Wprowadzenie
Od wielu lat przedmiotem dużego zainteresowania jest ocena związku między częstymi infekcjami a astmą i chorobami alergicznymi [1, 2]. Równolegle z dyskusją nad teoretycznymi podstawami tego związku pojawiają się pytania praktyczne: o możliwość zapobiegania występowaniu objawów lub chociaż złagodzenia ich przebiegu, o wybór opcji terapeutycznej, jej intensywności, czasu trwania, a także o rokowanie. To ostatnie ma szczególne znaczenie w odniesieniu do dzieci najmłodszych, u których związek między zakażeniem wirusem RS, zwłaszcza o ciężkim przebiegu, a nawrotową obturacją i astmą wydaje się bardzo prawdopodobny [3, 4].
W świetle aktualnej wiedzy można wyróżnić następujące możliwości powiązań między infekcjami a astmą i alergią:
• pomyłki diagnostyczne spowodowane podobieństwem przebiegu analizowanych procesów chorobowych,
• rozłączność i równoległy, niezależny przebieg obu patologii,
• dwukierunkowa zależność przyczynowo-skutkowa.
Ta ostatnia koncepcja wydaje się mieć największe znaczenie. W celu wnikliwego poznania problemu prowadzone są obserwacje epidemiologiczne, badania kliniczne i eksperymentalne. Ocenie podlegają zarówno zmiany morfologiczne w układzie oddechowym, procesy immunologiczne, jak i zaburzenia czynnościowe.
Infekcja czy astma, alergia?
Trudność w różnicowaniu zapalenia o podłożu infekcyjnym i zapalenia alergicznego dotyczy głównie zakażeń wirusowych o lekkim przebiegu. Sezonowość występowania infekcji układu oddechowego pokrywa się z sezonowością ekspozycji na alergeny najczęściej uczulające (pyłki roślin – głównie drzew, traw, roztocza, zarodniki grzybów pleśniowych). Objawy nieżytu górnych dróg oddechowych, a zwłaszcza nieżyt nosa o charakterze surowiczo-śluzowym z napadowym kichaniem i/lub blokadą nosa, występują zarówno w przebiegu reakcji alergicznej, jak i zakażenia. Objawom tym mogą towarzyszyć objawy ze strony dolnych dróg oddechowych, takie jak kaszel, świszczący oddech, duszność, i to zarówno w astmie, jak i zapaleniu oskrzeli o podłożu infekcyjnym. Taki przebieg infekcji jest najbardziej typowy w grupie dzieci najmłodszych, co jest konsekwencją odrębności budowy i czynności układu oddechowego w tej grupie wiekowej. Różnicowanie dzieci z tzw. przemijającymi, indukowanymi zakażeniem świstami i astmą podczas pierwszych incydentów obturacji jest trudne zwłaszcza przy braku innych czynników ryzyka wystąpienia astmy, takich jak atopia. U pacjentów starszych prezentujących objawy zapalenia oskrzeli istnieje także pewne ryzyko wystąpienia błędu w rozstrzyganiu o prawdopodobnym podłożu choroby. Czas i dalsza obserwacja weryfikują zasadność wstępnych rozpoznań. W niektórych opracowaniach zaproponowano określone kryteria różnicowania zapaleń infekcyjnych i alergicznych, uwzględniające takie parametry, jak gorączka, objawy ogólne, śluzowo-ropna wydzielina z nosa lub z oskrzeli, i przyjęto, że czas ich trwania powyżej 48 godz. częściej wskazuje na infekcje.
Infekcja i astma, choroby alergiczne – bez wzajemnych oddziaływań
Całkowita rozłączność i równoległość infekcji i alergii zdarza się względnie rzadko i dotyczy na ogół zakażeń bakteryjnych wywołanych przez patogeny typowe. Nie udowodniono zwiększonego ryzyka wystąpienia zaostrzeń astmy w przebiegu takich zakażeń, jak angina, bakteryjne zapalenie płuc, z wyjątkiem tych, które są wywołane przez patogeny atypowe [5]. Również odwrotnie – astma nie wydaje się zwiększać podatności na ten rodzaj zakażeń.
Zależności – infekcja i astma, choroby alergiczne
Najbardziej rozbudowany kierunek badań to analiza związków przyczynowo-skutkowych między infekcjami wirusowymi a astmą i chorobami alergicznymi. Zakażenia wirusowe wydają się mieć wpływ na rozwój astmy i chorób alergicznych i to zarówno indukujący, jak i w pewnych sytuacjach protekcyjny. Nie ma żadnych wątpliwości co do roli zakażeń w wywoływaniu zaostrzeń astmy. Krótki przegląd wiedzy z tego zakresu przedstawiono poniżej. Istnieją także pewne dane wskazujące na udział zakażeń w patogenezie astmy ciężkiej, zwłaszcza w przypadku zakażenia przewlekłego, będącego prawdopodobnie wynikiem upośledzonej eliminacji wirusów [6]. Z kolei astma może wiązać się ze zwiększoną podatnością na zakażenia i cięższym ich przebiegiem. W ostatnich latach u astmatyków wykryto zaburzenia w produkcji i uwalnianiu interferonu w czasie infekcji [7]. Także atopia wydaje się zwiększać ryzyko ciężkich zakażeń, co sugeruje odwrotna zależność między stężeniem IgE a ciężkością infekcji [8].
Zakażenia a rozwój astmy
Przez dziesiątki lat infekcjom przypisywano promocyjny wpływ na rozwój lub ujawnienie się astmy [1–3]. Najczęściej analizowany problem dotyczył wpływu zakażeń wirusem RS we wczesnym dzieciństwie [4, 5]. Ocena długoterminowych konsekwencji zakażenia początkowo na podstawie badań retrospektywnych, a następnie prospektywnych potwierdziła zwiększone ryzyko następującej po zakażeniu obturacji nawrotowej. Dopiero w wieku szkolnym, ok. 11.–13. roku życia, znikają różnice w częstości występowania obturacji między dziećmi zakażonymi i niezakażonymi w pierwszych miesiącach życia [9]. Z tymi obserwacjami wiążą się dwa ważne pytania – które z tych dzieci prezentujących okresowe świsty choruje na astmę i czy infekcja indukuje astmę czy też może ujawnia istniejącą wcześniej predyspozycję do rozwoju choroby. Predyspozycja ta miałaby decydować o cięższym niż przeciętny przebiegu choroby, a właśnie w grupie dzieci, które chorowały ciężko i wymagały hospitalizacji, astma jest częściej rozpoznawana [10]. Wsparciem dla prób rozwiązywania tych problemów na poziomie klinicznym i epidemiologicznym są badania immunologiczne. W ostrej fazie zakażenia u niemowląt i małych dzieci zakażonych wirusem RS wykryto pewne wykładniki zapalenia alergicznego – zwiększenie stężenia IgE, ECP w surowicy i wydzielinie z dróg oddechowych, wzrost ekspresji cytokin, np. RANTES, i cząstek adhezyjnych (ICAM-1). Okazało się, że wirusowe białko G ma zdolność modyfikacji odpowiedzi immunologicznej w kierunku fenotypu i przewagi czynnościowej limfocytów Th2.
Koncepcja ochronnej roli infekcji dla rozwoju astmy i chorób alergicznych narodziła się później w końcu lat 80. ubiegłego stulecia, także początkowo na podstawie obserwacji epidemiologicznych. Koncepcja ta stała się podstawą higienicznej hipotezy rozwoju alergii [11, 12]. Ochronna rola zakażeń ma obszerne i zróżnicowane piśmiennictwo. Okazało się, że ewentualny efekt profilaktyczny zależy od rodzaju i lokalizacji infekcji, czasu jej wystąpienia, a także predyspozycji genetycznej. Optymizm związany z hipotezą higieniczną nie przekłada się dotąd na zdefiniowane i zweryfikowane zalecenia praktyczne, które należałoby podjąć w ramach programów profilaktycznych. Szczególną uwagę zwrócono w ostatnich latach na suplementację diety probiotykami, przy czym okazało się, że uzyskana w wyniku ich stosowania protekcja dotyczy wyłącznie atopowego zapalenia skóry i nie jest wsparta dowodami na stymulację odpowiedzi IgE-zależnej [13]. Te nieliczne spostrzeżenia tłumaczą, dlaczego nie sformułowano dotąd zaleceń powszechnego podawania probiotyków w celu zapobiegania chorobom alergicznym [14].
Zakażenia a zaostrzenia astmy
Rola zakażeń jako czynnika wyzwalającego zaostrzenia astmy jest bezsprzeczna i najlepiej udokumentowana zarówno na poziomie epidemiologicznym, klinicznym, jak i w badaniach eksperymentalnych. Problem dotyczy dzieci oraz dorosłych, a różnica między tymi grupami dotyczy rodzaju zakażenia. U dzieci najmłodszych największe znaczenie przypisywano zakażeniom wirusem RS, a u dzieci starszych i dorosłych – rynowirusom. W ostatnich badaniach wykazano, że te ostatnie odgrywają istotną rolę w młodszych grupach wiekowych.
Dowody epidemiologiczne na związek zaostrzeń astmy z infekcją to koincydencja szczytu występowania zaostrzeń astmy ze szczytem zapadalności na zakażenia wirusowe, związek czasowy między hospitalizacjami z powodu astmy i wskaźnikiem zapadalności na zakażenia wirusowe, uczęszczaniem do szkoły, początkiem semestru i wreszcie zimowy szczyt zgonów z powodu astmy w niektórych grupach wiekowych. Na poziomie klinicznym dowodem potwierdzającym omawianą koncepcję jest związek czasowy między występowaniem zakażeń wirusowych oraz zaostrzeń astmy w indywidualnych przypadkach. Nasilenie objawów astmy w przebiegu zakażenia wirusowego stwierdza się u 95% dzieci chorych na astmę i u wielu to zakażenie potwierdzono [15, 16]. Opisane powyżej obserwacje stały się podstawą do stworzenia koncepcji wrześniowej epidemii zaostrzeń astmy [17], jednak należy zastrzec, że na miesiąc czy porę roku wystąpienia maksimum zachorowań może mieć wpływ geograficzna lokalizacja ośrodka czy regionu, w którym prowadzone są badania. Przyczyny zaostrzeń astmy w wyniku zakażeń wirusowych są złożone [3]. Indukcja reakcji zapalnej ma miejsce na poziomie nabłonka dróg oddechowych, który, oprócz roli fizycznej bariery ochronnej dróg oddechowych, jest źródłem cytokin, chemokin i mediatorów. W wyniku ich działania następuje migracja komórek zapalenia do ściany oskrzeli i ich aktywacja z progresją reakcji zapalnej. Uszkodzenie nabłonka nie tylko prowadzi do jego złuszczania, ale i odsłonięcia zakończeń nerwowych, braku enzymów rozkładających neuropeptydy, co decyduje o nasileniu komponenty neurogennej zapalenia. Jednocześnie następuje stymulacja komórek gruczołowych w kierunku zwiększonego wydzielania śluzu, zwiększa się przepuszczalność naczyń, dochodzi do skurczu mięśni gładkich oskrzeli i zmniejszenia ich wrażliwości na b2-mimetyki. O obturacji dróg oddechowych decyduje więc kilka elementów. Nasilona reakcja zapalna leży u podstaw śródinfekcyjnej i poinfekcyjnej nadreaktywności oskrzeli utrzymującej się istotnie dłużej u chorych na astmę niż w populacji. W wyniku zakażenia zmniejszają się właściwości regeneracyjne nabłonka [18], a jego zwiększona przepuszczalność może potęgować skłonności do uczulenia.
Jak wynika z badań epidemiologicznych, ryzyko wystąpienia zaostrzeń astmy u chorych uczulonych jest największe w sytuacji jednoczesnej ekspozycji na alergen i zakażenie [19], co u osób uczulonych na alergeny powszechnie nie jest rzadkością.
Piśmiennictwo
1. MacDowell AL, Bacharier LB. Infectious triggers of asthma. Immunol Allergy Clin Noth Am 2005; 25: 45-66.
2. Papadopoulos NG, Xepapadaki P, Mallia P, et al. Mechanisms of virus-induced asthma exacerbations: state-of-the art. A GA2LEN and InterAirways document. Allergy 2007; 62: 457-70.
3. Everard ML. The relationship between respiratory syncytial virus infections and the development of wheezing and asthma in children. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006; 6: 56-61.
4. Martinez FD. Respiratory syncytial virus bronchiolitis and the pathogenesis of childhood asthma. Pediatr Infect Dis J 2003; 22 (2 Suppl): S76-82.
5. Cunningham AF, Johnston SL, Julious SA, et al. Chronic Chlamydia pneumoniae infection and asthma exacerbations in children. Eur Respir J 1998; 11: 345-9.
6. Woś M, Sanak M, Soja J, et al. The presence of rhinovirus in lower airways of patients with bronchial asthma. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 1082-9.
7. Wark PA, Johnston SL, Bucchieri F, et al. Asthmatic bronchial epithelial cells have a deficient innate immune response to infection with rhinovirus. J Exp Med 2005; 201: 937-47.
8. Zambrano JC, Carper HT, Rakes GP, et al. Experimental rhinovirus challenges in adults with mild asthma: response to infection in relation to IgE. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 1008.
9. Stein RT, Sherrill D, Morgan WJ, et al. Respiratory syncytial virus in early life and the subsequent risk of wheezing and allergic sensitization by age at 13. Lancet 1999; 354: 541-5.
10. Sigurs N, Gustafsson PM, Bjarnasson R, et al. Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and asthma and allergy at age 13. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 137-41.
11. Bresciani M, Parisi C, Manghi G, Bonini S. The hygiene hypothesis: does it function worldwide? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005; 5: 147-51.
12. Bloomfield SF, Stanwell-Smith R, Crevel RW, Pickup J. Too clean, or not too clean: the Hygiene Hypothesis and home hygiene. Clin Exp Allergy 2006; 36: 402-25.
13. Kalliomäki M, Salminen S, Poussa T, Isolauri E. Probiotics during the first 7 years of life: a cumulative risk reduction of eczema in a randomized, placebo controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 1019-21.
14. Osborn DA, Sinn JK. Probiotics in infants for prevention of allergic disease and food hypersensitivity. Cochrane Database Syst Rev 2007; 4: CD 006475.
15. Johnston SL, Pattemore PK, Sanderson G, et al. Community study of role of viral infections in exacerbations of asthma in 9-11 year old children. BMJ 1995; 310: 1225-9.
16. Khetsuriani NN, Kazerouni N, Erdman DD, et al. Prevalence of viral respiratory tract infections inchildren with asthma. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 314-21.
17. Johnston NV, Johnson SL, Duncan JM, et al. The September epidemic of asthma exacerbations in children: a search for etiology. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: 132-8.
18. Bossios A, Psarras S, Gourgiotis D, et al. Rhinovirus infection induces cytotoxity and dalays wound healing in bronchial epithelial cells. Respir Res 2005; 6: 114.
19. Murray CS, Poletti G, Kebadze T, et al. Study of modifiable risk factors for asthma exacerbations: virus infection and allergen exposure increase the risk of asthma hospital admissions in children. Thorax 2006; 61: 376-82.
