REVIEW PAPERS
Hypertrophic scars and keloids Part I. Pathogenesis and pathomechanism

Cel pracy
Celem pracy jest próba przedstawienia na podstawie dostępnej literatury aktualnych informacji na temat przyczyn i przebiegu klinicznego prawidłowego i nieprawidłowego procesu formowania blizny. Poznanie różnic między bliznami przerostowymi i keloidami oraz patomechanizmu ich powstawania może być pomocne w zapobieganiu, a w przypadku powstania – w wyborze właściwego sposobu leczenia.
Wprowadzenie
Fizjologiczne gojenie rany
Gojenie rany skóry definiuje się jako zamknięcie ubytku w procesie bliznowacenia. Rany powierzchowne obejmujące zewnętrzną warstwę skóry goją się bez blizny na drodze naskórkowania. Uszkodzenie głębsze dotyczące skóry właściwej goi się przez rychłozrost lub przez ziarninowanie, ale zawsze z wytworzeniem blizny. Prawidłowe gojenie i estetyczny wygląd blizny jest celem każdego chirurga plastyka, szczególnie jeśli zabiegi przeprowadzane są w obrębie głowy (twarzy) i szyi. Gojenie rany obejmuje trzy fazy – zapalną, rozrostu (proliferacji) i przebudowy. Jest to skomplikowany proces, składający się z sekwencji zjawisk katabolicznych i anabolicznych, dotyczących różnych typów komórek i przebiegu wielu reakcji biochemicznych. W procesie powstawania zapalenia uczestniczą głównie makrofagi, wydzielające cytokiny i czynniki wzrostu. Migracja i rozrost wielu typów komórek zachodzi głównie w fazie proliferacji, prowadząc do naprawy integracji komórkowej. Fibroblasty i komórki śródbłonka naczyń wędrują do prowizorycznej macierzy, zaczynają rozrastać się, zwiększając liczbę komórek rany. Przebudowa jest ważną fazą, ponieważ determinuje finalny wygląd blizny; zależy głównie od reorientacji włókien kolagenowych i obkurczania blizny w czasie ziarninowania. Czynniki wzrostu, takie jak czynnik wzrostu fibroblastów (ang. fibroblast growth factors – FGF) oraz transformujący czynnik β (ang. transforming growth factor β – TGF-b) wpływają na obkurczanie blizny. Czynnik FGF hamuje produkcję kolagenu przez fibroblasty, a TGF-b zwiększa ekspresję różnych typów kolagenu i przez to może brać udział w formowaniu blizn patologicznych [1–3]. Prawidłowe gojenie rany wymaga zwiększonej aktywności i migracji fibroblastów do łoża rany, z następową ścisłą regulacją deponowania macierzy oraz jej obkurczania [4, 5]. Klasyfikację blizn wg Mustoe [6] przedstawiono poniżej. 1) Blizna prawidłowa – jasna, płaska. 2) Blizna nieprawidłowa – czerwona, czasami swędząca lub powodująca dolegliwości bólowe, lekko uniesiona. Wiele tego typu blizn goi się w miarę upływu czasu prawidłowo, stają się płaskie i przyjmują zabarwienie zbliżone do otoczenia. 3) Blizna przerośnięta liniowa – czerwona, lekko uniesiona, sporadycznie swędząca lub powodująca dolegliwości bólowe, niewykraczająca poza zarys rany chirurgicznej. Rozwija się najczęściej w ciągu pierwszego tygodnia i w czasie następnych 3–6 mies. może się powię-kszyć. Proces bliznowacenia może trwać do 2 lat, a kończy się wypukłą, zaciągającą blizną o różnej szerokości; możliwe jest cofanie się zmiany. 4) Blizna przerośnięta o dużej powierzchni – płaszczyznowa blizna, wypukła, czasami swędząca (np. blizna pooparzeniowa). 5) Mały keloid – ograniczona, wypukła, swędząca blizna, wykraczająca poza zarys rany. Może rozwijać się do roku po powstaniu i nie cofa się samoistnie. 6) Duży keloid – duża, wypukła blizna, o średnicy >0,5 cm, bolesna lub swędząca, wykraczająca poza zarys rany, może się powiększać w ciągu wielu lat. Kryteria oceny blizny to: • masa blizny – długość, szerokość, grubość, • konsystencja – miękkość, nieregularność, objaw liny stalowej, • zarys – płaska, wypukła, wklęsła, • pigmentacja – brak, porównanie z otoczeniem, • struktura, elastyczność – porównanie z otoczeniem, • funkcja – ograniczenie ruchomości w stosunku do podłoża, napięcie, • wrażliwość – zaburzenia czucia, brak czucia, ból, • aktywność – postępujący rozwój, zatrzymanie rozrostu. Na ryc. 1. przedstawiono prawidłowy proces bliznowacenia, w tab. 1. zróżnicowano blizny przerostowe i keloidy. Na ryc. 2., 3. pokazano blizny pooparzeniowe, natomiast na ryc. 4., 5. – keloidy. Różnice histologiczne: • blizny przerostowe – zawierają kolagen typu III, zorientowany równolegle z węzłami zawierającymi miofibroblasty i duże włókna kolagenowe; rozwijają się w wyniku nadmiernej syntezy kolagenu oraz jego zmniejszonego zużycia [7]; • keloidy – zawierają niezorganizowany kolagen typu I i III, otoczony ubogokomórkowymi pęczkami kolagenu, bez węzłów lub nadmiaru miofibroblastów; zrąb kolagenu jest gruby, z nieregularnymi, rozgałęzionymi przegrodami pasm kolagenu; podobnie jak w bliznach przerostowych obserwuje się brak włókien sprężystych, mieszków włosowych oraz gruczołów potowych i łojowych. Obie zmiany prezentują nadmiar produkcji fibroblastów, sugerując patologiczne przedłużanie sygnałów gojenia lub zaburzenia regulacji komórek odpowiedzialnych za gojenie rany [8]. Stwierdzono w nich większą aktywność hydroksylazy prolinowej, enzymu biorącego udział w syntezie kolagenu. Ocenia się, że synteza kolagenu w bliźnie przerostowej jest kilkakrotnie, a w keloidzie 20-krotnie większa niż w zdrowej skórze. Zwiększonej syntezie nie towarzyszy jednak wzrost aktywności kolagenaz [7]. Ponadto obserwowane duże stężenia sulfonylo-4-chondroityny zmniejszają wrażliwość włókien kolagenowych na działanie kolagenaz. W badaniach immunocystochemicznych w keloidach wykazano obecność na komórkach śródbłonka receptorów CXCR2 [7]. W bliźnie przerostowej, szczególnie w ostatniej fazie gojenia, białka strukturalne – fibryna, fibronektyna, glikozaminoglikany i kolagen III – zastąpione są głównie przez kolagen typu I. W keloidach obserwuje się zwiększoną ilość kolagenu typu I i III ze zdecydowaną przewagą typu I jako objawu zaburzonego remodelingu [9, 10]. Kwas hialuronowy jest ważną składową każdej blizny. W fazie przebudowy jest zastępowany przez proteoglikany (dekortin, biglikan, wersykan). W fibroblastach przerosłej blizny synteza dekortinu jest zmniejszona, ale zwiększa się w miarę cofania zmiany. Stężenie wersykanu i biglikanów jest natomiast zwiększone [11]. Keloidy są nienormalną odpowiedzią na uraz. Tworzenie keloidów wiąże się z nadmiernym gromadzeniem kolagenu, fibronektyny i macierzy zewnątrzkomórkowej przez nieprawidłowo proliferujące fibroblasty. Powstająca blizna jest zbudowana z pęczków kolagenu wykraczających poza granice rany. Tenascin C, undulin, kolagen XIV i fibronektyna są glikoproteinami matriks zewnątrzkomórkowego. W embriogenezie tenascin C jest obecny w mezenchymie, lecz u dorosłych jest mocno ograniczony. Zwiększone stężenie tenascinu C obserwowano w stanach zapalnych skóry, gojeniu ran, chorobach proliferacyjnych skóry. Wracają one do normy po obkurczeniu rany. Lim i wsp. [12] zaobserwowali znamienny wzrost proliferacji prawidłowych fibroblastów, jeżeli są one hodowane z keratynocytami z keloidu w porównaniu z fibroblastami hodowanymi z normalnymi keratynocytami. W mikroskopii elektronowej pokazano, że pierwsza grupa hodowli komórkowej ma matriks zewnątrzkomórkową podobną do obserwowanej in vivo tkanki keloidu. Dominującymi komórkami blizny są fibroblasty, które stoją w centrum syntezy kolagenu oraz w składzie ma-triks zewnątrzkomórkowej. Patogeneza keloidów obejmuje zmieniony metabolizm macierzy zewnątrzkomórkowej, głównie gromadzenie kolagenu typu I. Może to być wynikiem nadmiernej syntezy lub zmniejszonej degradacji albo kombinacji obu. Prolidaza (ang. imidodipeptide-cleaving cytosolic enzyme) bierze udział w metabolizmie kolagenu przez odzyskiwanie proliny niezbędnej do jego syntezy. Kombinacja wzrostu aktywności prolidazy i przewaga syntezy nad degradacją kolagenu sugerują udział w nadmiernym gromadzeniu kolagenu typu I w keloidzie [13]. Keloidy występują także u innych gatunków poza człowiekiem. Podobne zmiany obserwowano także u koni, krów i psów [14].
Etiologia i patomechanizm
W powstawaniu blizn przerostowych i keloidów dużą rolę przypisuje się programowanej śmierci komórki, czynnikom endogennym, takim jak tlenek azotu, czynniki wzrostu i cytokiny, czynnikom genetycznym oraz innym czynnikom, z których najważniejszymi są niedotlenienie i dieta.
Programowana śmierć komórki (apoptoza)
Fibroblasty keloidowe mają mniejszą częstość apoptozy niż prawidłowe dojrzałe fibroblasty, wykazują one jednak zwiększoną częstość w odpowiedzi na hydrokortyzon, g-interferon i niedotlenienie. Używając przeciwciał przeciwko Fas, p53, bcl-2 i bcl-x, zaobserwowano ogniskowe zaburzenia p53 połączone z nadmierną regulacją bcl-2, co może pomagać w powstawaniu kombinacji wzrostu i proliferacji komórek oraz obniżeniu programowanej śmierci komórek w młodych, bogatokomórkowych obszarach keloidów [15]. W pracach Sayacha i wsp. zademonstrowano niską ekspresję genów związanych z apoptozą w tkance keloidowej oraz zmniejszoną apoptozę w fibroblastach pochodzących z keloidów w porównaniu z fibroblastami zanikowej, płaskiej blizny. Autorzy postawili hipotezę, że fibroblasty keloidów nie podlegają fizjologicznie programowanej śmierci komórki i przez to kontynuują produkcję tkanki łącznej poza okres oczekiwanej śmierci komórki, przyczyniając się do progresywnej i przerostowej natury keloidów [16]. Akasaka i wsp. zajęli się problemem wykrywania apoptozy w keloidach i porównali ją z bliznami przyrostowymi, bliznami zanikowymi w przebiegu normalnego bliznowacenia oraz włókniakami. Wykazano, że fibroblasty w keloidzie mogą być zidentyfikowane jako apoptyczne z powodu obecności wysoko skondensowanej chromatyny i fragmentów jądra komórkowego. Uzyskane wyniki sugerują, że wybrane do badania fibroblasty w keloidach i bliznach przerostowych podlegają procesowi apoptozy, co może odgrywać rolę w procesie patologicznego bliznowacenia [17]. Funajma i wsp. badali wpływ keratynocytów pobranych ze zdrowej skóry i z keloidów na fibroblasty zdrowej skóry i fibroblasty keloidów, używając metody hodowli komórkowej. Fibroblasty z keloidów wykazywały większą proliferację i minimalną apoptozę, jeżeli pozostawały w kulturze z normalnymi lub pochodzącymi z keloidów keratynocytami, wyniki były znamienne w drugiej hodowli. Takiej różnicy nie obserwowano, kiedy fibroblasty skóry zdrowej były hodowane z keratynocytami ze zdrowej skóry i z keloidów. Analizowano także profil czynników zaangażowanych we wzrost komórek i apoptozę w fibroblastach hodowanych z keratynocytami. Zaobserwowano wzrost fosforylacji przez kinazę ERK (ang. extracellular signal-regulated kinase) i JNK (ang. c-Jun N-terminal kinase) oraz zwiększoną ekspresję Bcl-2 i/lub TGF-b1 w fibroblastach hodowanych z keratynocytami z keloidów. Otrzymane wyniki sugerują, że keratynocyty pokrywające keloid odgrywają ważną rolę w powstawaniu keloidów przez promowanie proliferacji i zmniejszonej apoptozy na drodze mechanizmów parakrynnych i podwójnie parakrynnych [18].
Tlenek azotu
Według Cobbolda warstwa podstawna skóry jest źródłem dodatkowych ilości tlenku azotu (NO). Zwiększona produkcja kolagenu w keloidzie może być wynikiem większych niż normalne stężeń NO, który jest znanym stymulatorem syntezy kolagenu [18]. Późniejsze doniesienia tego autora nie potwierdziły jednak faktu, że NO odgrywa kluczową rolę w tworzeniu blizny keloidowej [19]. W pracach Hsu i wsp. badano wpływ NO na fibroblasty keloidu i oceniano aktywność syntazy tlenku azotu (iNOS). Wyniki wskazują, że zwiększona produkcja kolagenu typu I w keloidzie może być związana ze zwiększoną aktywnością iNOS [20]. Yi-Chang i wsp. do określenia udziału NO w patogenezie keloidów badali ekspresję kolagenu typu I oraz produkcję TGF-b1 w fibroblastach. Stężenia cGMP i TGF-b1 mierzono metodą ELISA. Inhibitory PDE (fosfodiesterazy), takie jak IBM (3-izobutylo-1-metyloksantyna), winpocetyna, EHNA i zapriast, powodowały wzrost komórkowego cGMP, indukowały autokrynną produkcję TGF-b1 oraz syntezę kolagenu I w fibroblastach keloidowych. Wyniki sugerują, że droga NO/cGMP może dodatnio wpływać na progresję formowania bliznowca przez ekspresję TGF-b1 w fibroblastach keloidu [21]. Nadmierne gromadzenie macierzy zewnątrzkomórkowej jest znakiem rozpoznawczym wielu chorób przebiegających z nadmiernym włóknieniem, m.in. przerostowych blizn i keloidów. Z prezentowanej przez Hsu i wsp. pracy wynika, że NO bierze udział w tworzeniu keloidów przez inicjowanie nagłego wzrostu w ekspresji TGF-b1, TEMP-1 oraz HSP47, znanych czynników włóknienia [22].
Czynniki wzrostu i cytokiny
Keloidy i blizny przerostowe są wynikiem patologicznej odpowiedzi na uraz skóry i pozostają pod regulacyjnym wpływem wielu czynników wzrostu. Aktywina (Activin A) jest białkiem z rodziny TGF-b uczestniczącym w regulacji wzrostu i różnicowania komórek, a także w naprawie mezenchymy skóry i naskórka. W badaniach roli aktywiny oraz follistyny (antagonista aktywiny) w patogenezie bliznowców wykazano, że aktywina A powodowała nadprodukcję składników macierzy zewnątrzkomórkowej, m.in. kolagenu, fibronektyny i a-SMA, zarówno w fibroblastach normalnych, jak i keloidowych. Uważa się, że system aktywiny odgrywa ważną rolę w biologii i patogenezie bliznowca oraz sugeruje się możliwy terapeutyczny potencjał follistyny w zapobieganiu i leczeniu keloidów [23]. Insulinopodobny czynnik wzrostu (ang. insulin-like growth factor – IGF) jest czynnikiem mitogennym dla fibroblastów i stymulującym dla syntezy kolagenu. Phan i wsp. badali także wpływ flawonoidu na proliferację, syntezę kolagenu oraz ekspresję układu IGF w fibroblastach pobranych z keloidów w warunkach in vitro [24]. Quercetin hamował proliferację fibroblastów w sposób zależny od zastosowanej dawki. Stężenia receptora dla IGF (IGF-IR), podjednostki p85 fosfatydyloinozytolu, c-Raf, fosfo-Raf-1, fosfo MEK 1/2, fosfo ELK-1 i fosfo Akt-1 były znacząco zmniejszone, jeżeli fibroblasty były poddawane działaniu flawonoidu. W pracach Pankow i wsp. zaobserwowano przejściowy wzrost aktywności podjednostek katalitycznych p110 alfa i p110 beta PI3K (3-kinazy fosfatydyloinozytolu) w różnicujących keratynocytach, co pozwoliło na identyfikację PI3K jako ważnego wewnątrzkomórkowego regulatora homeostazy i naprawy skóry. PI3K jest negatywnym regulatorem różnicowania keratynocytów [25]. Czynnik TGF-b odgrywa główną rolę w patogenezie włóknienia przez indukowanie i utrzymywanie aktywacji fibroblastów w keloidzie. Gao i wsp. badali działanie białka Smad2, wewnątrzkomórkowego efektora TGF-b, przy użyciu SiRNA (ang. small interfering RNA). Przerwanie drogi aktywacji przez TGF-b może być obiecującym działaniem terapeutycznym poprawiającym gojenie rany i hamującym proces włóknienia [26]. Udział TGF-b w patogenezie bliznowców potwierdzili także Slemp i wsp. [27]. Według Khoo i wsp., czynnik wzrostu tkanki łącznej (ang. connective tissue growth factor – CTGF) pełni ważną funkcję w patogenezie keloidów przez stymulowanie syntezy i magazynowanie kolagenu. W tkance keloidowej obserwowano wzrost zawartości CTGF w warstwie podstawnej oraz wyższą ekspresję CTGF [28]. Katepsyny są grupą proteinaz cysteinowych zaangażowanych w obrocie macierzy zewnątrzkomórkowej. Katepsyna K odgrywa główną rolę w resorbcji kości i utrzymaniu homeostazy macierzy tkanki płucnej. Z badań Rünger i wsp. wynika, że katepsyna K może uczestniczyć w utrzymaniu homeostazy oraz dynamicznej równowagi między syntezą a proteolityczną degradacją macierzy przez zapobieganie odkładania białek w czasie formowania blizny [29]. W wielu badaniach pokazano, że cytokiny, a szczególnie interleukina 6 (IL-6) pełni ważną funkcję w patogenezie wielu chorób przebiegających z proliferacją tkanki łącznej z produkcją kolagenu. Interleukina ta produkowana przez fibroblasty jest łączona z patogenezą włóknienia w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, twardziny czy śródmiąższowego włóknienia płuc. Wzrost ekspresji genu dla IL-6 i zwiększona produkcja IL-6 sugerują zmienioną autokrynną regulację IL-6 przez fibroblasty keloidów. Tworzenie bliznowców wiąże się także z gromadzeniem składników macierzy zewnątrzkomórkowej, głównie kolagenu i fibronektyny. Ghazizadeh i wsp., używając analizy ekspresji genów, zidentyfikowali wysoką ekspresję mRNA IL-6 i IL-6 w porównaniu z fibroblastami normalnej skóry, sugerując zaangażowanie IL-6 w patogenezie keloidów. W późniejszych badaniach autor podjął próbę oceny udziału IL-6 w patogenezie keloidów poprzez indukowanie i hamowanie IL-6 i jej receptora IL-6Ra na ekspresję genu dla ECM (ang. extracellular matrix) oraz syntezę kolagenu. Badano również ekspresję gp 130 (białko sygnałowe IL-6 lub IL-6Rb), a także inne substancje biorące udział w przekazywaniu sygnału, takie jak JAK 1, STAT 3, ELK 1 czy RAF 1. Z badań tych wynika, że IL-6 i receptor dla IL-6 biorą udział w akumulacji kolagenu i genotypowego rozwoju keloidów [30]. Według Uitto IL-6 jest włączona w wiele procesów biologicznych, np. zmniejszonej reepitelializacji i angiogenezy oraz zaburzonego gojenia ran u myszy transgenicznych, z deficytem IL-6 [31]. W pracach Bock i wsp. badano ekspresję receptorów dla TGF-b (TGFss1, 2 i 3) w keloidach, przerostowych bliznach i normalnej skóry. Obserwowany wzrost stosunku TGFssR1/TGFssR2 może promować włóknienie. Postulowany jest również udział receptorów ssR1 i ssR2 oraz wzrost ekspresji TGF-b jako czynników indukujących włóknienie w keloidach [32]. Integryny wpływają na interakcję między komórkami i macierzą, a ekspresja integryn zależy od cytokin, takich jak TGF-b. Istnieją doniesienia wskazujące, że cytokiny są również zaangażowane w formowanie keloidów. Kamamoto oraz Liu i wsp. wykazali, że TGF-b może być włączony w formowanie keloidów [1, 33]. Inne cytokiny wpływające na funkcję komórek i produkcję macierzy zewnątrzkomórkowej to płytkozależny czynnik wzrostu (ang. platelet-derived growth factor – PDGF), śródbłonkowy czynnik wzrostu (ang. vascular endothelial growth factor – VEGF), czynnik wzrostu granulocytów i TGF-b. Główną rolę w powstawaniu bliznowców wydaje się odgrywać TGF-b. Znane są jego trzy izoformy różniące się funkcją. Izoformy TGF-b1 i TGF-b2 zwiększają włóknienie i tworzenie blizny, a TGF-b3 dodatkowo te procesy hamuje [34]. Fibroblasty keloidu wykazują duże stężenia TGF-b1 i TGF-b2 w porównaniu z fibroblastami zdrowej skóry. Duże stężenia mRNA TGF-b1 i białka prowadzą do zaburzonej syntezy kolagenu i zwiększenia macierzy. Ekspresja TGF-b3 fibroblastów skóry zdrowej i keloidów jest taka sama. W fazie zapalnej gojenia rany zaobserwowano wzrost naskórkowego czynnika wzrostu (EGF) i FGF. W tkankach otaczających blizny i bliznowce wykazano zwiększone stężenie immunoglobuliny G (IgG) i składowej C1q dopełniacza [35].
Czynniki genetyczne
Satisch i wsp. podjęli próbę oceny ekspresji genów charakteryzujących fibroblasty keloidów. W analizowanych 22 284 genach, 43 wykazały nadmierną ekspresję, a 5 obniżoną w porównaniu z fibroblastami pobranymi od osób bez keloidów. Potwierdzono nadekspresję trzech genów, które nie były wcześniej obserwowane jako up-regulated w keloidach (annexin A2, Transgelin, RPS18). Zaobserwowano również nadekspresję w fibroblastach kilku genów związanych z nowotworami [36]. Przez niektórych badaczy keloidy są traktowane jako nowotwory łagodne skóry. Lim i wsp. oceniali rolę Stat3 (onkogen, przekaźnik informacji i aktywator transkrypcji 3), który jest latentnym czynnikiem transkrypcji aktywowanym przez wiele cytokin i czynników wzrostu. Zaobserwowano zwiększoną ekspresję i fosforylację Stat3 w keloidach i hodowanych fibroblastach keloidowych. Zahamowanie ekspresji i fosforylacji przez siRNA lub kukurbitacynę 1 powodowało zmniejszoną produkcję kolagenu, zaburzało proliferację i opóźniało migrację komórek w hodowanych keloidowych fibroblastach, co potwierdziło rolę Stat3 w patogenezie keloidów [37]. Tanaka i wsp. badali ekspresję trzech białek z rodziny p (p53, p63, p73) w keloidach, bliznach przerostowych i zanikowych. Białka rodziny p53 zachowywały się odmiennie w różnych rodzajach blizn i prawdopodobnie odgrywają różne role w tworzeniu blizn i rozwoju nieprawidłowych blizn [38]. Układ uPA (ang. urokinase-mediated plasminogen activation system) pełni ważną funkcję w wielu procesach komórkowych, obejmujących remodeling tkanek, migrację komórek i angiogenezę. Podwyższoną aktywność tego układu obserwowano w procesach nowotworowych i przerzutach. Z obserwacji Leake i wsp. wynika, że uPA jest zaangażowany w ekspresję keloidu poza brzeg rany częściowo przez degradację macierzy zewnątrzkomórkowej, co potwierdza mocna ekspresja uPAR (receptor dla uPA) w macierzy oraz pęczkach kolagenowych w większości badanych keloidów [39]. Bloor i wsp. [3] stwierdzili, że w bliznowcach wzrasta ekspresja keratyny k2 w warstwie kolczystej i ziarnistej. Marneros podczas badania genomu Japończyków i Afroamerykanów znalazł predyspozycję do tworzenia keloidów na chromosomie 2q23 i 7p11 [40]. Skłonność do powstawania bliznowców i blizn przerostowych jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący lub recesywny. Postuluje się tutaj udział antygenów zgodności tkankowej HLA-B14, HLA-B21, HLA-Dw16, HLA-Dw35, HLA-DQw3 [7]. Zespół Rubinsteina i Taybiego (mikrocefalia, zaburzenia psychiczne, poszerzenie dalszych paliczków kciuków i paluchów) jest jedną z chorób, w której obserwuje się częste pojawianie się bliznowców [7].
Inne czynniki
Hayashi i wsp. badali metabolizm kwasu arachidonowego w fibroblastach pobranych z blizn płaskich i keloidów w odpowiedzi na czynnik hamujący migrację makrofagów (ang. macrophage migration inhibitory factor – MIF). Czynnik ten powodował wzrost aktywności cyklooksygenazy 2 w normalnych fibroblastach. Podobnie zachowywała się prostaglandyna E2 (PGE2). Indukuje ona produkcję cAMP, a wzrost syntezy kolagenu w fibroblastach keloidów może być wynikiem jej zmniejszonej aktywności i zmniejszonej produkcji cAMP [41]. Kischer postuluje, że w genezie przerośniętych blizn i keloidów niedotlenienie wynikające z zaburzonego mikrokrążenia może również odgrywać rolę, czemu zaprzecza jednak cofanie się zmian obserwowane w bliźnie przerostowej [34]. Niektórzy autorzy postulują udział lipidów (kwasy tłuszczowe, bioaktywne lipidy) w etiologii i sugerują potencjalne ich zastosowanie w leczeniu bliznowców i blizn przerostowych [42].
Zapobieganie
Zdecydowanie łatwiej przedsięwziąć działania prowadzące do zminimalizowania szansy powstania blizn przerostowych i keloidów niż je leczyć. Cięcia chirurgiczne wykonuje się zgodnie z liniami najmniejszego napięcia (linie Langera). Szczególną uwagę należy zachować w okolicach podatnych na powstawanie blizn przerostowych i keloidów (płatek ucha, szyja i okolica mostka, ramiona, kark, okolice stawów). Podobnie należy postępować u osób, które już takie zmiany mają po przebytych wcześniej zabiegach – ogranicza się je wtedy wyłącznie do zabiegów ze wskazań lekarskich. Zabiegi wykonuje się techniką najmniej uszkadzającą tkanki, atraumatyczną (delikatne preparowanie, atraumatyczne igły, nici odpowiedniej grubości i budowy, skuteczna hemostaza, szycie bez napięcia, unikanie zakażenia). Według Jonesa i wsp. do uzyskania dobrego efektu gojenia np. w operacjach face lifting przydatne jest nasączenie operowanej okolicy płynem składającym się ze środka znieczulającego, hialuronidazy i triamcinolonu [43].
Podsumowanie
Leczenie blizn przerostowych i keloidów jest trudne i obarczone dużym odsetkiem nawrotów. Patomechanizm powstania blizn przerostowych i keloidów jest złożony i nie do końca poznany, dlatego przy wyborze najskuteczniejszej metody leczenia należy próbować wyeliminować wszystkie znane czynniki sprzyjające ich powstaniu, najczęściej stosując leczenie skojarzone.
Piśmiennictwo
1. Kamamoto F, Paggiaro AO, Rodas A, et al. A wound contraction experimental model for studying keloids and wound-healing modulators. Artif Organs 2003; 27: 701-5. 2. Caroll LA, Koch RJ. Heparin stimulates production of bFGF and TGF-beta1 by human normal, keloid and fetal dermal fibroblasts. Med Sci Monit 2003; 127: BR97-108. 3. Khorshid FA. Comparative study of keloid formation in humans and laboratory animals. Med Sci Monit 2005; 11: BR 212-9. 4. Grinnell F. Fibroblasts, myofibroblasts, and wound contraction. J Cell Biol 1994; 124: 401-4. 5. Chipev CC, Simon M. Phenotypic differences between dermal fibroblasts from different body sites determine their respnses to tension and TGF-beta1. BMC Dermatol 2002; 2: 13-7. 6. Mustoe TA, Cooter RD, Gold MH, et al.; International Advisory Panel on Scar Management. International Clinical recommendations on scar management. Plast Reconstr Surg 2002; 110: 560-71. 7. Żaba R. Patogeneza i leczenie bliznowców oraz przerośniętych blizn. Przegl Dermatol 2001; 3: 271-7. 8. Slemp AE, Kirschner RE. Keloid and scars: review of keloids and scars, their pathogenesis, risk factors, and management. Curr Opin Pediatr 2006; 18: 396-402. 9. Bisach A, Riedel F. Hyperplastische Narben und Keloide. HNO 2006; 54: 893-905. 10. Hackert I, Aschoff R, Sebastian G. The treatment of keloids. Hautarzt 2003; 54: 1003-13. 11. Sayani K, Dodd CM, Nedelec B, et al. Delayed apperance of decorin in healing burn scars. Histopathology 2000; 36: 262-72. 12. Lim IJ, Phan TT, Tan EK, et al. Synchronous activation of ERK and phosphatydyloinositol 3-kinase pathways is required for collagen and extracellular matrix production in keloids. J Biol Chem 2003; 278: 40851-8. 13. Duong HS, Zhang QZ, Le AD, et al. Elevated prolidase activity in keloids: correlation with type I collagen turnover. Br J Dermatol 2006; 154: 820-8. 14. Shaffer JJ, Taylor SC, Cook-Bolden F. Keloidal scars: a review with a critical look at therapeutic options. J Am Acad Dermatol 2002; 46 (2 Suppl): S63-97. 15. Ladin DA, Hou Z, Patel D, et al. p53 and apoptosis alterations in keloids and keloid fibroblasts. Wound Repair Regen 1998; 6: 28-37. 16. Sayah DN, Soo C, Shaw WW, et al. Downregulation of apoptosis-related genes in keloid tissues. J Surg Res 1999; 87: 209-16. 17. Akasaka Y, Fujita K, Ishikawa Y, et al. Detection of apoptosis in keloids and a comparative study on apoptosis between keloids, hypertrophic scars, normal healed flat scars, and dermatofibroma. Wound Repair Reagen 2001; 9: 501-6. 18. Funayama E, Chodon T, Oyama A, Sugihara T. Keratinocytes promote proliferation and inhibit apoptosis of the underlying fibroblasts: an important role in the pathogenesis of keloid. J Invest Dermatol 2003; 121: 1326-31. 19. Cobbold CA, Sherratt JA. Mathematical modeling of nitric oxide activity in wound healing can explain keloid and hypertrophic scaring. J Theor Biol 2000; 204: 257-88. 20. Hsu YC, Hsiao M, Wang LF, et al. Nitric oxide produced by iNOS is associated with collagen synthesis in keloid scar formation. Nitric Oxide 2006; 14: 327-34. 21. Hsu YC, Hsiao M, Chien YW, Lee WR. Exogenous nitric oxide stimulated collagen typ I expression and TGF-beta1 production in keloid fibroblasts by cGMP-dependent manner. Nitric Oxide 2007; 16: 258-65. 22. Hsu YC, Wang LF, Chien YW, Lee WR. Induction of TIMP-1 and HSP47 synthesis in primary keloid fibroblasts by exogenous nitric oxide. J Dermatol Sci 2007; 45: 37-44. 23. Mukhopadhyay A, Chan SY, Lim IJ, et al. The role of the activin system in keloid pathogenesis. Am J Physiol Cell Physiol 2007; 292: C1331-8. 24. Phan TT, See P, Tran E, et al. Suppression of insulin-like growth factor signalling pathway and collagen expression in keloid-derived fibroblasts by quercetin: its therapeutic potential use in the treatment and/or prevention of keloids. Br J Dermatol 2003; 148: 544-52. 25. Pankow S, Bamberger C, Klippel A, Werner S. Regulation of epidermal homeostasis and repair by phosphoinositide 3-kinase. J Cell Sci 2006; 119: 4033-46. 26. Gao Z, Wang Z, Shi Y, et al. Modulation of collagen synthesis in keloid fibroblasts by silencing Smad2 with siRNA. Plast Reconstr Surg 2006; 118: 1328-37. 27. Slemp AE, Kirschner RE. Keloids and scars: a review of keloids and scars, their pathogenesis, risk factors, and management. Curr Opin Pediatr 2006; 18: 396-402. 28. Khoo YT, Ong CT, Mukhopadhyay A, et al. Upregulation of seretory connective growth factor (CTGF) in keratinocyte-fibroblast coculture contributes to keloif pathogenesis. J Cell Physiol 2006; 208: 336-43. 29. Rünger TM, Quintanilla-Dieck MJ, Bhawan J. Role of catepsin K in the turnover of the dermal extracellular matrix during scar formation. J Invest Dermatol 2007; 127: 293-7. 30. Ghazizadeh M, Tosa M, Shimizu H, et al. Functional implications of the IL-6 signaling pathway in keloid pathogenesis. J Invest Dermatol 2007; 127: 98-105. 31. Uitto J. IL-6 signaling pathway in keloids: a target for pharmacologic intervention? J Invest Dermatol 2007; 127: 6-8. 32. Bock O, Yu H, Zitron S, et al. Studies of transforming factors beta 1-3 and their receptors I and II in fibroblast of keloids and hypertrophic scars. Acta Derm Venereol 2005; 85: 216-20. 33. Liu W, Cai Z, Wang D, et al. Blocking transforming growth factor-beta receptor signalling down-regulates transforming growth factor-beta1 autoproduction in keloid fibroblasts. Chin J Traumatol 2002; 5: 77-81. 34. Kischer CW. The microvessels in hypertrophic scars, keloids and related lesions: a reviev. J Submicrosc Cytol Pathol 1992; 24: 281-96. 35. Kikuchi K, Kadono T, Takehara K. Effects of various growth factors and histamine on cultured keloid fibroblasts. Dermatology 1995; 190: 4-8. 36. Satisch L, Lyons-Weiler J, Hebda PA, Wells A. Gene expression patterns in isolated keloid fibroblasts. Wound Repair Regen 2006; 14: 463-70. 37. Lim CP, Phan TT, Lim IJ, Cao X. Stat3 contributes to keloid pathogenesis via promoting collagen production, cell proliferation and migration. Oncogene 2006; 25: 5416-25. 38. Tanaka A, Hatoko M, Tada H, et al. Expression of p53 family in scars. J Dermatol Sci 2004; 34: 17-24. 39. Leake D, Doerr TD, Scot G. Expression of urokinase-type plasminogen activator and its receptor in keloids. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2003; 129: 1334-8. 40. Kopp J, Wang GY, Kulmburg P, et al. Accelerated wound healing by in vivo application of keratinocytes overexpressing KGF. Mol Ther 2004; 10: 86-96. 41. Hayashi T, Nishihira J, Koyama Y, et al. Decreased prostaglandin E2 production by inflammatory cytokine and lower expression of EP2 receptor result in increased collagen synthesis in keloid fibroblasts. J Invest Dermatol 2006; 26: 990-7. 42. Louw L. The keloid phenomenon: progress toward a solution. Clin Anat 2007; 20: 3-14. 43. Jones BM, Grower R. Reducing complications in cervicofacial rhytidectomy by tumescent infiltration: a comparative trial evaluating 678 consecutive face lift. Plast Reconstr Surg 2004; 113: 398-403.