinicystów nie ma wystarczającego doświadczenia w postępowaniu z tego typu sytuacjami. Wydaje się celowe, by osoby z LM były badane i monitorowane w wyspecjalizowanych ośrodkach. Odróżnienie melanonychii rzekomej od prawdziwej może nie być problemem dla doświadczonego dermatologa, natomiast wykluczenie na podstawie badania klinicznego czerniaka podpaznokciowego jako przyczyny LM jest niemożliwe. Diagnostyka dermatoskopowa LM jest dziedziną dynamicznie się rozwijającą, ale nadal nie osiągnęła tej rangi, co w diagnostyce skórnych postaci czerniaka. Badanie histopatologiczne pozostaje najbardziej wiarygodną metodą, niestety, obarczoną ryzykiem błędu. Wyniki leczenia SM w stadiach niezaawansowanych, klinicznie manifestujacych się jako LM, są dobre. Znaczenie wczesnego wykrywania nowotworu jest więc oczywiste. Ideałem byłoby wykrywanie SM na tym właśnie etapie. W świetle przedstawionych faktów konieczne wydaje się podjęcie badań dotyczących związku LM i SM w populacji polskiej.
Piśmiennictwo
1. Baran R, Dawber RP, Richert B. Phisical sign. In: Baran R, Dawber RP, de Berker DA, et al. (eds). Baran and Dawber’s diseases of the nails and their management. 3rd ed. Oxford: Balckwell Science, 2001: 85-96. 2. Baran R, Kechijian P. Longitudinal melanonychia (melanonychia striata): diagnosis and management. J Am Acad Dermatol 1989: 21: 1165-75. 3. Kull EA, Zook EG, Baran R, et al. E. Nail surgery. Lippncott Willams & Wilkins 2001: 239-74. 4. Koppf AW, Waldo E. Melanonychia striata. Australas J Dermatolol 1980: 21: 59-70. 5. Perrin C, Michiels JF, Pisani A, et al. Anatomic distribution of melanocytes in normal nail unit: an immunohistochemical investigation. Am J Dermatopathol 1997: 19: 462-7. 6. Lauteur N, Andre J. Melanonychia: diagnosis and treatment. Der Therapy 2002; 15: 131-41. 7. Baran R, Perrin C. Linear melanonychia due to subungual keratosis of the nail bed: raport of two cases. British J Dermatol 1999; 140: 730-3. 8. Haneke E, Baran R. Longitudinal melanonychia. Dermatol Surg 2001; 27: 580-4. 9. Tosti A, Baran R, Piraccini BM, et al. Nail matrix nevi: aclinical and histopathologic study of twenty-two patients. J Am Acad Dermatol 1999; 41: 17-22. 10. Salomon-Ehr V, Mohn C, Bernard P. Melanonychies longitudinales secondaires a une onychophagie. Ann Dermatol Venerol 1999; 126: 44-5. 11. Baran R. Frictional longitudinal melanonychia: A new entity. Dermatologica 1987; 174: 280-4. 12. Saas U, Andre J, Stene JJ, et al. Longitudinal melanonychia revealing an intraepidermal carcinoma of the nail apparatus: detection of integrated HPV-16 DNA. J Am Acad Dermatol 1998; 39: 490-3. 13. Fayol J, Baran R, Perrin C, et al. Onychomatricoma with misleading features. Acta Derm Venerol 2000; 80: 370-2. 14. Cribier B, Mena ML, Rey D, et al. Nail changes in patients infected with human immunodeficiency virus. Arch Dermatol 1998; 134: 1216-20. 15. Cohen AD, Hallel-Halevy D, Hatskelzon L, et al. Longitudinal melanonychia associated with hydroxyurea therapy in a patient with essential thrombocytosis. J Eur Acad Dermatol Venereol 1999; 13: 137-9. 16. Kar HK. Longitudinal melanonychia associated with flukonazole therapy. Int J Dermatol 1998; 37: 719-20. 17. Aratari E, Regesta G, Rebora A. Carpal tunnel syndrome appeag with prominent skim symptoms. Arch Dermatol 1984; 120: 517-19. 18. Stachura J, Domagała W. Patologia.T. II. Wyd. Antykwa Kraków, 2005: 1117-25. 19. Haneke E. Laugier-Hunziker-Baran-syndrom. Hautarzt 1991; 42: 512-15. 20. Boyer A. Fungus hematode du petit doigt. Gaz Med Par 1834; 212. In: Quinn MJ, Thompson JE, Crotty K. Subungual melanoma of the hand. J Hand Surg 1996; 21A: 506-11. 21. Blessing K, Kernohan NM, Park KG. Subungual malignant melanoma: clinicopathological features of 100 cases. Histopathlogy 1991; 19: 425-9. 22. Collins RJ. Melanomas in the Chinese among southwestern Indians. Cancer 1984; 55: 2899-902. 23. Rodriguez-Cuecas S, Luna-Perez P. Subungual melanoma. Is elective regional lymph node dissection mandatory? J Exp Clin Cancer Res 1993; 12: 173-8. 24. Saida T, Ohshima Y. Clinical and histopathologic characteristics of early lesions of subungual melanoma. Cancer 1989; 63: 556-60. 25. Black WC, Wiggins C. Melanoma among southwestern American Indians. Cancer 1985; 55: 2899-902. 26. Ishihara Y, Kazuhiko M, Kawachi S, et al. Detection of early lesions of ungual malignant melanoma. Int J Dermatol 1993; 32: 44-7. 27. Banfield CC, Redburn JC, Dawber RP. The incidence and prognosis of nail apparatus melanoma. A retrospective study of 105 patients in four English regions. Br J Dermatol 1998; 139: 276-9. 28. Thai K, Young R, Sinclair RD. Nail apparatus melanoma. Austral J Dermatol 2001; 42: 71-83. 29. Miura S, Jimbow K. Clinical characteristic of subungual melanoma in Japan, case report and questionnaire survey of 108 cases. J Dermatol (Tokyo) 1985; 12: 392-402. 30. Patterson RH, Helwig EB. Subungual melanoma: A clinial-pathologic study. Cancer 1980; 46: 2074-87. 31. Quinn MJ, Thompson JE, Crotty K. Subungual melanoma of the hand. J Hand Surg 1996; 21A: 506-11. 32. Banfield CC, Dawber RP. Nail melanoma: A rewiew of the literature with recommendations to improve patient management. Br J Dermatol 1999; 141: 628-32. 33. Grover R, Grobbelaar AO, Hudson DA, et al. The clinical significance of oncogene expresion in subungual melanoma. Br J Plast Surg 1997; 50: 15-19. 34. Metzger S, Ellwanger U, Stoebel W, et al. Extent and consequences of physician delay in the diagnosis of acral melanoma. Mel Res 1998; 8: 181-6. 35. Kawabata Y, Kuniaki O, Hino H, et al. Two kinds of Hutchinson’s sign benign and malignant. J Am Acad 2001; 44: 305-7. 36. Levit EK, Kagen MH, Scher RK, et al. The ABC rule for clinical detection of subungual melanoma. J Am Acad Dermatol 2000; 42: 269-74. 37. Tosti A, Argenziano G. Dermoscopy allows better management of nail pigmentation. Arch Dermatol 2002; 138: 1369-70. 38. Ronger S, Touzet S, Ligeron C, et al. Dermoscopic examination of nail pigmentation. Arch Dermatol 2002; 138: 1327-33. 39. Grover C, Nada S, Reddy BS, et al. Nail Biopsy: Assessment of Indications and Outcome. Dermatol Surg 2005; 31: 190-4. 40. Velez A, Fernandez-Roladan JC, Linares M, et al. Melanonychia due to Candida humicola. Br J Dermatol 1996; 134: 375-6. 41. Perrin C, Baran R. Longitudinal melanonychia caused by Trichophyton rubrum. Histochemical and ultrastructural study of two cases. J Am Dermatol 1994; 31: 311-6. 42. Głowacka A, Wasowska-Królikowska K, Skowron-Kobos K, et al. Childhood onychomycosis: alternarioris of all ten fingernails. Pediatr Dermatol 1998; 62: 125-8. 43. Piraccini BM, Tosti A. Drug-induced nail disorders. Incidence, management and prognosis. Drug Saf 1993; 21: 187-201. 44. Daly JM, Berlin R, Urmacher C. Subungual melanoma: a 25-year review of cases. J Surg Oncol 1987; 35: 107-12. 45. Hayes IM, Thompson JF, Quinn MJ. Malignant melanoma of the toenail apparatus. J Am Coll Surg 1995; 180: 583-8. 46. Lin CS, Wang WJ, Wong CK. Acral melanoma: a clicopathologic study of 28 patients. Int J Dermatol 1990; 29: 107-12. 47. Lingam MK, McKay AJ, Mackie RM, et al. Single-centre prospective study of isolated limb perfusion with melphalan in the treatment of subungual malignant melanoma. Br J Surg 1995; 82: 1343-5. 48. Finley RK, Driscoll DL, Blumenson LE, et al. Subungual melanoma: an eighteen year review. Surgery 1994; 116: 96-100. 49. Moehrle M, Metzger S, Schippert W, et al. “Functional” surgery in subungual melanoma. Dermatol Surg 2003; 29: 366-74. 50. Banfield CC, Dawber RP, Walker NP, et al. Mohs micrographic surgery for the treatment of in situ nail apparatus melanoma: a case report. J Am Acad Dermatol 1999; 40: 98-9. 51. Glat PM, Spector JA, Roses DF, et al. The management of pigmented lesions of the nail bed. Ann Plast Surg 1996; 37: 125-34. 52. Thomas JM, Patocskai EJ. The argument against sentinel node biopsy for malignant melanoma: It should be confined to patients in clinical trials. BMJ 2000; 321: 3-4.