Pyogenic granuloma-like lesions after isotretinoin therapy – a case report

Adres do korespondencji: Grażyna Wolnik-Trzeciak, Klinika Dermatologii AM w Poznaniu, ul. Przybyszewskiego 49, 60-355 Poznań,
tel. +48 61 869 12 85

Trądzik pospolity jest bardzo częstym schorzeniem, dotyczącym wg niektórych źródeł 85–100% populacji w okresie pokwitania [1]. Charakteryzuje się występowaniem wykwitów zaskórnikowo-grudkowo-krostkowych, a w cięższych postaciach – cyst i torbieli ropnych, pozostawiających blizny, zlokalizowanych na skórze twarzy, pleców i okolicy mostkowej [2].
Najczęstsza postać trądziku to trądzik młodzieńczy, w którym spotyka się zaskórniki i drobne wykwity grudkowe, najbardziej nasilone w okresie pokwitania. Trądzik ten ustępuje po zastosowaniu leczenia miejscowego, ewentualnie po doustnej terapii antybiotykowej. Jednak w części przypadków mamy do czynienia z postaciami cięższymi, typu acne phlegmonosa, conglobata lub fulminans, gdzie taki rodzaj terapii jest niewystarczający. W tych właśnie ciężkich, opornych na leczenie przypadkach najlepsze efekty uzyskuje się, stosując doustnie pochodną witaminy A – izotretynoinę [1]. Mimo że izotretynoina daje rewelacyjne efekty w leczeniu uporczywych postaci trądziku, z drugiej strony posiada wiele działań niepożądanych, które utrudniają terapię, czasem nawet zmuszają do jej przerwania. Jednym z rzadko występujących powikłań, które chcemy zaprezentować, jest zmiana o charakterze ziarniniaka ropotwórczego.
Opis przypadku
18-letni pacjent zgłosił się w lutym 2004 r. do ambulatorium Kliniki Dermatologii w Poznaniu z powodu wykwitów, jakie pojawiły się w trakcie terapii izotretynoiną.
Pacjent chorował na trądzik od 5 lat, leczony był zewnętrznie preparatami antybiotykowymi i retinoidami, dodatkowo ogólnie pobierał tetracyklinę i erytromycynę. Od października 2003 r. wdrożono Roaccutane – 40 mg/dobę (2 razy 20–0,5 mg/kg/dobę), od listopada zmniejszono dawkę na raz 20 i raz 10/dzień (0,4 mg/kg/dobę), do 14.01.2004 r. pacjent zażył łącznie 52,3 mg/kg m.c., a od połowy stycznia dawka została ponownie zwiększona do 40 mg/dobę.
Po 14 dniach od rozpoczęcia terapii wystąpił pierwszy łagodny i bardzo powszechny przy terapii tym lekiem objaw niepożądany – cheilitis. Ponadto okresowo, przez cały czas kuracji, obecny był rumień i łuszczenie skóry dłoni i podeszew.
W styczniu pojawiły się liczne, czerwone, miękkie guzki, z tendencją do krwawienia, zlokalizowane na ramionach i przedniej powierzchni klatki piersiowej.
W badaniu przedmiotowym, przy wizycie w lutym 2004 r., stwierdzono znaczne złagodzenie zmian trądzikowych, jednak nadal na twarzy widoczne były liczne grudki, krosty, torbiele ropne oraz dużo bliznowców, a na górnej powierzchni klatki piersiowej żywoczerwone, lśniące guzki o miękkiej, galaretowatej konsystencji, mające charakter ziarniniaków ropotwórczych (fot. 1.).
Z tego właśnie powodu odstawiono Roaccutane, a zmiany naczyniowe usunięto chirurgicznie, odstępując od badania histopatologicznego.
Z wywiadu pacjenta dowiedziano się, że od września 2003 r. trenował rugby i pobierał odżywki białkowe, a w 2000 r. przeszedł tonsillectomię.
Miesiąc po odstawieniu preparatu Roaccutane i chirurgicznym usunięciu zmian pacjent zgłosił się do kontroli. Nie zaobserwowano pogorszenia zmian trądzikowych, natomiast blizny po zabiegu wygoiły się prawidłowo, bez skłonności do przerostu.
Omówienie
Działanie izotretinoiny
13-cis kwas witaminy A (Isotretinoin, Roaccutane) normalizuje keratynizację – przyspiesza odnowę komórek naskórka i zmniejsza ich przyleganie do siebie, pobudza angiogenezę oraz stymuluje wzrost syntezy kolagenu i fibroplazję w skórze. Ponadto zmniejsza produkcję łoju, wpływa także na jego skład (zwiększa ilość kwasu linolenowego) oraz hamuje wzrost Propionibacterium acnes. Wszystko to prowadzi do odblokowania zaskórników, ich naturalnego drenażu i zapobiega powstawaniu nowych zmian [1, 3].

Do działań ubocznych izotretinoiny należą:
1. Objawy ze strony skóry i jej przydatków:
w objawy hiperwitaminozy A (cheilitis, suchość skóry i błon śluzowych),
- zaostrzenie objawów trądziku w 3 pierwszych tyg. leczenia,
- rumień lub zapalenie skóry twarzy,
- świąd,
- dystrofia paznokci,
- wypadanie włosów,
- przebarwienia skóry.
2. Objawy ze strony narządu wzroku:
- zniekształcenie powierzchni rogówki,
- suchość spojówek,
- zapalenie powiek i spojówek (u 20–50% pacjentów),
- zaburzenie widzenia o zmierzchu,
- obrzęk tarczy nerwu wzrokowego [4].
3. Zmiany w układzie kostno-stawowym:
- bóle mięśni i stawów,
- po długotrwałym leczeniu mogą pojawić się zmiany w kościach o charakterze wyrośli kostnych lub zarastanie chrząstek nasadowych [3, 5].
4. Zaburzenia ze strony OUN:
- depresje,
- bóle głowy,
- zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego,
- drgawki.
5. Objawy ze strony przewodu pokarmowego:
- nudności,
- wymioty,
- zapalenie jelit,
- hipercholesterolemia.
6. Najgroźniejsze powikłanie, o czym bezwzględnie należy pamiętać, jest związane z teratogennym działaniem retinoidów.

Jednym z rzadko występujących objawów ubocznych jest wspomniana wyżej zmiana o charakterze pyogenic granuloma.
Ziarniniak ropotwórczy (ropny)
Jest to stosunkowo łagodna zmiana naczyniowa o nieznanej etiologii, występująca z reguły na skórze i błonach śluzowych, jednak poza tą typową lokalizacją odnotowano też przypadki ziarniniaków zajmujących przewód pokarmowy, śluzówki jamy nosowej, krtani, spojówki i twardówkę. Zmiana zwykle pojawia się u dzieci i młodych dorosłych, ma postać spoistej, błyszczącej, czerwonej grudki lub guzka o średnicy od kilku mm do kilku cm. Rośnie szybko – zazwyczaj po kilku tygodniach osiąga maksymalne rozmiary – i najczęściej jest zlokalizowana na głowie, szyi, kończynach i górnej części tułowia. Nieleczona – ulega włóknieniu i wolno, samoistnie znika, jednak często wymaga interwencji chirurgicznej z powodu licznych krwawień, które może dawać.
Pyogenic granuloma może pojawiać się u kobiet w ciąży, w II, III trymestrze – szczególnie na dziąsłach i innych miejscach śluzówki jamy ustnej – pregnancy tumor – najczęściej znika tuż po porodzie. Inne postacie ziarniniaka ropotwórczego to:

- rozsiana – zmiany zlokalizowane głównie na tułowiu, często w okolicy łopatki,
- podskórna – najczęściej na kończynach górnych,
- wewnątrznaczyniowa – może się ujawnić jako polip naczyniowy na szyi lub kończynach górnych,
- indukowana lekami systemowymi – inhibitorami proteazy i retinoidami [6], której to postaci został poświęcony ten artykuł.
Dane literaturowe
Pyogenic granuloma, jak wspomniano wyżej, jest rzadkim powikłaniem doustnego stosowania retinoidów, jednak coraz częściej można spotkać w piśmiennictwie wzmianki na temat pojawiania się opisywanego objawu u chorych leczonych tymi lekami. Lehucher i wsp. opisuje masywny wysiew zmian guzkowo-torbielowych i ziarniniaków po stosowaniu izotretynoiny w dawce 0,5 mg/kg, które ustąpiły po odstawieniu leku i wdrożeniu antybiotyków i leków przeciwzapalnych [7]. MacKenzie-Wood z kolei podaje przykład 16-letniego chłopca, u którego zmiany o charakterze pyogenic granuloma pojawiły się zarówno po zastosowaniu retinoidów doustnie, jak i miejscowo [8].
Türel [9] i Hagler [10] opisują zmiany ziarniniakowe w przebiegu terapii izotretynoiną, zlokalizowane dość nietypowo – na twarzy. Traupe z kolei pisze o 3 chłopcach, u których rozwinął się trądzik wrzodziejący po długotrwałej terapii testosteronem, podawanym z powodu zbyt wysokiego wzrostu. Podanie izotretynoiny spowodowało u 2 chłopców rozwój acne fulminans z licznymi ziarniniakami [11].
Chociaż zmiany o charakterze pyogenic granuloma mają niewątpliwie związek z terapią izotretynoiną, nie wiadomo do końca, w jakim mechanizmie retinoidy wpływają na ich rozwój. Niektórzy badacze uważają, że ich patogeneza może być związana ze zwiększoną kruchością skóry i nadmierną proliferacją naczyń, co jest indukowane przez pochodną witaminy A [12].
Wnioski
1. Mimo iż pyogenic granuloma nie jest częstym powikłaniem terapii retinoidami, jednak należy pamiętać o nim zarówno przy stosowaniu terapii doustnej, jak i miejscowej tą grupą leków.
2. Przy pojawieniu się tego typu zmian w trakcie terapii izotretynoiną należy przerwać leczenie i wdrożyć inne grupy leków, stosowane w terapii trądziku.
3. Po odstawieniu czynnika sprawczego zmiany mogą samoistnie cofać się, jeżeli jednak mają one tendencje do krwawienia lub usytuowane są w miejscach narażonych na działanie czynników mechanicznych należy je usunąć chirurgicznie [6].
4. Jeśli chodzi o termin pyogenic granuloma, to nie jest on prawidłowy, ponieważ zmiana nie ma charakteru infekcyjnego ani też ziarniniakowego. Jak twierdzi Otto Braun-Falco zwyczajowo guzy te często określa się mianem ziarniniaka ropnego, ale są one związane z odczynowym bujaniem blizn, tak jak wokół pępka u niemowląt lub w innych bliznach pooperacyjnych, które ulegają podrażnieniu lub zakażeniu [13].
Piśmiennictwo
1. Harper JC, Fulton J: Acne vulgaris. www.emedicine.com/ DERM/topic2/htm
2. Jabłońska S, Chorzelski T: Choroby skóry. PZWL, Warszawa 2001.
3. www. pharmindex. pl/Roaccutane.
4. Azurdia RM, Sharpe GR: Isotretinoin treatment for acne vulgaris and its cutaneous and ocular side-effects. Br J Dermatol 1999,141: 947.
5. Halkier-Sorensen L, Andresen JH: Bone changes following long-term isotretinoin treatment. Ugeskr Laeger 1989, 151 (19): 1191-1192.
6. Pierson JC: Pyogenic granuloma (Lobular Capillary Hemangioma). www. emedicine. com/pyogenic granuloma.
7. Lehucher CD, Chaspoux C, et al.: Aggravation of acne by isotretinoin. 6 cases, predictive factor. Ann Dermatol Venereol 1988, 125: 496-499.
8. MacKenzie-Wood AR, Wood G: Pyogenic granuloma-like lesions in patient using topical tretinoin. Australas J Dermatol 1998, 39: 248-250.
9. Türel A, Öztürcan S, et al.: A rare side-effect of systemic isotretinoin treatment: pyogenic granuloma. JEADV 2003, 17: 601-619.
10. Hagler J, Hodak E, et al.: Facial pyogenic granuloma-like lesions under isotretinoin therapy. Int J Dermatol 1992, 31: 199-200.
11. Traupe H, et al.: Acne of the fulminans type following testosterone therapy in three excessively tall boys. Arch Dermatol 1988, 124 (3): 414-417.
12. Exner JH, Dahod S: Pyogenic granuloma-like acne lesions during isotretinoin therapy. Arch Dermatol 1983, 119 (10): 808-811.
13. Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, et al.: Dermatologia, tom II. Wyd. Czelej Sp. z o.o., Lublin 2004.