Pathological changes of the skin and the oral mucosa during pregnancy – part II

W trakcie ciąży dochodzi do znaczących zmian adaptacyjnych w zakresie procesów immunologicznych, metabolicznych, hormonalnych i naczyniowych. Konsekwencją tych zjawisk są m.in. zmiany zachodzące w obrazie klinicznym niektórych jednostek dermatologicznych. Ponadto ciąża może być czynnikiem wyzwalającym pojawienie się po raz pierwszy pewnych zmian patologicznych w obrębie skóry i błon śluzowych.
W niniejszym artykule przedstawiono przebieg niektórych chorób dermatologicznych u kobiet ciężarnych, przy czym wybrano jednostki kliniczne, w których zmiany patologiczne lokalizują się na skórze i błonach śluzowych.


Wpływ ciąży na przebieg wybranych
chorób skóry i błon śluzowych


Lupus erythematosus systemicus – SLE (układowy toczeń rumieniowaty) – należy do grupy chorób autoimmunologicznych o znacznej częstości występowania, 1:2 tys. osób [1, 2]. U kobiet między 15. a 65. rokiem życia pojawia się znacznie częściej niż u mężczyzn (1:700 kobiet) [1, 3].
Przebieg kliniczny SLE jest różnorodny, w zależności od stopnia zaawansowania zmian patologicznych w narządach wewnętrznych i na skórze. Zmiany skórne mają zazwyczaj charakter rumieniowy, rumieniowo-krwotoczny lub rumieniowo-bliznowaciejący. W obrębie błony śluzowej jamy ustnej mogą pojawiać się nadżerki i powierzchowne owrzodzenia [1, 4].
Wpływ ciąży na występowanie oraz przebieg SLE nie jest w pełni oczywisty. Wcześniejsze doniesienia sugerują, że ciąża i okres okołoporodowy mogą powodować pogorszenie stanu klinicznego u ok. 1/3 kobiet ciężarnych. Jeżeli przed ciążą nie stwierdzano zmian narządowych oraz okresów gwałtownego zaostrzenia choroby, to ciąża przebiega prawidłowo, a ewentualne nasilenie objawów występuje w niewielkim stopniu [5–7]. Aktualnie uważa sie, że możliwość nasilenia dolegliwości jest taka sama u kobiet ciężarnych, jak i nieciężarnych [8, 9]. Natomiast, gdy zapłodnienie nastąpi w aktywnej fazie SLE lub w przebiegu lupus nephritis, pogorszenie obrazu klinicznego występuje u ponad 50% kobiet [5, 6]. Jeśli zaś objawy SLE pojawiły się po raz pierwszy w trakcie ciąży, to charakteryzują się one zazwyczaj ostrym przebiegiem. Ponadto stwierdzono, że ciąża nie ma wpływu na późniejszy wieloletni przebieg SLE [5–7].

Lupus erythematosus systemicus zwiększa prawdopodobieństwo częstszych niż normalnie poronień, martwych porodów, porodów przedwczesnych oraz niskiej wagi urodzeniowej noworodków [10]. W wyniku przejścia przez łożysko przeciwciał matki Ro/La u noworodka mogą pojawić się przejściowe zmiany skórne z towarzyszącymi im, różnie nasilonymi objawami hematologicznymi i kardiologicznymi [11, 12].

Sclerodermia systemica (twardzina układowa) – jest rzadziej występującą chorobą tkanki łącznej, najczęściej dotyczy kobiet [3:1–5:1] w wieku średnim [4]. Dlatego w piśmiennictwie można znaleźć małą liczbę opisanych przypadków twardziny u kobiet ciężarnych. Ponadto stwierdzono, że kobiety z twardziną układową mają obniżoną płodność [5, 13].
Zmiany patologiczne pojawiają się w zakresie skóry, układu naczyniowego, układu kostnego i mięśniowego oraz narządów wewnętrznych z towarzyszącymi, charakterystycznymi zaburzeniami immunologicznymi. W przebiegu twardziny mogą pojawić się także zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej w postaci atrofii oraz większych lub mniejszych ognisk stwardnienia. Powierzchnia języka ulega wygładzeniu, pojawiają się ogniska zanikowe, dochodzi do ograniczenia ruchomości [1, 4].
Większość autorów stwierdza znaczne zaostrzenie twardziny u 30–50% kobiet ciężarnych. Prognozy są niepomyślne, zwłaszcza dla przypadków ze zmianami nerkowymi i kardiopulmonologicznymi [5, 14]. Szczególnie charakterystyczne jest nasilenie dolegliwości nerkowych, niewystępujących w tak znacznym stopniu u kobiet nieciężarnych [13, 15]. Twardzina zwiększa ryzyko rozwoju rozmaitych zmian patologicznych (np. gestozy) oraz zwiększa śmiertelność [5, 13, 15].

Pemphigus vulgaris – PV (pęcherzyca zwykła) – najczęściej pojawia się u osób powyżej 50. roku życia, dlatego opisano bardzo małą liczbę przypadków towarzyszących ciąży (ok. 20 przypadków potwierdzonych badaniami immunologicznymi) [4, 16].
Charakterystyczne dla PV są pęcherze występujące na podłożu rumieniowym lub na skórze pozornie niezmienionej oraz wielopostaciowe wykwity na błonach śluzowych, głównie jamy ustnej, które zwykle poprzedzają zmiany skórne [1].
Ciąża może wyzwolić lub nasilić już istniejące objawy odpowiadające obrazowi klinicznemu PV [17]. Do rozwoju lub zaostrzenia zmian dochodzi przeważnie w 1. lub 2. trymestrze ciąży oraz tuż po porodzie [18]. Trzeci trymestr ciąży charakteryzuje się znaczną poprawą stanu klinicznego, co wynika z dużej produkcji steroidów przez łożysko i ich immunosupresyjnych efektów [19]. Obraz kliniczny Pemphigus vulgaris niejednokrotnie wykazuje duże podobieństwo do Herpes gestationis, dlatego też prawidłowa diagnoza powinna opierać się na badaniach immunoflurescencyjnych [15].
PV może być przyczyną porodów przedwczesnych oraz porodów martwych [20–22]. Ponadto u noworodków stwierdza się przejściowe zmiany skórne odpowiadające PV, które ustępują samoistnie w ciągu 2–6 kolejnych tyg. [16, 21, 22]. Objawy występujące u noworodków matek z PV są efektem przechodzenia przez łożysko reaktywnych IgG [15, 21, 22].

Erythema multiforme (von Hebra, 1866, [4]; rumień wielopostaciowy wysiękowy) – charakteryzuje się ostrymi zmianami zapalnymi w obrębie skóry i błon śluzowych. W zależności od stopnia nasilenia zmian wyróżnia się postać łagodną (minor) oraz ciężką (major), obejmującą zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczną nekrolizę naskórka. Etiologia erythema multiforme jest niejasna, niewątpliwie wieloczynnikowa, gdyż zmiany patologiczne mogą być wywołane: infekcjami (Herpes simplex, Mycoplasma pneumoniae, Yersinia enterocolica, paciorkowce), lekami (penicylina, tetracykliny, kwas acetylosalicylowy), szczepionkami (BCG, hepatitis B), a także środkami chemicznymi (terpeny, perfumy, nitrobenzen) [1, 23].
Stwierdzono również, że zmiany typu erythema multiforme może prowokować ciąża [11]. Nelson i wsp. opisali przypadek pojawienia się erythema multiforme minor w trakcie ciąży, będącej skutkiem zapłodnienia in vitro. Zmiany u kobiety ciężarnej pojawiły się w 12. tyg. ciąży i nie miały wpływu na jej przebieg [24].
Wiadomo też, że jeżeli do zapłodnienia dochodzi w trakcie istnienia zmian odpowiadających erythema multiforme, to niewątpliwie ciąża nasila aktualnie obecne dolegliwości [15].


Farmakoterapia stosowana
u kobiet ciężarnych
z chorobami dermatologicznymi


Specyficzny stan funkcjonalny organizmu kobiety, jakim jest ciąża, wymaga dużej ostrożności w stosowaniu leków. Rozwijający się płód nie jest zabezpieczony przed ryzykiem wystąpienia objawów toksycznych, spowodowanych lekami zażywanymi przez matkę. W trakcie organogenezy (1. trymestr ciąży) leki mogą niszczyć tworzące się zawiązki komórkowe narządów, prowadząc do powstania wad rozwojowych. Natomiast w 2. i 3. trymestrze ciąży stosowane terapeutyki mogą działać toksycznie głównie przez wywoływanie zaburzeń biochemicznych w organizmie płodu. Amerykański Departament Kontroli Żywności i Leków (FDA) opracował system klasyfikacji leków ze względu na stopień zagrożenia dla płodu [25]. Leki zaliczone do kategorii A (np. pirydoksyna, kwas foliowy) i B (np. loratadyna, cetyryzyna, klemastyna, cyproheptadyna) stosuje się z wyboru u pacjentek ciężarnych [26]. Kategoria C (np. prednizon, prednizolon, hydroksyzyna, terfenadyna, feksofenadyna, cyclosporyna) obejmuje preparaty, które nie są bezpośrednio teratogenami, ale mogą stanowić ryzyko, do tej grupy należy większość terapeutyków [25, 26]. Substancje, będące oczywistym niebezpieczeństwem dla prawidłowego rozwoju płodu, przy czym ich zastosowanie jest dopuszczalne w stanie zagrożenia życia matki, zaliczono do kategorii D (azatiopryna, cyklofosfamid). Natomiast grupa X, do której należy m.in. metotreksat, obejmuje preparaty o działaniu teratogennym, przeciwwskazane nie tylko u kobiet ciężarnych, ale również u kobiet, które mogą zajść w ciążę [25].
Podstawowymi lekami stosowanymi w terapii typowych dermatoz okresu ciąży oraz chorób autoimmunologicznych występujących u kobiet ciężarnych są kortykosteroidy podawane systemowo [21]. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach stwierdzono, że kortykosteroidy podawane w dużych dawkach mają działanie teratogenne. Liczne obserwacje u ludzi nie wykazały jednak zwiększonego ryzyka występowania wad wrodzonych lub niewydolności nadnerczy płodu [26]. Tego typu powikłania mogą pojawić się wówczas, gdy podawane są wysokie dawki steroidów, zwłaszcza w początkowym okresie ciąży [21]. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa uszkodzenia płodu zaleca się rozpoczęcie terapii po 12. tyg. ciąży, w dawce odpowiedniej do istniejącego obrazu klinicznego [21]. Wszystkie leki steroidowe dzięki własnościom lipofilnym przechodzą przez barierę łożyska do krążenia płodu. Wykazano, że przenikalność tej bariery dla deksametazonu i betametazonu jest znacznie większa niż dla prednizonu, prednizolonu czy metyloprednizolonu [5]. W związku z tym przede wszystkim prednizon i prednizolon są podstawowymi steroidami, zalecanymi ciężarnym pacjentkom. Natomiast deksametazon i betametazon znajdują zastosowanie w terapii płodu (np. przyspieszają funkcjonalne dojrzewanie płuc płodu), a nie matki [5].

Następstwa zaburzeń autoimmunologicznych obecnych w SLE czy pemphigus vulgaris stwarzają większe zagrożenie dla matki i przebiegu ciąży, niż ewentualne skutki uboczne stosowanych leków steroidowych [22]. Dlatego, np. rozpoznanie pemphigus vulgaris u kobiety ciężarnej wymaga podania wysokiej dawki steroidów przez krótki okres, w celu zatrzymania postępu choroby [20]. W terapii chorób autoimmunologicznych stosuje się też, m.in. azatioprynę, cyklofosfamid,
metotreksat, ale z powodu ich znacznego działania immunosupresyjnego i ewentualnie teratogennego nie znajdują szerokiego zastosowania u kobiet ciężarnych, chociaż np. w przypadku azatiopryny nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka uszkodzenia płodu [5, 21]. Podobnie plazmafereza zalecana jest tylko u pacjentek opornych na leczenie wysokimi dawkami steroidów [27].
Lekiem z wyboru w terapii Herpes gestationis (HG) są kortykosteroidy podawne systemowo. Zazwyczaj wystarczająca jest dawka 0,5 mg/kg/dobę prednizonu. Czasami, z powodu nasilonych zmian można podać nawet do 180 mg/dobę [15]. W okresie okołoporodowym dochodzi niejednokrotnie do zaostrzenia objawów i dlatego w tym czasie zwiększa się dawki leków steroidowych [27, 28]. W przypadkach słabo nasilonych zmian wystarczy zastosować steroidy miejscowo i dodatkowo podawać leki przeciwhistaminowe [29]. W grupie leków przeciwhistaminowych ryzyko działania teratogennego i negatywnego wpływu na rozwój płodu jest niewielkie dla cetyryzyny i loratadyny [30]. Bezpieczeństwo stosowania hydroksyzyny oceniane jest znacznie gorzej [30]. Leki alternatywne (sulfony, pirydoksyna, cyklosporyna, metotreksat, azatiopryna, cyklofosfamid, preparaty złota) nie znalazły dużego zastosowania w leczeniu HG. Obecnie zaprzestano podawania sulfonów z powodu ich małej efektywności oraz powikłań w postaci choroby hemolitycznej noworodków [31]. Podobnie mało skuteczna jest pirydoksyna [28]. Jedynie zastosowanie znajduje cyklosporyna, ale dopiero w okresie poporodowym, u kobiet niekarmiących. W ciężkich przypadkach można zastosować plazmaferezę [32].
Podobnie jak w HG, lekami podstawowymi w leczeniu Impetigo herpetiformis (IH) są steroidy podawane zazwyczaj w dawce 15–30 mg/dobę [15]. Ponadto dobre efekty otrzymuje się podając parenteralnie preparaty z wapniem i witaminą D₃ , a po porodzie stosując doustnie retinoidy lub PUVA-terapię [31–33].


Podsumowanie


W trakcie ciąży przebieg niektórych chorób dermatologicznych ulega zmianie. Dochodzi do zmniejszenia stopnia nasilenia dolegliwości lub do ich znacznego zaostrzenia. Niezwykle istotna jest ocena ryzyka pogorszenia stanu klinicznego pacjentki w trakcie ciąży, jak również ocena ewentualnego zagrożenia dla prawidłowego rozwoju płodu. Trudnym zadaniem jest dobór odpowiednich leków stosowanych u kobiet ciężarnych, gdyż większość z nich przechodzi przez barierę łożyska i wywiera wpływ na procesy organogenezy i dojrzewania płodu.


Piśmiennictwo


1. Jabłońska S, Chorzelski T: Choroby tkanki łącznej. W: Choroby skóry dla studentów medycyny i lekarzy. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1994, 239-82.
2. Rodnan GP, Schumacher HR: Systemic lupus erythematosus. In: Primer on the Rheumatic Diseases, 8th ed., Atlanta, GA, Arthritis Foundation, 1983, 49-59.
3. Branch DW, Ward K: Autoimmunity and pregnancy loss. Semin Reprod Endocrinol, 1989, 7: 168-77.
4. Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, et al.: Diseases of connective tissue. In: Dermatology. Springer Verlag, Berlin-Heidelberg, 1991, 533-86.
5. Varner MW: Autoimmune disorders and pregnancy. Semin
Perinatol, 1991, 15: 238-50.
6. Hayslett JP, Lynn RI: Effect of pregnancy in patients with lupus nephropathy. Kidney Int, 1980, 18: 207-20.
7. Hayslett JP, Reece EA: Systemic lupus in pregnancy. Clin
Perinatol, 1985, 12: 539-50.
8. Mintz G, Niz J, Gutierrez G, et al.: Prospective study of pregnancy in systemic lupus erythematosus. Results of a multidisciplinary approach. J Rheumatol, 1989, 13: 732-9.
9. Lockshin MD, Reinitz E, Druzin ML, et al.: Lupus pregnancy: Case control prospective study demonstrating absence of lupus exacerbation during or after pregnancy. Am J Med, 1984, 77: 893-8.
10. Johnson MJ, Petri M, Witter FR, et al.: Evaluation of preterm delivery in a systemic lupus erythematosus pregnancy clinic. Obstet Gynecol, 1995, 86: 396-9.
11. Eudy SF, Baker GF: Dermatopathology for the obstetrician. Clin Obstet Gynecol, 1990, 33: 728-37.
12. Watson RM, Lane AT, Barnett NK, et al.: Neonatal lupus erythematosus: a clinical, serological and immunogenetic study with review of the literature. Medicine, 1984, 63: 362-72.
13. Silman AJ: Pregnancy and scleroderma. Am J Reprod Immunol, 1992, 28: 238-40.
14. Giordano W, Valentini G, Lupoli S, et al.: Pregnancy and systemic sclerosis. Arthritis Rheum, 1985, 28: 237-8.
15. Kroumpouzos G, Cohen LM: Dermatoses of pregnancy. J Am Acad Dermatol, 2001, 45: 1-19.
16. Ruach M, Ohel G, Rahav D, et al.: Pemphigus vulgaris and pregnancy. Obstet Gynecol Survey, 1995, 50: 755-60.
17. Kaufman AJ, Ahmed AR, Kaplan RF: Pemphigus, myasthenia gravis, and pregnancy. J Am Acad Dermatol, 1988, 19: 414-8.
18. Kaplan RP, Callen JP: Pemphigus-associated diseases and induced pemphigus. Clin Dermatol, 1983, 1: 42-71.
19. Weinberg ED: Pregnancy-associated depression of cell-mediated immunity. Rev Infect Dis, 1984, 6: 814-31.
20. Muhammad JK, Lewis MAO, Crean StJ: Oral pemphigus vulgaris occurring during pregnancy. J Oral Pathol Med, 2002, 31: 121-4.
21. Virgili A, Corazza M, Vesce F, et al.: Pemphigus in pregnancy. Acta Derm Venereol, 1995, 75: 172-3.
22. Goldberg NS, DeFeo Ch, Kirshenbaum N: Pemphigus vulgaris and pregnancy: Risk factors and recommendations. J Am Acad Dermatol, 1993, 28: 877-9.
23. Lacewicz-Toruń B: Rumienie. W: Dermatologia pediatryczna, tom I. Red. Miklaszewska M, Wąsik F. Volumed, Wrocław, 1999, 408-12.
24. Nelson M, Confino E, Friberg J, et al.: Erythema multiforme in a pregnancy resulting from in vitro fertilization. A case report. J Reprod Med, 1988, 33: 230-1.
25. Nakonieczna-Rudnicka M, Bachanek T: Wybrane problemy stomatologiczne występujące u kobiet w okresie ciąży. Magazyn Stomat, 2001, 5: 30-2.
26. Kraus-Filarska M, Nittner-Marszalska M: Astma a ciąża. W: Choroby alergiczne i astma. Red. Małolepszy J. Volumed, Wrocław, 1996, 404-6.
27. Kanwar AJ, Kaur S: Pemphigus in pregnancy. Am J Obstet Gynecol, 1990, 163: 1097.
28. Jenkins RE, Shornick JK, Black MM: Pemhigoid gestationis. Eur Acad Dermatol Venereol, 1993, 2: 163-73.
29. Jenkins RE, Hern S, Black MM: Clinical features and management of 87 patients with pemphigoid gestationis. Clin Exp Dermatol, 1999, 24: 255-9.
30. Einarson A, Bailey B, Jung G, et al.: Prospective controlled study of hydroxizine and cetirizine in pregnancy. Ann Allergy Asthma Immunol, 1997, 78: 183-6.
31. Gimenez Garcia R, Gimenez Garcia MC, Lorente de la Fuenta A: Impetigo herpetiformis: response to steroids and etretinate. Int J Dermatol, 1989, 28: 551-2.
32. Hern S, Harman K, Bhogal BS, et al.: A severe persistent case of pemphigoid gestationis treated with intravenous immunoglobulins and cyclosporin. Clin Exp Dermatol, 1998, 23: 185-8.
33. Breier-Maly J, Ortel B, Breier F, et al.: Generalized pustular psoriasis of pregnancy (impetigo herpetiformis). Dermatolology, 1999, 198: 61-4.


Adres do korespondencji:

dr med. Aleksandra Szlachcic, Ośrodek Medyczny OSTEOMED, Poradnia Dermatologiczna,
ul. Kazimierza Wielkiego 57, 30-074 Kraków