Wprowadzenie
W codziennej praktyce dermatologicznej często spotykamy się z przypadkami przewlekłych dermatoz, którym towarzyszy świąd skóry. Niejednokrotnie opanowanie świądu jest praktycznie niemożliwe i powoduje on zdecydowane ograniczenie jakości życia chorych. W niektórych sytuacjach klinicznych podłoże i mechanizm rozwoju świądu skóry pozostają niewyjaśnione i są dodatkowym utrudnieniem w odniesieniu do poszukiwania oraz wyboru skutecznej terapii przeciwświądowej [1].
Przykładem przewlekłej dermatozy zapalnej, w przebiegu której obserwuje się bardzo nasilone objawy świądu skóry, jest atopowe zapalenie skóry (AZS). Wiedza w zakresie niezwykle złożonej etiopatogenezy tego schorzenia jest coraz większa, szczególnie w odniesieniu do zaburzeń struktury i funkcji bariery naskórkowej oraz zjawisk immunologicznych leżących u podłoża zapalnych zmian skórnych [2]. Etiopatogeneza świądu w AZS jest również niezwykle złożona i stanowi przykład skomplikowanych interakcji między układem immunologicznym oraz układem nerwowym, w których zaangażowana jest cała sieć cytokin pozapalnych, neuropeptydów oraz innych substancji przekaźnikowych [2, 3]. W związku ze wspomnianą heterogennością etiopatogenetyczną AZS istnieje bardzo szeroki zakres czynników zarówno wewnątrzpochodnych, jak i zewnątrzpochodnych, które mogą warunkować zaostrzenia stanu zapalnego skóry, a tym samym nasilenie objawów świądowych.
Obecnie kompleksowe postępowanie lecznicze u chorych na AZS to przede wszystkim stosowanie indywidualnie dobranych metod i preparatów o działaniu przeciwzapalnym i przeciwświądowym. W zakresie możliwości miejscowego leczenia zarówno przeciwświądowego, jak i przeciwzapalnego ciekawą opcją terapeutyczną są agoniści receptorów kanabinoidowych.
Kanabinoidy (KB) są grupą terpenofenolicznych związków obecnych w konopiach indyjskich (Cannabis sativa L.). Jest to grupa substancji strukturalnie związanych z tetrahydrokanabinolem (THC), ulegających wiązaniu z receptorami kanabinoidowymi, charakteryzujących się niejednorodnością struktury chemicznej [4]. Obecnie rozróżnia się trzy podstawowe typy KB, a mianowicie fitokanabinoidy (obecne tylko w konopiach indyjskich), KB endogenne (powstające w organizmach ludzkich i zwierzęcych) oraz KB syntetyczne.
Receptory kanabinoidowe
Pierwszy receptor kanabinoidowy (KBR) odkryto w 1988 r. Wcześniej uznawano, że KB działają poprzez nieswoiste interakcje z błoną komórkową. Receptory kanabinoidowe powszechnie występują w organizmach zwierzęcych i obecność ich potwierdzono u ssaków, ptaków, ryb oraz płazów. Obecnie wyróżnia się dwa typy KBR, a mianowicie KBR1 oraz KBR2.
Receptory kanabinoidowe 1 znajdują się głównie w obrębie mózgu, zwojach podstawy i układzie limbicznym. Obecne są również w strukturze móżdżku oraz męskiego i żeńskiego układu rozrodczego. Nie znaleziono ich w rdzeniu przedłużonym, a zatem pobudzenie KBR1 nie jest obarczone ryzykiem wystąpienia niewydolności krążeniowo-oddechowej. Receptory te odpowiedzialne są za efekty euforyczne i przeciwdrgawkowe konopii indyjskich. Receptory kanabinoidowe 2 obecne są prawie wyłącznie w obrębie układu immunologicznego, zwłaszcza w śledzionie [5]. Znaleziono je również na powierzchni komórek tucznych oraz skórnych włókien nerwowych [6, 7]. Wydaje się, że KBR2 są odpowiedzialne za działanie przeciwzapalne oraz inne efekty terapeutyczne KB.
W obrębie skóry potwierdzona została obecność obu typów KBR zarówno na komórkach tucznych, jak i czuciowych włóknach nerwowych [6]. Istotne znaczenie wydaje się mieć fakt obecności KBR1 oraz KBR2 w obrębie drobnych CGRP dodatnich włókien nerwowych. Neuronalna ekspresja powyższych receptorów na wspomnianych niezmielinizowanych włóknach typu C, które odpowiedzialne są za indukcję oraz transmisję świądu, jednoznacznie wskazuje na udział KBR w modulacji uczucia świądu.
Agoniści receptorów kanabinoidowych
Fitokanabinoidy (FKB) zwane są również naturalnymi, ziołowymi lub klasycznymi kanabinoidami. Obecne są w dużych ilościach w konopiach indyjskich, zawarte w kleistej żywicy roślin. Żywica ta poza FKB jest bogata w terpeny, które są odpowiedzialne za specyficzny zapach roślin. Fitokanabinoidy odkryto w 1940 r. Wiadomo, że są one prawie nierozpuszczalne w wodzie, natomiast rozpuszczają się w tłuszczach, alkoholach oraz innych niepolarnych rozpuszczalnikach organicznych. Dotychczas z konopii indyjskich wyizolowano i scharakteryzowano przynajmniej 66 FKB [8]. Najczęściej występującymi są: tetrahydrokanabinol (THC), kanabidiol (CBD) oraz kanabinol (CBN).
Tetrahydrokanabinol ma właściwości przeciwbólowe oraz neuroprotekcyjne. Wykazuje podobne powinowactwo do KBR1 i KBR2 [9]. Efekt jego działania ma charakter centralny i odpowiedzialny jest za uczucie wzmocnionego samopoczucia, co wynika z wiązania THC z KBR1 w obrębie mózgu.
Kanabidiol nie ma właściwości psychoaktywnych. Z punktu widzenia medycznego działa przeciwdrgawkowo, przeciwzapalnie, uspokajająco oraz przeciwwymiotnie. Wykazuje większe powinowactwo do CBR2 niż do CBR1. Kanabinol jest pierwotnym produktem degradacji THC. Jego zawartość w roślinie okazuje się niewielka, a działanie psychoaktywne jest średnie.
Fitokanabinoidy bywają stosowane doustnie, drogą przezskórną w postaci plastrów, dożylnie, podjęzykowo i doodbytniczo w formie czopków. Substancje te można także wdychać (palenie papierosów z zawartością FKB, wdychanie oparów itd.). Większość z nich metabolizuje się w wątrobie, zwłaszcza przy udziale cytochromu P450, izoenzymu CYP 2C9. W przypadku jednoczesnego podawania inhibitorów CYP 2C9 może dochodzić do przedłużonej intoksykacji FKB.
Endokanabinoidy (EKB) są substancjami produkowanymi przez organizm człowieka i zwierząt, których działanie wiąże się z pobudzeniem KBR. Po odkryciu KBR w 1988 r. rozpoczęto intensywne poszukiwania endogennych ligandów wspomnianych receptorów. W 1992 r. odkryto pierwszy taki związek i był nim etanoloamid arachidonylowy (anandamid lub AEA). Powstaje on z kwasu arachidonowego i wiąże się głównie z KBR1. Obecność AEA stwierdzono w obrębie prawie wszystkich tkanek zwierzęcych. Analogami anamidowymi są 7, 10, 13, 16-dokozatetraenyloetanoloamid oraz homo-g-linolenoletanoloamid, które wspólnie należą do rodziny lipidów sygnałowych – N-acyloetanoloamidów (NEA). N-acetyloaminą, która znajduje się w skórze człowieka w największych ilościach, jest N-palmitoyletanolamid (PEA) [10]. Jej prekursorem jest N-palmitylofosfatydyloetanoloamina, w którą bogata jest warstwa ziarnista naskórka [11]. Palmityloetanoloamina hamuje syntezę takich cytokin prozapalnych, jak IL-4, IL-6, IL-8 oraz sTNFαR [12]. Dodatkowo ogranicza też aktywność COX [13, 14], łagodzi histaminozależny świąd skóry i wazodylatację [15]. Istnieją przekonujące dowody świadczące o przeciwzapalnym i przeciwświądowym działaniu PEA. Co ciekawe, powinowactwo PEA do KBR1 oraz KBR2 jest niskie i być może działa ona w towarzystwie innych EKB, takich jak AEA poprzez hamowanie ich inaktywacji [16]. Niedawno okazało się też, że PEA może być również selektywnym ligandem PPAR-a (peroxisome proliferator-activated receptor-a) [17]. W ten sposób PEA mogłaby wpływać na immunoregulacyjny efekt promieniowania ultrafioletowego (UV) w obrębie skóry [18].
Innymi EKB są:
• glicerol 2-arachidonylowy (2-AG), agonista KBR1 i KBR2 [19, 20],
• eter arachidonylo-glicerylowy, znany od 2001 r., wiąże się głównie z KBR1 [21],
• dopomina-N-arachidonylowa (NADA), wiąże się zwłaszcza z KBR1, jest też agonistą receptora waniloidowego 1 (TRPV1) [22, 23],
• wirodamina, O-arachidonylo-etanoloamina (OAE), odkryta w czerwcu 2002 r. [24].
Endokanabinoidy są lipidowymi cząsteczkami sygnałowymi, których synteza odbywa się na żądanie i raczej nie są one magazynowane w pęcherzykach, w przeciwieństwie do dobrze znanych monoaminowych neurotransmiterów, takich jak GABA, dopomina czy acetylocholina. Biosynteza EKB pozostaje nadal niewyjaśniona i stanowi pole intensywnych eksploracji naukowych. Wiadomo też, że EKB należą do tzw. transmiterów wstecznych, gdyż uwalniane są z komórek postsynaptycznych i działają na komórki presynaptyczne, gdzie znajdują się ich receptory. Pobudzenie receptorów dla EKB czasowo ogranicza uwalnianie konwencjonalnych neurotransmiterów, zmniejszenie uwalniania neurotransmiterów hamujących, takich jak GABA, prowadzi do pobudzenia komórek uwalniających EKB, natomiast ograniczenie uwalniania neurotransmiterów pobudzających powoduje zmniejszenie uwalniania EKB. W ten sposób funkcjonuje pewien rodzaj systemu kontroli przepływu synaptycznego zależny od EKB.
Endokanabinoidy odgrywają istotną, bioregulacyjną rolę w zakresie praktycznie wszystkich funkcji organizmu ludzkiego, dlatego też ich zastosowanie jako środków terapeutycznych, opisane w piśmiennictwie medycznym oraz jako doniesienia anegdotyczne, dotyczy bardzo szerokiego zakresu dolegliwości (dolegliwości bólowe, padaczka, bezsenność, utrata łaknienia, wymioty, nudności, depresja, nadciśnienie tętnicze, zespół jelita drażliwego itd.).
Kanabinoidy syntetyczne (SKB)
Początkowo synteza laboratoryjna związków bazowała na strukturze FKB. W ten sposób powstało i zostało przebadanych bardzo wiele analogów, zwłaszcza przez grupę badaczy pod kierunkiem Rogera Adamsa, a następnie Raphaela Mechoulama. Z kolei nowsze związki oparte są na strukturze EKB.
Przykładami leków zawierających naturalne lub syntetyczne KBN lub analogi są:
• dronabinol, stosowany jako stymulacja apetytu, lek przeciwwymiotny i przeciwbólowy,
• preparat Sativex, zawierający THC, CBD i inne KB, stosowany w leczeniu bólu neuropatycznego w Kanadzie i Hiszpanii,
• rymonabant, selektywny antagonista KBR1, stosowany w leczeniu otyłości oraz nikotynizmu,
• lewonantradol, lek przeciwwymiotny i przeciwbólowy (ostatnio już niestosowany).
Obserwacje kliniczne w zakresie działania przeciwświądowego i przeciwzapalnego miejscowych agonistów receptorów kanabinoidowych
Badania dotyczące możliwości ograniczenia stanu zapalnego skóry oraz świądu przy zastosowaniu miejscowych agonistów KBR prowadzono w grupie chorych na rozmaite zapalne dermatozy świądowe, w tym oczywiście AZS [19, 25, 26].
Preparatem miejscowym zawierającym PEA jest Physiogel A.I.®*. Zawiera on: oczyszczoną wodę, olea europeaea, glikol pentylenowy, glicerydy palmowe, wodorowaną lecytynę, skwalan, betainę, PEA, hydroksyetylocelulozę, karbomer sodowy, karbomer i gumę ksantanową.
Ciekawe badania obejmujące chorych prezentujących zróżnicowane zapalne dermatozy świądowe przeprowadzili badacze niemieccy [26]. Poddali oni ocenie grupę 22 chorych z rozpoznaniem prurigo nodularis (n = 13), lichen simplex (n = 2) oraz pruritus (n = 7), którzy byli leczeni miejscowo kremem zawierającym PEA (Physiogel A.I.®). Preparat stosowano 2 razy dziennie w obrębie zmian skórnych. Ocena świądu była prowadzona przez chorych na podstawie wizualnej skali analogowej VAS (visual analogue scale), natomiast lekarska wizyta kontrolna odbywała się co 4 tyg. (badanie kliniczne, ocena świądu skóry, ewentualna dokumentacja fotograficzna, decyzja odnośnie do dalszej kontynuacji leczenia, rejestracja objawów niepożądanych itd.). W 63,6% przypadków (14 z 22 pacjentów) uzyskano bardzo dobry lub dobry efekt leczenia przeciwświądowego, w tym 57% chorych (8 z 14 pacjentów) podało całkowite ustąpienie świądu skóry (100-procentowa redukcja objawu), prawie całkowite ustąpienie świądu skóry (80–90-procentowa redukcja objawu) zanotowało 21,5% chorych (3 pacjentów), również w 21,5% przypadków (3 pacjentów) podano ograniczenie świądu o ponad połowę (50–60-procentowa redukcja objawu). W 36,4% przypadków (8 z 22 pacjentów) nie zanotowano natomiast poprawy w przebiegu leczenia. Leczenie prowadzono w zależności od potrzeby od 2 tyg. do 6 mies.
W przypadku chorych na AZS międzynarodowe, wieloośrodkowe, obserwacyjne, niekontrolowane badanie prospektywne ATOPA przeprowadzono w grupie aż 2456 pacjentów [26]. Prezentowali oni łagodny lub średnio nasilony przebieg AZS, a leczenie trwało odpowiednio 4–6 tyg. Preparat Physiogel A.I.® stosowano 2 razy dziennie w obrębie zmian skórnych, a ocenę kliniczną chorych przeprowadzono przed rozpoczęciem leczenia oraz po 4–6 tyg. jego prowadzenia. W ocenie klinicznej analizie poddano takie parametry, jak: rumień, suchość skóry, złuszczanie, lichenifikacja, przeczosy i świąd skóry (skala 0–4). Dodatkowo przeanalizowano lokalizację zmian skórnych oraz stosowane leczenie dodatkowe. Lekarz oceniał postęp leczenia jako istotną poprawę stanu klinicznego, poprawę średniego stopnia, nieznaczną poprawę lub brak poprawy stanu klinicznego. Z kolei chorzy przeprowadzali swoją ocenę przy zastosowaniu kwestionariusza na pierwszej wizycie oraz wizycie kończącej badanie kliniczne, a dodatkowe dane uzupełniające uzyskiwano od chorych 3–7 dni po rozpoczęciu badania. Nasilenie świądu skóry oraz zaburzenia snu pacjenci rejestrowali na VAS. Przeprowadzona ocena stanu klinicznego po zakończeniu badania wykazała istotną poprawę w zakresie takich parametrów, jak rumień, świąd skóry, przeczosy, złuszczanie i lichenifikacja, gdyż w całej badanej populacji złożony wskaźnik oceny klinicznej przeprowadzonej przez lekarza zmniejszył się o 58,6% (57,7% w przypadku dorosłych powyżej 12. roku życia oraz 60,5% w przypadku dzieci Ł 12. roku życia). Pacjenci zaobserwowali istotne ograniczenie nasilenia świądu skóry [redukcja wartości z 4,9 ±2,6 do 2,7 ±2,4 po 6 dniach leczenia, a następnie dalsze zmniejszenie do wartości 2,0 ±2,3 w dniu zakończenia badania (p < 0,001 dla wszystkich ocen)]. Również w podobnym stopniu poprawiła się jakość snu chorych. Niezwykle ważną obserwacją była możliwość ograniczenia konieczności stosowania miejscowych preparatów steroidowych u chorych stosujących badany preparat. Dotyczyło to 56% wszystkich chorych (53,4% dorosłych oraz 62,5% dzieci), a średnia częstość aplikacji w tygodniu zmniejszyła się o 62% (p < 0,001). Z kolei tolerancję preparatu określono jako bardzo dobrą lub dobrą, łącznie w 92% przypadków zarówno przez pacjentów, jak i lekarzy.
Ostatnim elementem, na który należy zwrócić uwagę, jest możliwość działania PEA jako czynnika ograniczającego fotouszkodzenie skóry. Badaniom dotyczącym tego problemu poświęcona została praca grupy badaczy węgierskich [18], którzy poddali ocenie wpływ PEA oraz organicznych substancji osmolitycznych zawartych w preparacie Physiogel A.I.® na rozwój rumienia, powstawanie dimerów tyminy i aktywację supresorowego genu p53, jak również ekspresję ICAM-1 oraz Ki67 w zakresie niezmienionej skóry ludzkiej, poddanej ekspozycji na działanie promieniowania UV. Badania przeprowadzono w grupie 26 zdrowych ochotników w warunkach podwójnie ślepej próby kontrolowanej placebo. Wykazano w nim, że krem Physiogel A.I.® hamuje rozwój rumienia wywołanego przez promieniowanie UV, jak również tworzenie dimerów tyminowych w obrębie niezmienionej skóry ludzkiej. Z kolei nie zanotowano zmiany w zakresie proliferacji keratynocytów Ki67+ oraz ekspresji zarówno p53, jak i ICAM-1. Udało się więc wykazać, że PEA oraz organiczne związki osmolityczne zawarte w kremie Physiogel A.I.® mogą stanowić nową generację substancji ograniczających fotouszkodzenie skóry.
W podsumowaniu należy podkreślić, że mimo niezaprzeczalnego postępu, jaki dokonuje się nieustannie w zakresie wiedzy dotyczącej rozwoju stanu zapalnego skóry i świądu w przebiegu rozmaitych dermatoz, nadal skuteczność leczenia nie jest zadowalająca. Wszelkie dodatkowe możliwości łagodzące stan zapalny i świąd stanowią więc dla nas olbrzymią nadzieję. Wydaje się, że agoniści KBR to obiecujące związki mogące w zdecydowanym stopniu poprawić jakość życia chorych cierpiących na zapalne i świądowe choroby skóry, takie jak AZS.
Piśmiennictwo
1. Ikoma A, Steinhoff M, Ständer S, et al. The neurobiology of itch. Nat Rev Neurosci 2006; 7: 535-47.
2. Silny W, Czarnecka-Operacz M. Immunological aspects of atopic dermatitis. Gital Dermatol Venereol 2007; 142: 243-9.
3. Teresiak-Mikołajczak E, Czarnecka-Operacz M, Silny W. Współczesne poglądy na etiopatogenezę i leczenie świądu skóry w przewlekłych dermatozach zapalnych. Post Dermatol Alergol 2009; 1: 56-64.
4. Lambert DM, Fowler CJ. The endocannabinoid system: drug targets, lead compounds and potential therapeutic applications. J Med Chem 2005; 48: 5059-87.
5. Núnez E, Benito C, Pazos MR, et al. Cannabinoid CB2 receptors are expressed by perivascular microglial cells in human brain: an immunohistochemical study. Synapse 2004; 53: 208-13.
6. Ständer S, Schmelz M, Metze D, et al. Distribution of cannabinoid receptor 1 (CB1) and 2 (CB2) on sensory nerve fibres and adnexal structures in human skin. J Dermatol Sci 2005; 38: 177-88.
7. Facci L, Dal Toso R, Romanello S, et al. Mast cells express a peripheral cannabinoid receptor with differential sensitivity to anandamide and palmitoylethanolamide. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 3376-80.
8. Burns TL, Ineck JR. Cannabinoid analgesia as a potential new therapeutic option in the treatment of chronic pain. Ann Pharmacother 2006; 40: 251-60.
9. Huffman JW. The search for selective ligands for the CB2 receptor. Curr Pharm Des 2000; 6: 1323-37.
10. Lambert DM, Vandevoorde S, Jonsson KO, Fowler CJ. The pal-mitoylethanolamide family: a new class of anti-inflammatory agents? Curr Med Chem 2002; 9: 663-74.
11. Gray GM. Phosphatidyl-(N-acyl)-ethanolamine. A lipid component of mammalian epidermis. Biochim Biophys Acta 1976; 431: 1-8.
12. Berdyshev EV, Boichot E, Germain N, et al. Influence of fatty acid ethanolamides and delta 9-tetrahydrocannabinol on cytokine and arachidonate release by mononuclear cells. Eur J Pharmacol 1997; 330: 231-40.
13. Conti S, Costa B, Colleoni M, et al. Antiinflammatory action of endocannabinoid palmitoylethanolamide and the synthetic cannabinoid nabilone in a model of acute inflammation in rat. Br J Pharmacol 2002; 135: 181-7.
14. Costa B, Conti S, Giagnoni G, Colleoni M. Therapeutic effect of endogenous fatty acid amide, palmitoylethanolamide, in rat acute inflammation: inhibition of nitric oxide and cyclo-oxygenase systems. Br J Pharmacol 2002; 137: 413-20.
15. Rukwied R, Dvorak M, Watkinson A, McGlone F. Putative role of cannabinoids in experimentally induced itch and inflammation in human skin. In: Yosipovitch G, Greaves MW, Fleischer AB, Mc-Glone F, eds. Itch: Basic mechanisms and therapy. Marcel Dekker Inc, New York 2004; 115-130.
16. Di Marzo V, Melck D, Orlando P, et al. Palmitoylethanolamide inhibits the expression of fatty acid amide hydrolase and enhances anti-proliferative effect of anandamide in human breast cancer cells. Biochem J 2001; 358: 249-55.
17. Lo Verme J, Fu J, Astarita G, et al. The nuclear receptor peroxisome proliferatot-activated receptor-alpha mediates the anti-inflammatory actions of palmitoylethanolamide. Mol Pharmacol 2005; 67: 15-9.
18. Kemeny L, Koreck A, Kis K, et al. Endogenous phospholipid metabolite containing topical product inhibits ultraviolet light-induced inflammation and DNA damage in human skin. Skin Pharmacol Physiol 2007; 20: 155-61.
19. Pacher P, Batkai S, Kunos G. The endocannabinoid system as an emerging target of pharmacotherapy. Pharmacol Rev 2006; 58: 389-462.
20. Savinainen JR, Järvinen T, Laine K, Laitinen JT. Despite substantial degradation, 2-arachidonoylglycerol is a potent full efficacy agonist mediating CB (1) receptor-dependent G-protein activation in rat cerebellar membranes. Br J Pharmacol 2001; 134: 664-72.
21. Hanus L, Abu-Lafi S, Fride E, et al. 2-arachidonyl glyceryl ether, an endogenous agonist of the cannabinoid CB1 receptor. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 3662-5.
22. Bisogno T, Ligresti A, Di Marzo V. The endocannabinoid signalling system: biochemical aspects. Pharmacol Biochem Behav 2005; 81: 224-38.
23. Ralevic V. Cannabinoid modulation of peripheral autonomic and sensory neurotransmission. Eur J Pharmacol 2003; 472: 1-21.
24. Porter AC, Sauer JM, Knierman MD, et al. Characterization of a novel endocannabinoid Virodhamine, itch agonist activity at the CB1 receptor. J Pharmacol Exp Therap 2002; 301: 1020-4.
25. Ständer S, Reinhardt HW, Luger TA. Topical cannabinoid agonists. An effective new possibility for treating chronic pruritus. Hautarzt 2006; 57: 801-7.
26. Eberlein B, Eicke C, Reinhardt HW, Ring J. Adjuvant treatment of atopic eczema: assessment of an emollient containing N-palmitoylethanolamine (ATOPA study). J Eur Adv Dermatol Venerol 2008; 22: 73-82.
