Pemphigus vulgaris in two brothers. Pemphigus IgG4 deposits in hair follicles

Pęcherzyca zwykła, będąca jedną z postaci chorób kręgu pęcherzycy, charakteryzuje się tworzeniem pęcherzy tuż ponad warstwą podstawną nabłonka wielowarstwowego płaskiego. Kluczowym zjawiskiem w patogenezie choroby jest produkcja przeciwciał przeciwko własnym białkom, głównie przeciwko desmogleinie (Dsg) 1 i 3. Proces prowadzący do wzbudzenia autoimmunizacji nie został, jak dotąd, dostatecznie naświetlony. Niewątpliwie jednak istotne znaczenie ma tutaj podłoże genetyczne. Wczesne doniesienia podawały, że wśród pacjentów z pęcherzycą, szczególnie wśród tych pochodzenia żydowskiego, w porównaniu z osobami zdrowymi, częściej obserwuje się antygen HLA-A10 [1]. Późniejsze badania podnosiły jednak dużo większe znaczenie antygenów zgodności tkankowej klasy II, w porównaniu z klasą I. Stwierdzono istotny statystycznie związek pomiędzy występowaniem pęcherzycy zwykłej a obecnością antygenów HLA-DRB1*0402 w populacji żydowskiej oraz HLA-DQB1*0503 u osób niebędących pochodzenia żydowskiego [2–5]. Zauważono również związek pomiędzy antygenami HLA-DRB1*0402 i HLA-DRB1*1401, a pęcherzycą indukowaną lekami [6]. Warto jednak zauważyć, że pomimo wielu dowodów świadczących o istotnej roli podłoża genetycznego, jak dotąd opisano zaledwie 36 rodzin (korzystano z bazy Medline), u których pęcherzyca występowała rodzinnie [7–19]. Szczególną sytuację obserwuje się w endemicznej postaci pęcherzycy liściastej (fogo
selvagem), gdzie rodzinne występowanie nie jest niczym nadzwyczajnym [20].
W pracy przedstawiono kolejny, 37. przypadek rodzinnie występującej pęcherzycy zwykłej, rozpoznanej u 2 braci w odstępie 7 lat. Stwierdzenie pęcherzycowych złogów IgG4 w mieszku włosowym u jednego z braci może dodatkowo świadczyć o tym, że patologiczny proces pęcherzycowy w pęcherzycy zwykłej obejmuje nie tylko śluzówki i skórę, ale też przydatki skóry.


Opis przypadków


Pacjent 1. Pacjent, lat 45, przyjęty na Oddział Męski Kliniki Dermatologii w Poznaniu w lipcu 1996 r. z powodu utrzymujących się od 3 mies. zmian na skórze o charakterze nadżerek i pęcherzy. W wywiadzie choroba wrzodowa dwunastnicy. Z tego powodu pacjent okresowo przyjmował Ranigast.
Stan dermatologiczny w dniu przyjęcia: na skórze okolicy przedniej i tylnej rynny łojotokowej stwierdza się liczne nadżerki na niezmienionej zapalnie podstawie oraz drobne (ok. 0,5 cm średnicy) pęcherze o wiotkiej pokrywie (fot. 1.). Błony śluzowe wolne od wykwitów patologicznych.
W podstawowych badaniach laboratoryjnych poza leukocytami w moczu (20 leukocytów) odchyleń nie obserwowano. Kolejne badania ogólne moczu nie wykazały obecności leukocytów. Próba Tzancka wykazała komórki akantolityczne. Badaniem immunofluorescencyjnym pośrednim stwierdzono przeciwciała pemphigus w klasie IgG. Badaniem immunofluorescencyjnym bezpośrednim stwierdzono fluorescencję w przestrzeniach międzykomórkowych całego żywego naskórka z poliwalentną surowicą anty IgA, IgG, IgM, kappa i lambda, z surowicą anty-C3 stwierdzono fluorescencję tylko w dolnej części naskórka. Z surowicami anty IgA, IgG i IgM badanie ujemne. W badaniu histopatologicznym obraz odpowiadał pęcherzycy zwykłej (fot. 2.). W 3. dobie pobytu na oddziale obserwowano pojawienie się zmian śluzówkowych w obrębie jamy ustnej. Pacjent otrzymał Encorton w dawce początkowej 80 mg/dobę oraz Endoxan 150 mg/dobę. Dodatkowo włączono Kalipoz, Alumag i witaminę C oraz zewnętrznie maści steroidowe. Z powodu braku poprawy stanu klinicznego zwiększono dawkę Endoxanu do 200 mg/dobę. W 19. dobie leczenia immunosupresyjnego obserwowano białe naloty na błonach śluzowych jamy ustnej z towarzyszącym uczuciem pieczenia. Badania mikologiczne potwierdziły infekcję Candida albicans. Włączono Diflucan. Kontynuacja leczenia immunosupresyjnego w systematycznie zmniejszanych dawkach doprowadziła do stopniowej poprawy stanu dermatologicznego. Pacjenta zwolniono do domu w stanie bezobjawowym po 80 dniach leczenia immunosupresyjnego z zaleceniem stosowania Encortonu w dawce 30 mg/dobę i Endoxanu w naprzemiennych dawkach dobowych 100–150 mg oraz kontroli w Przyklinicznej Poradni Chorób Pęcherzowych. W okresie kontroli poszpitalnej pacjent wielokrotnie prezentował stan skąpoobjawowy. Od roku 1998 pacjent pozostaje w stanie bezobjawowym.
Pacjent 2. Pacjent, lat 47, będący bratem pacjenta opisanego powyżej, został przyjęty na Oddział Męski Kliniki Dermatologii w czerwcu 2003 r., celem leczenia utrzymujących się od 3 mies. wykwitów o charakterze pęcherzy i nadżerek. Zmiany początkowo zlokalizowane były na skórze owłosionej głowy, a pacjent traktowany był preparatami przeciwgrzybiczymi doustnie (terbinafina) bez wcześniejszego badania mikologicznego, nie tylko bez jakiejkolwiek porawy, ale wręcz z widocznym pogorszeniem. Stopniowo zmiany uogólniały się, pojawiając się na skórze klatki piersiowej i pleców.
Stan dermatologiczny w dniu przyjęcia: na skórze tułowia, szczególnie w obrębie przedniej i tylnej rynny łojotokowej oraz na skórze owłosionej głowy liczne nadżerki oraz pojedyncze drobne pęcherze o wiotkiej pokrywie, niektóre pokryte miodowo-żółtym strupem (fot. 3.). Wykwity zlokalizowane są na podłożu skóry niezmienionej zapalnie. Na błonach śluzowych jamy ustnej widoczne rozległe nadżerki, zlokalizowane głównie w trzeciej tylnej części powierzchni policzków.
W podstawowych badaniach laboratoryjnych odchyleń nie stwierdzono. Badaniem immunofluorescencyjnym pośrednim w surowicy stwierdzono przeciwciała pemphigus w klasie IgG. Substraty: śluzówka wargi królika (miano 1/20) i prawidłowa skóra ludzka (miano 1/40). Badaniem immunofluorescencyjnym bezpośrednim stwierdzono złogi IgG i C3 w przestrzeniach międzykomórkowych dolnych warstw naskórka. Brak złogów IgA. Badaniem histopatologicznym uzyskano obraz jak w pęcherzycy zwykłej, stwierdzając szczeliny nadpodstawne w naskórku i zewnętrznej pochewce włosa z akantolizą (fot.4.). Badaniem immunofluorescencyjnym bezpośrednim włosa ze skóry owłosionej głowy wykazano złogi IgG i IgG4 w przestrzeniach międzykomórkowych zewnętrznej pochewki włosa (fot. 5a. i 5b.). Wartość indeksu w teście immunoenzymatycznym Dsg1 i Dsg3 ELISA wynosiła odpowiednio 197 i 104, przy wartości indeksu kontroli pozytywnej 100 dla obu testów. Włączono SoluMedrol 500 mg dożylnie przez 3 kolejne dni, a następnie Metypred w dawce początkowej 48 mg/dobę i Endoxan w dawce 150 mg/dobę. Dodatkowo pacjent otrzymał Ranigast i Kalipoz oraz zewnętrznie maści steroidowe i maści steroidowe z dodatkiem antybiotyku. W trakcie leczenia obserwowano wzrost ciśnienia krwi i tachykardię. Po włączeniu leczenia internistycznego (Enarenal, Metocard) ciśnienie krwi unormowało się. Pacjenta wypisano do domu w stanie znacznej poprawy stanu dermatologicznego w 27. dobie leczenia immunosupresyjnego z zaleceniem przyjmowania Metypredu w dawce 32 mg/dobę i Endoxanu 150 mg/dobę oraz kontroli w Przyklinicznej Poradni Dermatologicznej.


Omówienie


Pomimo dobrze udokumentowanej roli podłoża genetycznego w chorobach kręgu pęcherzycy, opisani przez nas bracia stanowią dopiero 37. opublikowany przypadek rodzinnego występowania pęcherzycy. Spośród tych 37 rodzin aż w 20 przypadkach choroba dotyczyła rodzeństwa [10, 11, 13, 14, 17, 20], a w 11 pęcherzycę rozpoznano u matki i jej dziecka, przy czym chorowały zarówno córki, jak i synowie (w pracy nie uwzględniano przypadków pęcherzycy rozpoznawanej u noworodków) [10, 12, 14, 18]. Jedynie w czterech przypadkach choroba dotyczyła więcej niż dwóch członków rodziny [10, 14]. Zwykle obserwowano zachorowania na tę samą odmianę pęcherzycy, najczęściej opisywano pęcherzycę zwykłą – 23 przypadki [10, 12–17, 20]. Co interesujące, aż 5 rodzin, włączając w to tę opisywaną w niniejszej pracy, pochodziło z terenu Polski [14, 18]. Jest prawdopodobne, że wynika to z faktu istnienia licznej mniejszości żydowskiej zamieszkującej w Polsce, szczególnie do wybuchu II wojny światowej. Należy bowiem zauważyć, że wśród Żydów obserwowano częstsze zachorowania w porównaniu z innymi grupami etnicznymi [21].
Rozważając zatem mechanizm dziedziczenia, należałoby mówić o dziedziczeniu wieloczynnikowym, które to pojęcie zawiera w sobie oprócz poligenowego uwarunkowania genetycznego, także wpływ różnych czynników zewnętrznych. Antygeny HLA, które mają predysponować do rozwoju pęcherzycy, występują także u osób zdrowych [5]. Ponadto, jak podają różni autorzy, u aż 40–71 proc. zdrowych krewnych I stopnia pacjentów z pęcherzycą wykrywa się przeciwciała pęcherzycowe [5, 21–23]. Zapewne oni właśnie stanowią grupę, u której teoretycznie może dojść do rozwoju pęcherzycy w przyszłości. Zgodnie z badaniami Veldmana i wsp., aby pojawiły się kliniczne objawy pęcherzycy zwykłej, niezbędna jest obecność w surowicy limfocytów Th2 autoreaktywnych w stosunku do Dsg3. W surowicy osób zdrowych będących nosicielami alleli predysponujących do rozwoju pęcherzycy obserwowali oni jedynie autoreaktywne limfocyty Th1 [5]. Wykazano również, że zachodzi istotna różnica w zakresie dominujących podklas IgG w surowicy osób zdrowych i chorych. W surowicy osób chorych na pęcherzycę stwierdza się głównie przeciwciała należące do podklas IgG1 i IgG4, przy czym za dominującą, patogenną podklasę uważa się powszechnie przeciwciała IgG4 [21, 24–28]. Zauważono, że w aktywnym okresie choroby surowica pacjentów zawierała zarówno podklasy IgG1, jak i IgG4, natomiast w okresie remisji jedynie IgG1 [21, 25]. Tej zmiany dominacji podklas w trakcie przebiegu choroby nie potwierdzają jednak wszyscy autorzy. Futei i wsp. twierdzą, że podklasa IgG4 pozostaje dominującą również w okresie remisji [27]. Także Bhol i wsp. w późniejszych swoich badaniach wskazują na utrzymującą się dominację IgG4 we wszystkich fazach choroby. Te rozbieżne wyniki tłumaczą oni zastosowaniem czulszej metody badawczej, jaką jest metoda immunoenzymatyczna ELISA [26]. Panuje natomiast zgodność co do tego, że przeciwciała pęcherzycowe w surowicy zdrowych krewnych pacjentów z pęcherzycą, jak również osób zdrowych, niebędących krewnymi pacjentów z pęcherzycą, a u których również takie przeciwciała stwierdzono, należą głównie do podklasy IgG1 [21, 26]. Interesujące z tego punktu widzenia są badania Warrena i wsp. przeprowadzone na chorych na endemiczną odmianę pęcherzycy – fogo selvagem. Obserwowali oni rozwój objawów choroby w okresie od roku do 5 lat od wykrycia przeciwciał pęcherzycowych w surowicy, przy czym pojawienie się objawów związane było z blisko
2-krotnym wzrostem miana IgG1 i 9,5-krotnym IgG4 [29]. Bhol i wsp. zauważyli jeszcze jedną różnicę pomiędzy przeciwciałami osób zdrowych i chorych. Badali oni metodą ELISA podklasy przeciwciał skierowane przeciwko 12 syntetycznym peptydom budującym sekwencję aminokwasową Dsg3. Peptydy te nazwano Bos1-12. Okazało się, że przeciwciała pacjentów z pęcherzycą w aktywnej fazie choroby należą do podklas IgG1 i IgG4 i rozpoznają peptydy Bos1 i Bos6, zlokalizowane odpowiednio w obrębie pierwszej i drugiej zewnątrzkomórkowej domeny Dsg3. Podczas remisji z surowicy chorych znikały przeciwciała IgG1 i IgG4 skierowane przeciwko Bos6, natomiast w okresie tym w niskich mianach stwierdzano przeciwciała IgG1 i IgG4 przeciwko Bos1. U osób zdrowych, spokrewnionych z pacjentami, a także u osób zdrowych niespokrewnionych, u których obserwowano występowanie przeciwciał pęcherzycowych, stwierdzono jedynie przeciwciała IgG1 specyficzne wobec Bos1. Autorzy wnioskują zatem, że kluczową rolę w indukcji akantolizy odgrywają przeciwciała IgG4, wiążące peptyd Bos6, natomiast przeciwciała IgG4 specyficzne wobec Bos1 proces ten jedynie wspomagają. Obecne w surowicy osób zdrowych przeciwciała IgG1 specyficzne wobec Bos1 stanowią grupę przeciwciał niepatogennych. Autorzy sugerują dalej konieczność zadziałania dwóch nieokreślonych czynników w procesie wzbudzania autoimmunizacji: pierwszy miałby wzbudzić u osób genetycznie predysponowanych produkcję przeciwciał IgG1 wiążących peptyd Bos1, drugi miałby doprowadzić do produkcji przeciwciał patogennych [26]. Zgodnie z tą hipotezą rodzinne występowanie pęcherzycy obwarowane jest 4 warunkami: pierwszy stanowi istnienie predyspozycji genetycznej, drugi – bodziec wzbudzający produkcję niepatogennych przeciwciał, trzecim jest kolejny bodziec przestawiający układ immunologiczny na produkcję przeciwciał patogennych i w końcu czwarty warunek, wg którego 3 wcześniejsze zjawiska muszą zaistnieć u drugiego członka rodziny. Prawdopodobieństwo wystąpienia pęcherzycy rodzinnej zmniejsza się zatem z każdym kolejnym warunkiem.

Innym ciekawym aspektem jest występowanie zmian w obrębie owłosionej skóry głowy. Zmiany te stanowią zjawisko częste, przy czym nie zawsze ograniczają się one do typowych ognisk pęcherzykowo-nadżerkowych [30–32, 34, 36]. Niedawno mieliśmy sposobność zapoznać się z 4 przypadkami pacjentów z pęcherzycą zwykłą, u których obraz zmian w obrębie owłosionej skóry głowy odpowiadał rozpoznaniu zapalenia mieszków włosowych z kępkami włosów (tufted hair folliculitis) [30–32]. Jest to rzadki zespół kliniczny przebiegający z bliznowaciejącym łysieniem i kępkami włosów wyrastających z pojedynczych mieszków włosowych. Sugerowano, że jest to odmiana folliculitis decalvans, chociaż zdecydowanie wyraźniejszy jest tutaj związek z infekcją gronkowcową [33]. Autorzy wskazują na możliwość wtórnej infekcji bakteryjnej w obrębie wykwitów pęcherzycowych, co w rezultacie mogłoby prowadzić do miejscowego uszkodzenia skóry owłosionej głowy oraz powierzchownych części mieszka włosowego [30]. Wiadomym jest bowiem, że produkowana przez Staphylococcus aureus epidermolizyna uszkadza Dsg1, prowadząc do jej rozkładu prawdopodobnie w okolicy pozycji 170. białka [34]. Proces ten może zatem prowadzić do nasilenia patologii związanej z obecnością surowiczych autoprzeciwciał przeciwko Dsg1 u pacjentów z pęcherzycą.
Ostatnio Delmonte i wsp. opisali z kolei łysienie anagenowe jako objaw pęcherzycy zwykłej [35]. Anagenowe wypadanie włosów jest formą łysienia, które typowo powstaje po ekspozycji na egzogenne czynniki toksyczne, tj. metale ciężkie, leki antymitotyczne, rentgenoterapię i inne. Ten rodzaj utraty włosów obserwuje się również w łysieniu plackowatym [35, 36]. Typową cechą jest tutaj utrata zewnętrznej pochewki włosa. U 3 opisanych przez Delmonte’a i wsp. pacjentów obserwowana utrata włosów zachodziła w miejscach wykwitów pęcherzycowych i w ich otoczeniu. Różnicą, jaką zauważono między anagenową utratą włosów związaną z działaniem czynników egzogennych a utratą włosów u opisanych pacjentów, była utrata włosów z zachowanymi warstwami pochewki włosa u chorych na pęcherzycę. Otóż okazuje się, że pochewka włosa, będąc nabłonkową częścią mieszka włosowego wykazuje ekspresję białek należących do rodziny kadheryn, a więc E i P kadheryny, ale także kadheryn desmosomalnych, do których należą desmogleiny [35, 37, 38]. Ekspresja desmoglein czyni z mieszka włosowego, podobnie jak z naskórka czy błony śluzowej, punkt docelowy dla autoprzeciwciał pęcherzycowych. Podobnie jak w naskórku ekspresja desmoglein w obrębie mieszka włosowego wykazuje różnice w zależności od stopnia zróżnicowania poszczególnych warstw komórek [39]. I tak ekspresja Dsg2 jest największa w najmniej zróżnicowanych komórkach, a więc w obrębie opuszki mieszka włosowego oraz w podstawnych warstwach zewnętrznej pochewki włosa. Ekspresja Dsg1 jest największa w grupie najbardziej zróżnicowanych komórek mieszka, a więc w obrębie wewnętrznej warstwy komórek zewnętrznej pochewki włosa. Ekspresja Dsg3 wykazuje natomiast związek z różnymi typami keratynizacji. W obszarach mieszka włosowego z keratynizacją typu włosowego ekspresja Dsg3 obejmuje wszystkie warstwy zewnętrznej pochewki włosa. W obszarach z keratynizacją typu naskórkowego, a zatem w obrębie lejka, ekspresja Dsg3 była ograniczona głównie do podstawnych warstw zewnętrznej pochewki włosa [39]. Niedawno zidentyfikowano kolejną glikoproteinę należącą do rodziny kadheryn desmosomalnych – Dsg4. Jej ekspresję wykazano w nadpodstawnych warstwach naskórka oraz w obrębie mieszka włosowego [40]. Okazuje się, że kadheryna ta jest kluczowym mediatorem adhezji międzykomórkowej w obrębie mieszka włosowego i koordynuje ona przejście komórek z fazy proliferacji do fazy różnicowania. Mutacje w obrębie genu kodującego Dsg4 obserwuje się w rodzinach dotkniętych rodzinną hipotrichozą. Desmogleina 4 ma być również autoantygenem pęcherzycy zwykłej [40]. A zatem autoimmunologiczna reakcja w obrębie zewnętrznej pochewki włosa może doprowadzić do utraty adhezji międzykomórkowej i w rezultacie do wypadania włosów posiadających zewnętrzną pochewkę włosa, tak jak opisali to Delmonte i wsp. Anagenową utratę włosów u chorych na pęcherzycę nazwali oni objawem Nikolskiego w obrębie owłosionej skóry głowy, wynikającym z subklinicznego zajęcia procesem chorobowym mieszka włosowego [35]. Trzeba wspomnieć, że lokalizację autoantygenów pęcherzycowych w mieszku włosowym sugerowali już na początku lat 90. Wilson i wsp. [41].
Utratę włosów opisywano również u myszy z zaburzoną ekspresją Dsg3 [42, 43]. Olivry i wsp. opisali z kolei psa z pęcherzycą zwykłą, potwierdzoną badaniami histo- i immunopatologicznymi (immunofluorescencja bezpośrednia i pośrednia, test immunoenzymatyczny ELISA), u którego w obrazie klinicznym dominowała uogólniona utrata włosów z towarzyszącymi nadżerkami. Autorzy sugerują zatem, że łysienie może stanowić fenotyp pęcherzycy zwykłej u psów [44].
Wyszedłszy z założenia, że u pacjentów z pęcherzycą w obrębie zewnętrznej pochewki włosa zlokalizowane są złogi immunologiczne, Schaerer i wsp. badali przydatność immunofluo-
rescencji bezpośredniej wyrwanych włosów do diagnostyki pęcherzycy. Wykazali oni dodatnie wyniki badania u 15 na15 badanych pacjentów. Tylko u pięciorga obserwowano pęcherzycowe wykwity w obrębie owłosionej skóry głowy w momencie wykonywania badania lub wcześniej w przebiegu choroby. Potwierdza to przydatność immunofluorescencji bezpośredniej wyrwanych włosów do diagnostyki pęcherzycy, również u pacjentów bez zmian w tym obszarze skóry. Autorzy podkreślają, że immunofluorescencja bezpośrednia włosa jest równie czułą metodą, jak immunofluorescencja bezpośrednia skóry, a jednocześnie jest metodą znacznie mniej inwazyjną. Postulują oni możliwość stosowania tej metody celem wyeliminowania powtórnych biopsji skóry w monitorowaniu przebiegu choroby [37]. Wynik immunofluorescencji bezpośredniej włosa drugiego przedstawionego przez nas pacjenta zgodny jest z badaniami Schaerera i wsp. Ponadto stwierdzenie złogów IgG4 i akantolizy w mieszku włosowym u naszego chorego świadczyłoby o czynnym mieszkowym procesie pęcherzycowym. Wydaje się jednak, że grupa pacjentów jest zbyt mała, aby wyciągnąć ostateczne wnioski, niemniej procedura ta może okazać się wysoce pożyteczna w diagnostyce chorób kręgu pęcherzycy, a nawet w monitorowaniu jej przebiegu. Należy zauważyć, że w trakcie rutynowej diagnostyki choroby pęcherzowej z zastosowaniem immunofluorescencji pośredniej na substracie prawidłowej skóry ludzkiej, obserwować można reakcję o typie sieci rybackiej w okolicy mieszka włosowego, niekiedy nawet przy braku świecenia w innych okolicach. Jak się wydaje, obraz taki powinien sugerować rozpoznanie pęcherzycy zwykłej [45]. Ciekawe, czy sprawdzą się sugestie, że wynik immunofluorescencji bezpośredniej na włosie mógłby być podstawą do rozpoznania również śluzówkowej postaci pęcherzycy zwykłej.


Piśmiennictwo


1. David M, Zamir R, Segal R, et al.: HLA antigens in Jewish with pemphigus vulgaris. Dermatologica, 1981, 163: 326-30.
2. Ahmed AR, Yunis EJ, Kharti K, et al.: Major histocompatibility complex haplotype studies in Ashkenazi Jewish patients with pemphigus vulgaris. Proc Natl Acad Sci USA, 1990, 87: 7658-62.
3. Ahmed AR, Wagner R, Kharti K: Major histocompatibility complex haplotypes and class II genes in non-Jewish patients with pemphigus vulgaris. Proc Natl Acad Sci USA, 1991, 88: 5056-60.
4. Sinha AA, Brautbar C, Szafer F, et al.: A newly characterized HLA-DqB allele associated with pemphigus vulgaris. Science, 1988, 239: 1026-9.
5. Veldman C, Stauber A, Wassmuth R, et al.: Dichotomy of autoreactive Th1 and Th2 ceel responses to desmoglein 3 in patients with pemphigus vulgaris (PV) and healthy carriers of PV-associated HLA class II alleles. J Immunol, 2003, 170: 635-42.
6. Metzner Y, Erlich HA, Brautbar C, et al.: Identical HLA class II alleles predispose to drug-triggered and idiopathic pemphigus vulgaris. Acta Derm Venereol, 1995, 75: 12-7.
7. Sheklakov ND, Mashkilleison AL: Pemphigus vulgaris in a mother and daughter. Vestn Dermatol Venerol, 1965, 39: 80-1.
8. Volodarskii VP, Sysoeva SD, Mavrov II: Familial acantholytic pemphigus. Vestn Dermatol Venerol, 1970, 44: 68-9.
9. Voelter WW, Newell GB, Schwartz SL, et al.: Familial occurrence of pemphigus foliaceus. Arch Dermatol, 1973, 108: 93-4.
10. Laskaris G, Sklavounou A, Stavrou A, et al.: Familial pemphigus vulgaris with oral manifestations affecting two Greek families. J Oral Pathol Med, 1989, 18: 49-53.
11. Brenner S, Hodak E, Dascalu D, et al.: A possible case of
drug-induced familial pemphigus. Acta Derm Venereol, 1990, 70: 357-8.
12. Katzenelson V, David M, Zamir R, et al.: Familial pemphigus vulgaris. Dermatologica, 1990, 181: 48-50.
13. Alijotas J, Pedragosa R, Bosch J, et al.: Prolonged remission after cyclosporine therapy in pemphigus vulgaris: report of young siblings. J Am Acad Dermatol, 1990, 23: 70-3.
14. Feinstein A, Yorav S, Movshovitz M, et al.: Pemphigus in families. Int J Dermatol, 1991, 30: 347-51.
15. Reohr PB, Mangklabruks A, Janiga AM, et al.: Pemphigus vulgaris in siblings: HLA-DR4 and HLA-DQw3 and susceptibility to pemphigus. J Am Acad Dermatol, 1992, 27: 189-93.
16. Bhol K, Yunis J, Ahmed AR: Pemphigus vulgaris in distant relatives of two families: association with major histocompatibility complex class II genes. Clin Exp Dermatol, 1996, 21: 100-3.
17. Revenga-Arranz F, Martinez-Lasso J, Vanaclocha-Sebastian F: Pemphigus vulgaris in two MHC-haploidentical brothers. Dermatology, 1996, 193: 71-2.
18 Starzycki Z, Chorzelski T, Jabłońska S: Familial pemphigus vulgaris in mother and daughter. Int J Dermatol, 1998, 37: 211-4.
19. Stavropoulos PG, Zarafonitis G, Petridis A, et al.: Pemphigus vulgaris in two sisters. Acta Derm Venereol, 2001, 81: 149.
20. Diaz LA, Sampaio SAP, Rivi Hi EA, et al.: Endemic pemphigus foliaceus (fogo selvagem). I. Clinical features and immunopathology. J Am Acad Dermatol, 1989, 20: 657-9.
21. Kricheli D, David M, Frustic-Zlotkin M, et al.: The distribution of pemphigus vulgaris-IgG subclasses and their reactivity with desmoglein 3 and 1 in pemphigus patients and their first-degree relatives. Br J Dermatol, 2000, 143: 337-42.
22. Brandsen R, Frusic-Zlotkin M, Lyubimov H, et al.: Circulating pemphigus IgG in families of patients with pemphigus: comparison of indirect immunofluorescence, direct immunofluorescence, and immunobloting. J Am Acad Dermatol, 1997, 36: 44-52.
23. Mohimen A, Narula M, Ruocco V, et al.: Presence of the autoantibody in healthy relatives of Italian patients with pemphigus vulgaris. Arch Dermatol Res, 1993, 285: 176-7.
24. Jones CC, Hamilton RG, Jordan RE: Subclass distribution of human IgG autoantibodies in pemphigus. J Clin Immunol, 1988, 8: 43-9.
25. Bhol K, Mohimen A, Ahmed R: Correlation of subclasses of IgG with disease activity in pemphigus vulgaris: a model for autoimmunity. Dermatologica, 1994, 189: 85-9.
26. Bhol K, Natarajan K, Nagarwalla N, et al.: Correlation of peptide specificity and IgG subclass with pathogenic and nonpathogenic autoantibodies in pemphigus vulgaris: a model for autoimmunity. Proc Natl Acad Sci USA, 1995, 92: 5239-43.
27. Futei Y, Amagai M, Ishii K, et al.: Predominant IgG4 subclass in autoantibodies of pemphigus vulgaris and foliaceus. J Dermatol Sci, 2001, 26: 55-61.
28. Dmochowski M, Hashimoto T, Nishikawa T: The analysis of IgG subclasses of anti-intercellular antibodies in pemphigus by an immunoblot technique. Arch Dermatol Res, 1992, 284: 309-11.
29. Warren SP, Lin MS, Giudice GJ, et al.: The prevalence of antibodies against desmoglein 1 in endemic pemphigus foliaceus in Brazil. Cooperative Group on Fogo Selvagem Research. N Engl J Med, 2000, 343: 60-1.
30. Saijyo S, Tagami H: Tufted hair folliculitis developing in a recalcitrant lesion of pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol, 1998, 39: 857-9.
31. Petronić-Rosić V, Krunić A, Mijusković M, et al.: Tufted
hair folliculitis: a pattern of scarring alopecia? J Am Acad Dermatol, 1999, 41: 112-4.
32. Jappe U, Schroder K, Zillikens D, et al.: Tufted hair folliculitis associated with pemphigus vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2003, 17: 223-6.
33. Braun-Falco O, Plewig G, Wolf HH i wsp.: Dermatologia. Tom I. Wydawnictwo Czelej. Lublin 2002: 137.
34. Amagai M, Matsuyoshi N, Wang ZH: Toxin in bullous impetigo and staphylococcal scalded-skin syndrome targets desmoglein 1. Nature, 2000, 6: 1275-7.
35. Delmonte S, Semino MT, Parodi A, et al.: Normal anagen effluvium: a sign of pemphigus vulgaris. Br J Dermatol, 2000, 142: 1244-5.
36. Miklaszewska M: Dermatologia pediatryczna. Tom II. Volumed. Wrocław 2000: 600-1.
37. Schaerer L, Trueb RM: Direct immunofluorescence of plucked hair in pemphigus. Arch Dermatol, 2003, 139: 228-9.
38. Fujita M, Furukawa F, Fujii K, et al.: Expression of cadherin cell adhesion molecules during human skin development: morphogenesis of epidermis, hair follicles and eccrine swat ducts. Arch Dermatol Res, 1992, 284: 159-66.
39. Wu H, Stanley JR, Cotsarelis G: Desmoglein isotype expression in hair follicle and its cysts correlation with type of keratinization and degree of differentiation. J Invest Dermatol, 2003, 120: 1152-7.
40. Kljuic A, Bazzi H, Sundberg JP, et al.: Desmoglein 4 in hair follicle differentiation and epidermal adhesion: evidence from inherited hypotrichosis and acquired pemphigus vulgaris. Cell, 2003, 18: 249-60.
41. Wilson CL, Dean D, Wojnarowska F: Pemphigus and the terminal hair follicle. J Cutan Pathol, 1991, 18: 428-31.
42. Hanakawa Y, Matsuyoshi N, Stanley JR: Expression of desmoglein 1 compensates for genetic loss of desmoglein 3 in keratinocyte adhesion. J Invest Dermatol, 2002, 119: 27-31.
43. Koch PJ, Mahoney MG, Cotsarelis G, et al.: Desmoglein 3 anchors telogen hair in the follicle. J Cell Sci, 1998, 111: 2529-37.
44. Olivry T, Jackson HA: An alopecic phenotype of canine pemphigus vulgaris? Br J Dermatol, 2001, 145: 176-8.
45. Dmochowski M, Bowszyc-Dmochowska M, Dańczak-Pazdrowska A: Surowice pęcherzycy zwykłej dają pozytywną reakcję dookoła mieszków włosowych w technice immunofluorescencji pośredniej na prawidłowej ludzkiej skórze. PDiA, 2003, 20: 49-50.





Adres do korespondencji: dr hab. med. Marian Dmochowski, Katedra i Klinika Dermatologii, ul. Przybyszewskiego 49, 60-355 Poznań,
e-mail: dmoch@sylaba.poznan.pl