Review paper
Acitretin, a systemic retinoid for the treatment of psoriasis – current state of knowledge

Introduction

Retinoids belong to the group of natural and synthetic analogues of vitamin A: tretinoin, isotretinoin, acitretin and etretinate differ in terms of pharmacokinetics, toxicity profile and their clinical use [1].

The first studies on the effectiveness of etretinate (aromatic ester) in the treatment of psoriasis were published in 1975, while regarding acitretin in 1984. Acitretin (in Poland known as Neotigason) is a synthetic retinoid, which is an active metabolite of etretinate (the latter being a prodrug). Due to its short period of half-life (approximately 2 days), nearly 50-fold lower lipophilicity and comparable efficacy in psoriasis treatment, acitretin virtually replaced etretinate in 1997 [2].

Mechanism of action

The mechanism of action (like other drugs of this group) is not yet fully understood. It is believed that retinoids connect to a specific cellular carrier protein, CRABP (cellular retinoic acid binding protein), which functions in two subtypes: CRABP I and II (in psoriatic epidermis expression of CRABP II dominates). Then transportation to the nucleus with the activation of specific receptors RARS (retinoic acid receptors) and RXRs (retinoid X receptors) takes place. There are three subtypes of these receptors (, β and g) and regarding their construction they show similarity to glucocorticoid and thyroid hormone receptors. Retinoid receptors are expressed within the epidermis, sebaceous glands, hair follicles and also within the immune system.

It is noteworthy that in psoriatic epidermis mainly RAR-g and RXR-a receptors are observed, acting as transcription factors and resulting in activation of specific, short DNA sequences (RAREs and RXREs), located in the promoter regions of certain genes (including genes responsible for cell growth and differentiation), which in consequence stimulates or inhibits their transcription [3].

It should be emphasized that acitretin leads to the normalization of all pathological processes responsible for psoriatic lesion formation: it reduces excessive keratinocyte proliferation and their abnormal differentiation, and diminishes accumulation of inflammatory infiltrate. Anti-inflammatory action of acitretin is associated with the inhibition of chemotaxis of polymorphonuclear leukocytes from blood vessels into psoriatic skin lesions and also with the release of inflammatory mediators from neutrophils. In addition, it exhibits immunomodulatory properties and inhibits angiogenesis (both in a direct mechanism, by inhibiting endothelial cell migration and formation of new vessels, as well as indirect, by reducing production of vascular endothelial growth factor (VEGF) by human keratinocytes) [4, 5].

Pharmacokinetics of acitretin

The following issues of acitretin pharmacokinetics are important (Table 1):

• The bioavailability of orally administered acitretin increases as much as twofold if it is taken with food (especially fat). It should be emphasized that there is considerable individual variation in absorption of this drug (therefore in its serum concentration) which does not affect body weight. Serum concentration of acitretin after oral administration reaches a maximum after 4 h [6].

• More than 99% of acitretin binds to plasma proteins, and the main fraction is transporting albumins [7].

• It is nearly 50-fold less lipophilic than etretinate [8]. Thus, in contrast to etretinate, acitretin does not accumulate in fat tissue, which translates into a much shorter period of its life (etretinate accumulates in adipose tissue and is slowly released from it) [9].

• The half-life of acitretin is about 2 days, that of etretinate 80-175 days [10].

• It is metabolized by the liver (with cytochrome P-450 involvement) and excreted in urine and faeces. Its main active metabolite is 13-cis-acitretin (Fig. 1), but it can also undergo transformation to etretinate (see below) [11].

• After introduction of acitretin to the treatment of psoriasis, it seems that the period of effective contraception can be shortened to 2 months (in case of etretinate it is 2 years), corresponding to the time of elimination of the drug from the organism [12]. Based on numerous studies, it appears that acitretin may be converted to etretinate (especially after consumption of alcohol). A correlation between the amount of consumed alcohol and the concentration of etretinate in the serum of patients treated with acitretin has been found. However, there was no relationship between the length of treatment (total dose) and the detectability of etretinate [13, 14]. Based on chromatographic studies, it should be emphasized that the described transformation concerns only acitretin and not its major metabolite, 13-cis-acitretin.

• The drug crosses the placenta, and as animal studies show, it can also be excreted in breast milk. It was calculated that the dose of acitretin received by an infant breastfed by a mother treated with this formulation is about 50 mg/day [15].

• Acitretin has no effect on the metabolism of endogenous vitamin A in the skin. After withdrawal of the drug, it is rapidly eliminated from the epidermis, resulting within a few days in resolution of adverse skin and mucosal symptoms [16].

Effectiveness of acitretin in various forms of psoriasis

Acitretin is most effective in the treatment of pustular psoriasis (both generalized as well as located within palms and soles) and psoriatic erythroderma. In the case of psoriasis vulgaris to obtain satisfactory clinical improvement, combination therapy with, for example, UV irradiation is indicated. Beneficial effects of this retinoid in psoriatic arthritis have also been observed.

Psoriasis vulgaris

The efficacy of monotherapy

Murray et al. conducted an open, multi-centre clinical trial, where patients with severe psoriasis received acitretin at doses of 25 mg to 50 mg. After 12 months of therapy PASI 50 was achieved by 76% of patients, and PASI 75 by 46% [17]. Similar results were also observed in another multi-centre trial where after 12 weeks of acitretin therapy at a mean dose of 40 mg/day, PASI 50 was noted in 85% of patients, and PASI 75 in 52% [18].

Lassus et al. performed a randomized clinical trial on 80 psoriatic patients and compared the effectiveness of the retinoid depending on its dose (10 mg, 30 mg or 50 mg). After 8 weeks of treatment the mean decrease in the PASI index was, respectively, in the groups receiving 10 mg, 30 mg and 50 mg, 61%, 79% and 86% (in the placebo group 30%) [19]. In another randomized trial, Goldfarb et al. compared the clinical effects of acitretin at doses of 10 mg, 25 mg, 50 mg and 75 mg. After 8 weeks of treatment, it turned out that the effectiveness of acitretin at 10 mg or 25 mg did not differ significantly from placebo. A significant clinical improvement was observed in patients treated with acitretin at doses of 50 mg and 75 mg (in both these groups the efficacy of acitretin was similar) [20].

Randomized clinical trials comparing efficacy of etretinate and acitretin (e.g. study by Gollnick et al.) showed no statistically significant differences [21].

Take-home message and practical advice: acitretin and etretinate show comparable efficacy. Clinical effects of therapy with acitretin are proportional to the applied doses. Treatment is usually started at a dose of 25 mg/day, which after 2-4 weeks can be increased to 50 mg/day (treatment usually lasts several months).

The effectiveness of combination therapy

The use of combination therapy in patients with psoriasis usual leads to faster remissions and at the same time to limitation of retinoids intake. Acitretin is usually associated with:

• PUVA therapy (retinoids + PUVA = Re-PUVA) – Re-PUVA seems currently to be the most effective form of treatment in severe cases of psoriasis vulgaris; this allows one not only to achieve clinical remission, but in comparison to the PUVA treatment, to reduce the total dose of UVA radiation by 30-50% and shorten the treatment period by an average of 18 days [22];

• UVB phototherapy (retinoids + UVB = Re-UVB) – combination therapy of UVB and acitretin allows one to obtain satisfactory clinical results more slowly than in the case of Re-PUVA, but much faster, and in a greater percentage of cases, than when used in monotherapy with acitretin or UVB irradiation [23]; 3 months long Re-PUVA therapy causes a 75% reduction in the PASI index, compared with 35% in the group treated with UVB irradiation and 42% for the monotherapy with acitretin [24];

• derivatives of vitamin D3 – marked effectiveness of such combination is confirmed by two randomized clinical trials, based on large patient groups. In one of them (the study group consisted of 154 patients with psoriasis and healthy control) treated with acitretin (at a dose of 20 mg/day to 70 mg/day) and topical calcipotriol, a significant improvement/clinical complete remission in 67% of patients was obtained (in the group using placebo – 41%) [25];

• biologicals – acitretin is not an immunosuppressive drug; therefore, theoretically it could be used in combination with biological agents; Gisondi et al. conducted a randomized, controlled, blinded clinical trial in 60 patients with plaque psoriasis, in which they compared the efficacy of monotherapy with etanercept (25 mg 2× a week) or acitretin (0.4 mg/kg daily) with the combination therapy with these drugs (etanercept – 25 mg 1× a week + acitretin – 0.4 mg/kg/day); in 24 weeks of therapy PASI 75 was achieved, respectively, in 45%, 30% and 44% of patients [26]; excellent results were also obtained in 7 patients with psoriasis vulgaris, treated with infliximab and acitretin [27].

General rules of Re-PUVA and Re-UVB therapies rely on the use of acitretin at a dose of 50 mg/day for about 2 weeks, then the dose is usually reduced to 25 mg/day and combined with PUVA or UVB. On the other hand, in cases when treatment with PUVA or UVB did not deliver the expected results, acitretin 25 mg/day may be added, after 1-2 weeks of 30-50% reduction of the radiation dose. Thus, the method of Re-PUVA or Re-UVB reduces both the total dose of acitretin (better tolerance of treatment) and the applied UV radiation (and thus the risk of distant side effects) as well as the duration of therapy.

During systemic treatment with retinoids other topical preparations (corticosteroids, anthralin) may be added, while retaining considerable caution because of the thinning of the skin.

It is not recommended to combine acitretin with the following drugs:

• methotrexate – in the literature there are descriptions of toxic hepatitis as a result of combined use of methotrexate and etretinate [28];

• cyclosporine – in the metabolism of both of these drugs cytochrome P-450 is involved, and thus their treatment should be carried out alternately (beginning with cyclosporine, followed by maintenance therapy with acitretin), for a period of less than 1 year [29].

Erythroderma

Efficacy in monotherapy

The basic principle of the treatment is the initiation of low doses of acitretin, usually 10-30 mg, which are usually sufficient to achieve remission.

The effectiveness of combination therapy

Sometimes Re-PUVA or Re-UVB is used just like in psoriasis vulgaris, but with the use of lower doses of retinoid and UV.

Palmoplantar pustulosis

Efficacy in monotherapy

Significantly higher efficacy of acitretin vs. placebo in the treatment of palmoplantar pustulosis was demonstrated in two randomized clinical trials. In the first one after 4 weeks of therapy, with a dose of 50 mg/day 5× reduction in the number of skin lesions was achieved (in the placebo group 1.4×) [30]. Similar clinical effects were also observed in the second study, which additionally showed that the effectiveness of acitretin is comparable to etretinate therapy [31].

The effectiveness of combination therapy

Usually, a combination with local PUVA irradiation (PUVA-soak) is used, yielding a remarkable improvement in clinical outcome.

Conclusions and practical advice – although monotherapy with acitretin effectively alleviates symptoms in patients with palmoplantar pustulosis, to maintain the remission continuous retinoid administration in high doses (50 mg/day) should be recommend. Moreover, during combination therapy it is difficult to predict the duration of clinical improvement; sometimes exacerbations are observed in the actively managed therapy.

Generalized pustular psoriasis

Efficacy in monotherapy

In a large group of patients, monotherapy with acitretin allowed complete clinical remission to be achieved and also inhibition of eruption of new skin lesions was observed within several hours. Treatment is usually started at a dose of 50 mg/day. Length of treatment is usually 1-4 months [32].

Psoriatic arthritis

Efficacy in monotherapy

Treatment starts with a maximum dose of retinoid, which can then be reduced to 0.2-0.3 mg/kg/day and it is usually long lasting therapy.

The effectiveness of combination therapy

The most frequently used method is Re-PUVA.

Clinical application of acitretin in other skin diseases

To prevent the development of non-melanoma skin cancers in transplant recipients

Numerous observations (including three randomized clinical trials) suggest that the use of acitretin in transplant recipients prevents the development of skin cancers (both squamous and basal cell carcinoma). In one randomized clinical trial acitretin was administered to 44 patients after transplantation of solid organs at a dose of 30 mg/day for 6 months, in the second at a dose of 25 mg/day for 12 months (23 patients after kidney transplants). In both studies, the incidence of skin cancer was significantly lower than in patients after transplantation, but not treated with acitretin [40]. Among 26 patients who participated in the third study, there was no such correlation, whereas regression of actinic keratosis was evident (acitretin was used at a dose of 0.2-0.4 mg/ kg/day) [33].

Congenital ichthyosis

In one clinical trial, which involved 29 children with various forms of congenital ichthyosis, acitretin at a dose of 0.5 mg/kg/day proved to be very effective (only in 3 children clinical improvement was slight) and relatively safe (among the most commonly reported adverse events, dryness of skin and mucous membranes, and a slight increase in triglyceride levels and liver enzymes were observed) [34]. Similar results were also obtained in another study in which 33 patients were treated with acitretin (21 adults and 12 children) because of severe disorders of keratinization: various forms of congenital ichthyosis, keratoderma of palms and soles, Darier disease (duration of treatment was 4 months) [35].

Keratoderma of palms and soles

The available data (although based on small numbers of patients) confirm the efficacy of therapy with acitretin of different varieties of keratoderma of palms and soles, e.g. Vohwinkel syndrome, punctuate palmoplantar keratoderma, epidermolytic keratoderma, Papillon-Lefèvre syndrome [36, 37].

Darier’s disease

The efficacy of acitretin in the treatment of Darier’s disease was confirmed in randomized clinical trial conducted by Christopherson et al. The study revealed that the clinical results of the acitretin treatment are comparable to those after etretinate [38]. On the basis of other available studies, it appears that in patients with Darier disease acitretin is effective already at a dose of 10-25 mg/day [39].

Pityriasis rubra pilaris

In patients with pityriasis rubra pilaris (PRP) acitretin is applied usually at a dose of 25-35 mg/day and treatment should be carried out for many months (up to 40), which may provoke side effects. Trials to use Re-PUVA and Re-UVB are also being conducted. The efficacy of acitretin in patients with PRP confirms a retrospective clinical study, in which 9 patients treated with the dose of 0.5 mg/kg/day for about 19 months achieved a complete/significant clinical improvement and there were no serious adverse events [40].

Lichen planus

In a randomized clinical study conducted by Laurberga et al. a significant clinical improvement was achieved in 64% of patients with lichen planus (LP), who received 30 mg/day of acitretin (vs. 13% in the placebo group) [41]. Efficacy of this drug in the treatment of LP was also confirmed by a meta-analysis conducted by Cribiera et al. (on a group of 86 patients with LP) [42]. This therapy seems to be particularly beneficial in patients with hypertrophic LP form.

Discoid lupus erythematosus

In one randomized clinical trial the efficacy of acitretin (50 mg/day for 8 weeks) and hydroxychloroquine (400 mg/day) was compared in 58 patients with discoid lupus erythematosus (DLE). Clinical improvement was observed in 46% of patients treated with retinoid and in 50% of patients receiving hydroxychloroquine. Adverse events were reported more frequently in patients who received acitretin (even necessitating discontinuation of therapy in 4 cases) [43]. In another clinical study, acitretin proved to be effective in 15 of 20 enrolled subjects with DLE.

Lichen sclerosus

The effectiveness of acitretin (at a dose of 20-30 mg/day) in the treatment of lichen sclerosus was demonstrated in a randomized clinical trial on 78 patients [44].

Other conditions

In the literature there are single studies indicating a beneficial effect of acitretin in the case of hyperkeratotic eczema of the palms (one randomized clinical trial conducted on 29 patients) [45], mycosis fungoides [1], viral warts (in one study the resolution of skin lesions was observed in 16 of 20 children undergoing therapy with the retinoid) [46] and in patients with giant condylomata of Buschke-Loewenstein and epidermodysplasia verruciformis (in both cases as adjuvant therapy) [47].

Contraindications for the use of acitretin

Contraindications for the use of acitretin include pregnancy, lactation, lack of patient consent to use effective contraception, severe liver or kidney failure and significant hyperlipidaemia.

Recommended tests before introduction of acitretin therapy

– Women of childbearing potential:

• Due to the teratogenicity of acitretin, the physician should be convinced that the patient understands and accepts the need for continuous effective contraception, starting from 4 weeks before treatment, during the whole period of treatment and for 2 years after its completion (with signed consent). In the U.S. it is recommended to use contraception for 3 years after completion of treatment [48]. Also women with infertility in their history should use effective contraception.

• The therapy can be started only on day 2-3 of the next normal menstruation after the initiation of contraception. At the same time two weeks before the therapy pregnancy must be excluded by a negative pregnancy test.

– All patients:

• Before starting therapy it is necessary to perform the following tests: peripheral blood counts, liver function tests (levels of transaminases, bilirubin and alkaline phosphatase), glucose, urea, creatinine, and lipid profile (with the designation of HDL and LDL) [1].

Recommendations during treatment with acitretin

– Women of childbearing potential:

• No alcohol during acitretin therapy and 2 months after its completion (due to the risk of formation of etretinate).

• Use of effective contraception (as above) and performance of pregnancy tests every month during the entire treatment period.

– All patients:

• Monitoring of laboratory tests (liver enzymes, lipids, glucose) every 2-4 weeks (the first 2 months), then though they are normal, every 3 months [1]. Treatment should be discontinued if transaminase activity rises 3× the upper normal limit, cholesterol is higher than 300 mg/dl or triglyceride level is above 500 mg/dl (due to the risk of acute pancreatitis).

• Patients with diabetes, alcoholism, or disorders of lipid metabolism in the personal/family history should be monitored more frequently because of the increased risk of hypertriglyceridaemia.

• It should be avoided/special care should be taken in case of parallel use of acitretin with the following drugs: methotrexate (a potentially harmful effect on the liver), tetracycline (risk of pseudotumour cerebri), phenytoin (acitretin reduces its ability to bind to proteins), antidiabetic medications (hypoglycaemic risk – retinoids may increase sensitivity to insulin; necessity, especially at the beginning of therapy, of frequent blood glucose measurements), corticosteroids (risk of hyperlipidaemia), low-dose progesterone preparations (acitretin reduces its effectiveness) and preparations of vitamin A or other drugs from the group of retinoids (risk of hypervitaminosis A).

• Patients during therapy with acitretin and for 1 year after its completion cannot serve as blood honor donors.

• Avoidance of alcohol (because it interferes with lipid metabolism and leads to increased levels of liver transaminases).

• Reduction of exposure to UV radiation (the recommendation is not due to the photosensitizing properties of the drug, but is dictated by the skin thinning observed during retinoid therapy).

• Avoidance of laser treatments and waxing as a method of hair removal (due to the skin thinning and fragility).

• Use of special moisturizing lipsticks and emollients. Because of the possibility of dryness of the conjunctiva, patients should not wear contact lenses.

• Acitretin is not recommended for the treatment of children. In special cases (the ineffectiveness of other methods), parameters of growth and ossification should be monitored. In children under 12 years of age acitretin is usually used at a dose of 0.5 mg/kg (total dose should not exceed 35 mg/day).

Side effects during acitretin therapy

Teratogenicity

The most serious risk associated with treatment of all retinoids, including acitretin, is teratogenicity (in FDA classification the drug belongs to category X). The use of the drug during pregnancy can lead to the development of fetal malformations, spontaneous abortion or premature birth.

Defects observed in retinoids embryopathy (retinoic acid embryopathy) include the following: defects of the central nervous system (hydrocephalus, microcephaly), defects in the outer ear (congenital absence of the auricle, absence/hypoplasia of the external auditory meatus), cardiovascular (e.g., septal defects), eyes (microphthalmia), skeletal, craniofacial, and thymic as well as parathyroid anomalies [49].

The typical post-retinoid fetal defects have not been described yet in relation to a father treated with acitretin [50].

Mucocutaneous symptoms

These are the most common and are very troublesome for patients. They include the following: dryness of skin and mucous membranes, erythema (especially facial); thinning of the skin and increased fragility (seen among 50-75% of patients within a few days of starting therapy, apparently within the hands and soles, sometimes accompanied by symptoms similar to abortive Nikolsky sign); erythematous and scaly lesions of a few centimetres in diameter within the dorsal surfaces of the forearms and hands (retinoid dermatitis), increased sweating, inflammation of the nasal mucosa (rhinitis sicca), bleeding of nasal mucosa and sometimes of the rectum, blepharitis and conjunctivitis, cheilitis, changes in the nails, which become brittle and soft (in as many as 25-50% of patients), paronychia, sometimes granulomatous tissue proliferation is observed, resembling pyogenic granuloma (usually within the nail folds of the toes), hair loss (affects as many as 50-75% of patients treated with acitretin and is more common in women; after discontinuation of therapy regrowth is usually observed) [51, 52]. In addition, during the first 4 weeks of acitretin therapy, the exacerbation of psoriasis may be presented, which often (and erroneously) leads to withdrawal of therapy.

It should be noted that these symptoms are dose dependent; when their intensity is large, dose reduction should be performed.

Effects on liver and lipid metabolism

A transient increase of liver enzyme levels is observed in approximately 15% of patients treated with this retinoid. Controlled clinical trials, during which patients received acitretin for 2 years and liver biopsies were performed (the study group consisted of 83 patients), revealed that this therapy was not associated with the risk of permanent liver damage [53].

Acitretin also affects lipid metabolism. Hypertriglyceridaemia occurs in 25-50% of patients, while hypercholesterolaemia is observed in 10-30% of patients (typically an increase of LDL level and decrease of HDL). These disturbances are more commonly presented in individuals with risk factors such as diabetes, obesity, alcohol abuse, smoking and a personal/family history of hyperlipidaemia [54]. In patients with high levels of triglycerides and/or cholesterol it is recommended to follow a diet: eating foods rich in fibre, natural plant sterols contained in nuts and vegetable oils, fish (salmon, sardines, herring, mackerel), restriction of meat, poultry and veal, reduced consumption of carbohydrates with a high glycaemic index (sweets, white bread) and a ban on drinking alcohol. Changing the diet can reduce LDL cholesterol by up to 20-30%.

It should be noted that both the liver enzymes and triglyceride and cholesterol levels return to baseline usually 4-8 weeks after discontinuation of acitretin treatment.

Changes in bone

During acitretin treatment scattered calcification of ligaments and ossification within the vertebrae may develop. Frequently they appear within the anterior cervical ligament or lumbar spine (diffuse idiopathic skeletal hyperostosis – DISH), but also calcification of the Achilles tendon was reported, and tibial tuberosity and the development of heel spurs [55]. According to some authors, the risk of DISH syndrome is dependent on the length of therapy and dose. Not all studies, however, confirm the existence of such a relationship [56]. For this reason radiographic monitoring should not be routinely performed, even in patients treated with acitretin for a long time [1]. Tests designed to detect any abnormalities of ossification should be performed in those patients who present atypical musculoskeletal symptoms.

Acitretin in children should be used with caution – isolated cases of bone disorders during long-term treatment with etretinate (including premature overgrowing of epiphysis of long bones, skeletal hyperostosis, extraskeletal calcification, and in one child osteopenia and pathological fractures) have been reported. At the same time it should be emphasized that one study, which monitored 42 children treated with retinoids for more than 11 years, showed no incidence of bone disorders [57].

Other side effects

Other side effects include muscle and joint aches, itching, yeast vulvovaginitis, fatigue, drowsiness, malaise, nausea, and very rarely a mild increase in intracranial pressure was observed – pseudotumour cerebri (symptoms: headache, nausea, vomiting and visual disturbances; in the literature there is a description of one case of this disorder after acitretin) [58].

Although experiments on experimental mice showed that acitretin leads to prolongation of wound healing, observations in humans have not confirmed this. Therefore, there is no need for discontinuation of treatment before surgery [59].

Summary

Acitretin should be considered in patients with pustular psoriasis (both generalized as well as within palms and) and psoriatic erythroderma. In the case of psoriasis vulgaris, combination with UV irradiation is indicated. A beneficial effect of this retinoid in psoriatic arthritis was also found.

Doses greater than 50 mg/day (irrespective of body weight) are not recommended. This allows one to reduce the incidence of adverse events (better tolerance of treatment) and provides greater safety during both short- and long-term therapy. References  1. Ormerod AD, Campalani E, Goodfield MJD. British Association of Dermatologists guidelines on the efficacy and use of acitretin in dermatology. Br J Dermatol 2010; 162: 952-63.

 2. Sbidian E, Maza A, Montaudie H, et al. Efficacy and safety of oral retinoids in different psoriasis subtypes: a systemic literature review. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011; 25: 28-33.  

3. Zheng ZS, Polakowska R, Johnson A, et al. Transcriptional control of epidermal growth factor receptor by retinoic acid. Cell Growth Differ 1992; 3: 225-32.

 4. Imcke E, Ruszczak Z, Mayer-da Silva A, et al. Cultivation of human dermal microvascular endothelial cells in vitro: immunocytochemical and ultrastructural characterization and effect of treatment with three synthetic retinoids. Arch Dermatol Res 1991; 283: 149-57.

 5. Becherel PA, Mossalayi MD, LeGoff L, et al. Mechanism of anti-inflammatory action of retinoids on keratinocytes. Lancet 1994; 344: 1570-1.  

6. McNamara PJ, Jewell RC, Jensen BK, et al. Food increases the bioavailability of acitretin. J Clin Pharmacol 1988; 28: 1051-5.

 7. Wiegand UW, Chou RC. Pharmacokinetics of acitretin and etretinate. J Am Acad Dermatol 1998; 39: 25-33.

 8. Lucek RW, Colburn WA. Clinical pharmacokinetics of the retinoids. Clin Pharmacokinet 1985; 10: 38-62.

 9. Allen JG, Bloxham DP. The pharmacology and pharmacokinatics of the retinoids. Pharmacol Ther 1989; 40: 1-27.

10. Larsen FG, Jakobsen P, Knudsen J, et al. Conversion of acitretin to etretinate in psoriatic patients is influenced by ethanol. J Invest Dermatol 1993; 100: 623-7.

11. Schmitt-Hoffmann AH, Dittrich S, Saulnier E, Schenk P. Mechanistic studies on the ethyl-estrification of acitretin by human liver preparations in vitro. Life Sci 1995; 57: 407-12.

12. Larsen FG, Steinkjer B, Jakobsen P, et al. Acitretin is converted to etretinate only during concomitant alcohol intake. Br J Dermatol 2000; 143: 1164-9.

13. Laugier JP, de Sousa G, Bun H, et al. Acitretin biotransformation into etretinate: role of ethanol on in-vitro hepatic metabolism. Dermatology 1994; 188: 122-5.

14. Gupta AK, Goldfarb MT, Ellis CN, et al. Side-effect profile of acitretin therapy in psoriasis. J Am Acad Dermatol 1989; 20: 1088-93.

15. Magis NL, Blummel JJ, Van De Kerkhof PC, et al. The treatment of psoriasis with etretinate and acitretin: a follow up of actual use. Eur J Dermatol 2000; 10: 517-21.

16. Olsen EA, Weed WW, Meyer CJ, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of acitretin for the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 1989; 21: 681-6.

17. Murray HE, Anhalt AW, Lessard R, et al. A 12-month treatment of severe psoriasis with acitretin – results of a Canadian open multicenter study. J Am Acad Dermatol 1991; 24: 598-602.

18. Kragballe K, Jansen CT, Geiger JM, et al. A double-blind comparison of acitretin and etretinate in the treatment of severe psoriasis – results of a Nordic multicenter study. Acta Derm Venereol 1989; 69: 35-40.

19. Lassus A, Geiger JM, Nyblom M, et al. Treatment of severe psoriasis with etretin (RO-1670). Br J Dermatol 1987; 117: 333-41.

20. Goldfarb MT, Ellis CN, Gupta AK, et al. Acitretin improves psoriasis in a dose-dependent fashion. J Am Acad Dermatol 1988; 18: 655-62.

21. Gollnick H, Bauer R, Brindley C, et al. Acitretin versus etretinate in psoriasis – clinical and pharmacokinetic results of a German multicenter study. J Am Acad Dermatol 1988; 19: 458-68.

22. Lauharanta J, Geiger JM. A double-blind comparison of acitretin and etretinate in combination with bath PUVA in the treatment of extensive psoriasis. Br J Dermatol 1989; 121: 107-12.

23. Lowe NJ, Prystowsky JH, Bourget T, et al. Acitretin plus UVB therapy for psoriasis. Comparisons with placebo plus UVB and acitretin alone. J Am Acad Dermatol 1991; 24: 591-4.

24. Lebwohl M, Menter A, Koo J, et al. Combination therapy to treat moderate to severe psoriasis. J Am Acad Dermatol 2004; 50: 416-30.

25. Van De Kerkhof PC, Cambazard F, Hutchinson PE, et al. The effect of addition of calcipotriol ointment (50 micrograms/g) to acitretin therapy in psoriasis. Br J Dermatol 1998; 138:84-9.

26. Gisondi P, del Giglio M, Cotena C, et al. Combining etanercept and acitretin in the therapy of chronic plaque psoriasis: a 24-week, randomized, controlled, investigator-blinded pilot trial. Br J Dermatol 2008; 158: 1345-9.

27. Grozdev IS, Van Voorhees AS, Gottlieb AB, et al. Psoriasis in the elderly: from the Medical Board of the National Psoriasis Foundation. J Am Acad Dermatol 2010; 62: 654-6.

28. Harrison PV, Peat M, James R, Orrell D. Methotrexate and retinoids in combination for psoriasis. Lancet 1987; ii: 512.

29. Kuijpers ALA, Van Dooren-Geebe RJ, Van De Kerkhof PCM. Failure of combination therapy with acitretin and cyclosporin A in 3 patients with erythrodermic psoriasis. Dermatology 1997; 194: 88-90.

30. Schroder K, Zaun H, Holzmann H, et al. Pustulosis palmo-plantaris. Clinical and histological changes during etretin (acitretin) therapy. Acta Derm Venereol 1989; 146: 111-6.

31. Lassus A, Geiger JM. Acitretin and etretinate in the treatment of palmoplantar pustulosis: a double-blind comparative trial. Br J Dermatol 1988; 119: 755-9.

32. Roenigk HH. Acitretin combination therapy. J Am Acad Dermatol 1999; 41: S18-21.

33. Chen K, Craig JC, Shumack S. Oral retinoids for the prevention of skin cancers in solid organ transplant recipients: a systematic review of randomized controlled trials. Br J Dermatol 2005; 152: 518-23.

34. Blanchet-Bardon C, Nazzaro V, Rognin C, et al. Acitretin in the treatment of severe disorders of keratinization. Results of an open study. J Am Acad Dermatol 1991; 24: 982-6.

35. Kullavanijaya P, Kulthanan K. Clinical efficacy and side effects of acitretin on the disorders of keratinization: a one-year study. J Dermatol 1993; 20: 501-6.

36. Al-Mutairi N, Joshi A, Nour-Eldin O. Punctate palmoplantar keratoderma (Buschke-Fischer-Brauer disease) with psoriasis: a rare association showing excellent response to acitretin. J Drugs Dermatol 2005; 4: 627-34.

37. Erkek E, Erdogan S, Tuncez F, et al. Type I hereditary punctate keratoderma associated with widespread lentigo simplex and successfully treated with low-dose oral acitretin. Arch Dermatol 2006; 142: 1076-7.

38. Christophersen J, Geiger JM, Danneskiold-Samsoe P, et al. A double-blind comparison of acitretin and etretinate in the treatment of Darier’s disease. Acta Derm Venereol 1992; 72: 150-2.

39. Van Dooren-Greebe RJ, Van De Kerkhof PC, Happle R. Acitretin monotherapy in Darier’s disease. Br J Dermatol 1989; 121: 375-9.

40. Chapalain V, Beylot-Barry M, Doutre MS, et al. Treatment of pityriasis rubra pilaris: a retrospective study of 14 patients. J Dermatol Treat 1999; 10: 113-7.

41. Laurberg G, Geiger JM, Hjorth N, et al. Treatment of lichen planus with acitretin. A double-blind, placebo-controlled study in 65 patients. J Am Acad Dermatol 1991; 24: 434-7.

42. Cribier B, Frances C, Chosidow O. Treatment of lichen planus: an evidence-based medicine analysis of efficacy. Arch Dermatol 1998; 134: 1521-30.

43. Ruzicka T, Meurer M, Bieber T. Efficiency of acitretin in the treatment of cutaneous lupus erythematosus. Arch Dermatol 1988; 124: 897-902.

44. Bousema MT, Romppanen U, Geiger JM, et al. Acitretin in the treatment of severe lichen sclerosus et atrophicus of the vulva: a double-blind, placebo-controlled study. J Am Acad Dermatol 1994; 30: 225-31.

45. Thestrup-Pedersen K, Andersen KE, Menné T, et al. Treatment of hyperkeratotic dermatitis of the palms (eczema keratoticum) with oral acitretin. A single-blind placebo-controlled study. Acta Derm Venereol 2001; 81: 353-5.

46. Gelmetti C, Cerri D, Schiuma AA, et al. Treatment of extensive warts with etretinate: a clinical trial in 20 children. Pediatr Dermatol 1987; 4: 254-8.

47. Iraji F, Faghihi G. Epidermodysplasia verruciformis: association with isolated IgM deficiency and response to treatment with acitretin. Clin Exp Dermatol 2000; 25: 41-3.

48. Menter A, Korman NJ, Elmets CA, et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis Section 6. Guidelines of care for the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis: case-based presentations and evidence-based conclusions. J Am Acad Dermatol 2011; 65: 137-74.

49. Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid embryopathy. N Engl J Med 1985; 313: 837-41.

50. Geiger JM, Walker M. Is there a reproductive safety risk in male patients treated with acitretin (Neotigason/Soriatane)? Dermatology 2002; 205: 105-7.

51. Gollnick HP. Oral retinoids – efficacy and toxicity in psoriasis. Br J Dermatol 1996; 135: 6-17.

52. Orfanos CE, Zouboulis CC, Almond-Roesler B, Geilen CC. Current use and future potential role of retinoids in dermatology. Drugs 1997; 53: 358-88.

53. Roenigk HH Jr, Callen JP, Guzzo CA, et al. Effects of acitretin on the liver. J Am Acad Dermatol 1999; 41: 584-8.

54. Vahlquist C, Selinus I, Vessby B. Serum-lipid changes during acitretin (etretin) treatment of psoriasis and palmoplantar pustulosis. Acta Derm Venereol 1988; 68: 300-5.

55. Rood MJ, Lavrijsen SP, Huizinga TW. Acitretin-related ossification. J Rheumatol 2007; 34: 837-8.

56. Van Dooren-Greebe RJ, Lemmens JA, De Boo T, et al. Prolonged treatment with oral retinoids in adults: no influence on the frequency and severity of spinal abnormalities. Br J Dermatol 1996; 134: 71-6.

57. Paige DG, Judge MR, Shaw DG, et al. Bone changes and their significance in children with ichthyosis on long-term etretinate therapy. Br J Dermatol 1992; 127: 387-91.

58. Starling J, Koo J. Evidence based or theoretical concern? Pseudotumor cerebri and depression as acitretin side effects. J Drugs Dermatol 2005; 4: 690-6.

59. Tan SR, Tope WD. Effect of acitretin on wound healing in organ transplant recipients. Dermatol Surg 2004; 30: 667-73.

Wstęp

Retinoidy to grupa naturalnych i syntetycznych analogów witaminy A. Zalicza się do nich tretynoinę, izotretynoinę, etretynat oraz acytretynę, które różnią się pod względem farmakokinetyki, profilu toksyczności oraz zastosowania klinicznego [1].

Pierwsze prace na temat skuteczności etretynatu (aromatyczny ester) w leczeniu łuszczycy ukazały się w 1975 r., a acytretyny w 1984 r. Acytretyna (w Polsce znana pod nazwą Neotigason) jest syntetycznym retinoidem, będącym aktywnym metabolitem etretynatu (ten ostatni może być zatem traktowany jako prolek). Ze względu na bardzo krótki czas jej półtrwania (ok. 2 dni), blisko 50-krotnie mniejszą od etretynatu lipofilność oraz podobną do tego ostatniego skuteczność w terapii łuszczycy, od 1997 r. acytretyna praktycznie zastąpiła na świecie etretynat [2].

Mechanizm działania

Mechanizm działania acytretyny (podobnie jak i innych leków z tej grupy) nie został jeszcze do końca poznany. Wiadomo obecnie, że retinoidy wiążą się w komórce ze specyficznym nośnikiem białkowym – CRABP (cellular retinoic acid binding protein), który występuje w dwóch podtypach: CRABP I i CRABP II (w naskórku osób z łuszczycą przeważa ekspresja CRABP II). Następnie są transportowane do jądra komórkowego, gdzie aktywują specyficzne receptory RARs (retinoic acid receptors) oraz RXRs (retinoid X receptors), w obrębie których wyróżnia się trzy podtypy: ,  i . Receptory te, wykazujące podobieństwo w budowie do receptorów dla glikokortykosteroidów i hormonów tarczycy, występują w komórkach naskórka, gruczołów łojowych, mieszków włosowych oraz układu immunologicznego. Warto zaznaczyć, że w naskórku łuszczycowym spotyka się głównie receptory RAR- oraz RXR-. Powyższe receptory pełnią funkcję czynników transkrypcyjnych – na skutek opisanych procesów dochodzi do aktywacji specyficznych, krótkich sekwencji DNA (RAREs i RXREs), położonych w rejonach promotorowych określonych genów (w tym genów odpowiedzialnych za wzrost i różnicowanie komórek), w wyniku czego następuje pobudzenie lub hamowanie ich transkrypcji [3].

Należy podkreślić, że acytretyna prowadzi do normalizacji wszystkich procesów typowych dla zmian łuszczycowych, tj. zmniejsza nadmierną proliferację keratynocytów, ich nieprawidłowe różnicowanie się oraz gromadzenie nacieku zapalnego. Działanie przeciwzapalne acytretyny jest wynikiem hamowania chemotaksji leukocytów wielojądrzastych z naczyń krwionośnych do naskórka łuszczycowego oraz uwalniania mediatorów zapalnych przez neutrofile. Wykazuje ponadto właściwości immunomodulujące oraz hamuje procesy angiogenezy (zarówno w mechanizmie bezpośrednim – poprzez hamowanie migracji komórek śródbłonka i tworzenie nowych naczyń, jak i pośrednim – przez zmniejszenie produkcji śródbłonkowego czynnika wzrostu naczyń VEGF przez ludzkie keratynocyty) [4, 5].

Farmakokinetyka acytretyny

Istotne są następujące zagadnienia dotyczące farmakokinetyki acytretyny (tab. 1.):

• Biodostępność podawanej doustnie acytretyny zwiększa się nawet 2-krotnie, jeżeli jest ona przyjmowana razem z posiłkiem (zwłaszcza tłustym). Należy jednocześnie zaznaczyć, że występują znaczne różnice osobnicze w absorpcji tego leku, a więc i w jego stężeniu w surowicy, na które nie ma jednak wpływu masa ciała. Maksymalne stężenie acytretyny w surowicy po jej podaniu doustnym stwierdza się po 4 godz. [6].

• Acytretyna wiąże się z białkami osocza w ponad 99%, a główną frakcją transportującą są albuminy [7].

• Cechuje się ona blisko 50-krotnie mniejszą lipofilnością niż etretynat [8]. W przeciwieństwie więc do tego ostatniego nie kumuluje się w tkance tłuszczowej, co z kolei przekłada się na znacznie krótszy czas jej półtrwania (etretynat odkłada się w tkance tłuszczowej i jest z niej powolnie uwalniany) [9].

• Czas półtrwania acytretyny wynosi ok. 2 dni, etretynatu 80–175 dni [10].

• Acytretyna jest metabolizowana w wątrobie (w proces ten zaangażowany jest cytochrom P-450) i wydalana wraz z moczem i kałem. Jej głównym aktywnym metabolitem jest 13-cis-acytretyna (ryc. 1.), może ona jednak ulegać przekształceniu także do etretynatu (patrz poniżej) [11].

• Po wprowadzeniu acytretyny do leczenia łuszczycy wydawało się, że okres stosowania skutecznej antykoncepcji po zakończeniu terapii tym preparatem można skrócić do 2 mies. (w przypadku etretynatu wynosi on 2 lata), co odpowiadało czasowi eliminacji leku z organizmu [12]. Na podstawie licznych badań okazało się jednak, że acytretyna może ulegać zwrotnej konwersji do etretynatu (zwłaszcza po spożyciu alkoholu). Wykazano istnienie korelacji między ilością spożytego alkoholu a stężeniem etretynatu w surowicy osób leczonych acytretyną. Nie stwierdzono natomiast zależności między czasem leczenia (łączną dawką leku) a wykrywalnością etretynatu [13, 14]. Należy podkreślić, że na podstawie badań chromatograficznych zaobserwowano, że opisana powyżej przemiana dotyczy tylko acytretyny, a nie jej głównego metabolitu – 13-cis-acytretyny.

• Lek przenika przez łożysko, a jak wykazano w eksperymentach na zwierzętach doświadczalnych, jest także wydalany z mlekiem. Obliczono, że dawka acytretyny, jaką otrzymywałby noworodek karmiony piersią przez matkę przyjmującą ten preparat, wynosi około 50 g/dobę [15].

• Acytretyna nie wywiera wpływu na metabolizm endogennej witaminy A w skórze. Po zaprzestaniu podawania leku jest on szybko eliminowany z naskórka, w wyniku czego już w ciągu kilku dni obserwuje się ustępowanie niepożądanych objawów skórno-śluzówkowych [16].

Skuteczność acytretyny w różnych postaciach łuszczycy

Acytretyna wykazuje największą skuteczność w leczeniu łuszczycy krostkowej (zarówno uogólnionej, jak i dłoni i stóp) oraz erytrodermii łuszczycowej. W przypadku łuszczycy zwyczajnej w celu uzyskania zadowalającej poprawy klinicznej wskazana jest terapia skojarzona, np. z naświetlaniami promieniowaniem ultrafioletowym (UV). Stwierdzono ponadto korzystne działanie tego retinoidu w łuszczycy stawowej.

Łuszczyca zwyczajna

Skuteczność w monoterapii

Murray i wsp. przeprowadzili otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne, w trakcie którego osoby z ciężką łuszczycą otrzymywały acytretynę w dawce 25–50 mg. Po 12 mies. terapii wskaźnik PASI (Psoriasis Area and Severity Index) 50 osiągnęło 76%, a PASI 75 – 46% badanych [17]. Podobne rezultaty uzyskano również w innym wieloośrodkowym badaniu klinicznym, w którym po 12 tyg. leczenia acytretyną w średniej dawce 40 mg/dobę PASI 50 odnotowano u 85%, a PASI 75 – u 52% osób [18].

Lassus i wsp. przeprowadzili z kolei badanie kliniczne z randomizacją w grupie 80 chorych na łuszczycę, u których porównywano skuteczność tego retinoidu w zależności od zastosowanej dawki (10 mg, 30 mg lub 50 mg). Po 8 tyg. terapii średnia redukcja wartości wskaźnika PASI wynosiła odpowiednio: w grupie otrzymującej acytretynę w dawce 10 mg – 61%, w dawce 30 mg – 79%, a w dawce 50 mg – 86% (w grupie z placebo – 30%) [19]. W innym badaniu klinicznym z randomizacją Goldfarb i wsp. porównywali efekty kliniczne po zastosowaniu acytretyny w dawce 10 mg, 25 mg, 50 mg i 75 mg. Po 8 tyg. leczenia okazało się, że skuteczność acytretyny w dawce 10 mg lub 25 mg nie różni się istotnie od placebo. Znaczną poprawę kliniczną uzyskano natomiast u pacjentów leczonych acytretyną w dawkach 50 mg i 75 mg (w obu powyższych grupach skuteczność acytretyny była podobna) [20].

W badaniach klinicznych z randomizacją porównujących skuteczność acytretyny i etretynatu (np. badanie przeprowadzone przez Gollnicka i wsp.) w większości nie wykazano istotnych statystycznie różnic [21].

Acytretyna i etretynat wykazują porównywalną skuteczność. Efekty kliniczne terapii acytretyną są proporcjonalne do zastosowanej dawki. Leczenie rozpoczyna się zwykle od dawki 25 mg/dobę, którą po 2–4 tyg. można zwiększyć do 50 mg/dobę (terapia jest zazwyczaj wielomiesięczna).

Skuteczność w terapii skojarzonej

Zastosowanie terapii skojarzonej u osób z łuszczycą zwyczajną pozwala na szybsze uzyskanie remisji, a tym samym ograniczenie przyjmowania retinoidów. Acytretynę najczęściej łączy się z:

• metodą PUVA (retinoidy + PUVA – Re-PUVA) – obecnie Re-PUVA wydaje się najskuteczniejszą formą leczenia w ciężkich przypadkach łuszczycy zwyczajnej, pozwala nie tylko na uzyskanie remisji klinicznej, ale w porównaniu z metodą PUVA także na zmniejszenie łącznej dawki promieniowania UVA o 30–50% oraz skrócenie czasu leczenia średnio o 18 dni [22];

• fototerapią promieniowaniem UVB (retinoidy + UVB – Re-UVB) – skojarzone leczenie acytretyną i promieniowaniem UVB umożliwia uzyskanie satysfakcjonujących efektów klinicznych wolniej niż w przypadku Re-PUVA, ale znacznie szybciej i w większym odsetku przypadków niż podczas stosowania monoterapii za pomocą acytretyny lub naświetlań promieniowaniem UVB [23]; 3-miesięczna terapia Re-PUVA powoduje 75-procentową redukcję wskaźnika PASI, w porównaniu z 35-procentową w grupie leczonych naświetlaniami promieniowaniem UVB i 42-procentową w przypadku samej acytretyny [24];

• pochodnymi witaminy D3 – znaczną skuteczność takiego połączenia potwierdzają 2 badania kliniczne z randomizacją przeprowadzone w grupach z dużą liczbą pacjentów; w jednym z nich (grupa badana liczyła 154 chorych na łuszczycę zwyczajną), stosując acytretynę w dawce 20–70 mg/dobę i miejscowe preparaty z kalcypotriolem, uzyskano znaczną poprawę lub całkowitą remisję kliniczną u 67% leczonych (w grupie aplikującej na skórę placebo – u 41%) [25];

• lekami biologicznymi – acytretyna nie jest preparatem immunosupresyjnym, dlatego teoretycznie może być stosowana w połączeniu z lekami biologicznymi; Gisondi i wsp. przeprowadzili kontrolowane, zaślepione badanie kliniczne z randomizacją w grupie 60 osób z łuszczycą plackowatą, w którym porównywali skuteczność monoterapii za pomocą etanerceptu (w dawce 25 mg 2 razy w tygodniu) lub acytretyny (0,4 mg/kg m.c./dobę) z terapią skojarzoną tymi preparatami (etanercept – 25 mg raz w tygodniu + acytretyna – 0,4 mg/kg m.c./dobę); w 24. tyg. leczenia PASI 75 osiągnęło odpowiednio 45%, 30% i 44% pacjentów [26]; znakomite efekty uzyskano także u 7 chorych na łuszczycę zwyczajną leczonych infli-ksymabem i acytretyną [27].

Ogólne zasady terapii Re-PUVA i Re-UVB polegają na włączeniu acytretyny w dawce 50 mg/dobę na ok. 2 tyg., a następnie jej zmniejszeniu, zwykle do 25 mg/dobę i dołączeniu metody PUVA lub promieniowania UVB. Z kolei u pacjentów, u których leczenie metodą PUVA lub UVB nie przynosi spodziewanych wyników, można dołączyć acytretynę w dawce 25 mg/dobę po 1–2 tyg. od zredukowania dawki promieniowania o 30–50%. Zastosowanie Re-PUVA lub Re-UVB pozwala więc na zmniejszenie ogólnej dawki acytretyny (lepsza tolerancja leczenia), promieniowania UV (mniejsze ryzyko odległych działań niepożądanych) oraz skrócenie czasu terapii. Do leczenia ogólnego retinoidami można dołączyć inne preparaty miejscowe (kortykosteroidy, cygnolinę), zachowując jednak dużą ostrożność ze względu na ścieczenie skóry.

Nie zaleca się natomiast łączenia acytretyny z następującymi lekami:

• metotreksatem – w piśmiennictwie istnieją opisy pojedynczych przypadków wystąpienia toksycznego zapalenia wątroby po łącznym stosowaniu metotreksatu i etretynatu [28];

• cyklosporyną – w metabolizmie obu tych preparatów bierze udział cytochrom P-450, a zatem leczenie nimi powinno być prowadzone naprzemiennie (najpierw podaje się cyklosporynę, następnie w terapii podtrzymującej acytretynę), przez mniej niż 1 rok [29].

Erytrodermia łuszczycowa

Skuteczność w monoterapii

Podstawową zasadą terapii jest rozpoczynanie leczenia od małych dawek acytretyny, zwykle 10–30 mg, które z reguły są wystarczające do uzyskania remisji.

Skuteczność w terapii skojarzonej

Niekiedy wykorzystuje się metodę Re-PUVA lub Re-UVB, podobnie jak w łuszczycy zwyczajnej, ale stosując mniejsze dawki retinoidu i promieniowania UV.

Łuszczyca krostkowa dłoni i stóp

Skuteczność w monoterapii

Istotnie wyższą skuteczność acytretyny vs placebo w leczeniu łuszczycy krostkowej dłoni i stóp wykazano w dwóch badaniach klinicznych z randomizacją. W pierwszym z nich po 4 tyg. terapii tym retinoidem w dawce 50 mg/dobę uzyskano 5-krotne zmniejszenie liczby wykwitów chorobowych (w grupie placebo – 1,4-krotne) [30]. Podobne efekty kliniczne obserwowano również w drugim badaniu, w którym dodatkowo wykazano, że skuteczność acytretyny jest porównywalna z uzyskiwaną po stosowaniu etretynatu [31].

Skuteczność w terapii skojarzonej

Zazwyczaj stosuje się połączenie z miejscowymi naświetlaniami PUVA (PUVA-soak), uzyskując wybitną poprawę kliniczną. Podsumowując – monoterapia acytretyną skutecznie hamuje proces chorobowy u osób z łuszczycą krostkową dłoni i stóp, ale utrzymanie uzyskanej remisji wymaga ciągłego przyjmowania retinoidu w dużych dawkach (50 mg/dobę). Również podczas stosowania terapii łączonej czas utrzymywania się poprawy klinicznej jest trudny do przewidzenia, niekiedy zaostrzenia obserwuje się jeszcze w trakcie aktywnie prowadzonego leczenia.

Łuszczyca krostkowa uogólniona

Skuteczność w monoterapii

U dużej grupy pacjentów monoterapia z zastosowaniem acytretyny pozwala na uzyskanie całkowitej remisji klinicznej, a zahamowanie wysiewu nowo zdiagnozowanych zmian często można zaobserwować już w ciągu kilkudziesięciu godzin. Leczenie rozpoczyna się najczęściej od dawki 50 mg/dobę, terapia zwykle trwa 1–4 mies. [32].

Łuszczyca stawowa

Skuteczność w monoterapii

Leczenie rozpoczyna się od maksymalnych dawek retinoidu, które następnie można zmniejszyć do 0,2–0,3 mg/ kg m.c./dobę, jest ono zwykle długotrwałe.

Skuteczność w terapii skojarzonej

Najczęściej stosuje się metodę Re-PUVA.

Kliniczne zastosowanie acytretyny w innych schorzeniach dermatologicznych

Zapobieganie rozwojowi nieczerniakowych raków skóry u biorców przeszczepów

Liczne obserwacje (w tym 3 badania kliniczne z randomizacją) wskazują, że stosowanie acytretyny u biorców przeszczepów zapobiega rozwojowi raków skóry (zarówno kolczystokomórkowych, jak i podstawnokomórkowych). W jednym badaniu klinicznym z randomizacją acytretynę podawano w dawce 30 mg/dobę przez 6 mies. 44 pacjentom po przeszczepach organów litych, w drugim w dawce 25 mg/dobę przez 12 mies. 23 chorym po przeszczepach nerki. W obu badaniach częstość rozwoju raków skóry była istotnie mniejsza niż u osób, którym po przeszczepie narządów nie podawano acytretyny [40]. U 26 pacjentów biorących udział w trzecim badaniu nie obserwowano takiej zależności, widoczna była natomiast regresja zmian o charakterze rogowacenia słonecznego (acytretynę stosowano w dawce 0,2–0,4 mg/kg m.c./dobę) [33].

Rybia łuska wrodzona

W badaniu klinicznym, w którym wzięło udział 29 dzieci z różnymi postaciami rybiej łuski wrodzonej, acytretyna w dawce do 0,5 mg/kg m.c./dobę okazała się bardzo skuteczna (tylko u 3 dzieci obserwowano niewielką poprawę kliniczną) i stosunkowo bezpieczna (wśród najczęściej obserwowanych działań niepożądanych wymieniano suchość skóry i błon śluzowych oraz niewielkie zwiększenie stężenia triglicerydów i poziomu prób wątrobowych) [34]. Podobne rezultaty uzyskano także w innym badaniu, w którym acytretyną leczono 33 pacjentów (21 dorosłych i 12 dzieci) z powodu ciężkich zaburzeń rogowacenia: różnych postaci rybiej łuski wrodzonej, rogowca dłoni i stóp lub choroby Dariera (czas terapii wynosił 4 mies.) [35].

Rogowiec dłoni i podeszew

Badania, przeprowadzone jednak w grupach z małą liczbą pacjentów, potwierdzają skuteczność acytretyny w terapii różnych odmian rogowca dłoni i podeszew, np. zespołu Vohwinkela, punktowego rogowca dłoni i stóp, rogowca epidermolitycznego czy zespołu Papillona-Lefèvre’a [36, 37].

Choroba Dariera

Skuteczność acytretyny w leczeniu choroby Dariera potwierdziło badanie kliniczne z randomizacją przeprowadzone przez Christophersona i wsp., w którym wykazano, że efekty kliniczne uzyskane podczas jej stosowania są porównywalne z tymi po etretynacie [38]. Na podstawie innych dostępnych w piśmiennictwie badań wydaje się, że u osób z chorobą Dariera acytretyna jest skuteczna już w dawce 10–25 mg/dobę [39].

Łupież czerwony mieszkowy

U osób z łupieżem czerwonym mieszkowym (pityriasis rubra pilaris – PRP) acytretynę stosuje się zazwyczaj w dawce 25–35 mg/dobę, a leczenie powinno być prowadzone przez wiele miesięcy (nawet do 40 mies.), z czym łączy się niebezpieczeństwo wystąpienia działań niepożądanych. Podejmowane są również próby stosowania u tych chorych terapii Re-PUVA i Re-UVB.

Skuteczność acytretyny u pacjentów z PRP potwierdza retrospektywne badanie kliniczne, w którym u 9 osób leczonych acytretyną w dawce 0,5 mg/kg m.c./dobę przez ok. 19 mies. uzyskano całkowitą lub znaczną poprawę kliniczną; nie obserwowano poważniejszych działań niepożądanych [40].

Liszaj płaski

W badaniu klinicznym z randomizacją przeprowadzonym przez Laurberga i wsp. znaczną poprawę kliniczną uzyskano u 64% osób z liszajem płaskim (lichen planus – LP) przyjmujących acytretynę w dawce 30 mg/dobę (vs 13% w grupie placebo) [41]. Skuteczność acytretyny w terapii LP potwierdza również metaanaliza dokonana przez Cribiera i wsp. (uwzględniono w niej grupę 86 pacjentów z LP) [42]. Terapia ta wydaje się szczególnie korzystna u osób z przerosłą postacią LP.

Postać ogniskowa tocznia rumieniowatego

W jednym z badań klinicznych z randomizacją, w którym wzięło udział 58 pacjentów z postacią ogniskową tocznia rumieniowatego, porównywano skuteczność acytretyny (w dawce 50 mg/dobę przez 8 tyg.) z hydrochlorochiną (400 mg/dobę). Poprawę kliniczną obserwowano u 46% osób leczonych retinoidem oraz u 50% chorych z grupy otrzymującej hydrochlorochinę. Działania niepożądane częściej stwierdzano u pacjentów otrzymujących acytretynę (u 4 trzeba było nawet przerwać leczenie) [43]. W innym badaniu klinicznym acytretyna okazała się skuteczna u 15 z 20 zakwalifikowanych do badania osób z tą postacią tocznia.

Liszaj twardzinowy

Skuteczność acytretyny (w dawce 20–30 mg/dobę) w terapii liszaja twardzinowego wykazano w badaniu klinicznym z randomizacją, w którym wzięło udział 78 pacjentów [44].

Inne schorzenia

W piśmiennictwie dostępne są opisy pojedynczych badań klinicznych wskazujących na korzystne działanie acytretyny także w przypadku hiperkeratotycznego wyprysku rąk (jedno badanie kliniczne z randomizacją przeprowadzone w grupie liczącej 29 pacjentów) [45], ziarniniaka grzybiastego [1], brodawek wirusowych (w jednym z badań uzyskano ustąpienie zmian u 16 z 20 dzieci poddanych terapii za pomocą tego retinoidu) [46] oraz u pacjentów z kłykciami olbrzymimi Buschkego-Loewensteina czy epidermodysplasia verruciformis (w obu ostatnich przypadkach jako terapii adiuwantowej) [47].

Przeciwwskazania do stosowania acytretyny

Przeciwwskazaniami do stosowania acytretyny są: ciąża, laktacja, brak zgody pacjentki na stosowanie skutecznej antykoncepcji, ciężkie uszkodzenie wątroby lub nerek oraz znaczna hiperlipidemia.

Zalecane badania przed włączeniem terapii acytretyną

W przypadku kobiet w wieku rozrodczym, ze względu na teratogenne działanie acytretyny, należy się upewnić, że pacjentka rozumie i akceptuje konieczność stosowania w sposób ciągły skutecznej antykoncepcji, od 4 tyg. przed rozpoczęciem leczenia, podczas całego okresu terapii oraz przez 2 lata po jej zakończeniu (podpisanie oświadczenia). W Stanach Zjednoczonych rekomenduje się stosowanie antykoncepcji do 3 lat po ukończeniu leczenia [48]. Skuteczną antykoncepcję powinny także stosować kobiety z niepłodnością w wywiadzie. Terapię można rozpocząć dopiero w 2.–3. dniu następnej, normalnej menstruacji po rozpoczęciu stosowania antykoncepcji. Jednocześnie 2 tyg. przed włączeniem leczenia należy wykluczyć ciążę przez uzyskanie ujemnego wyniku testu ciążowego.

U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem terapii koniecznie trzeba wykonać następujące badania: morfologia krwi obwodowej, wskaźniki czynności wątroby (stężenia transaminaz, bilirubiny i fosfatazy alkalicznej), stężenia glukozy, mocznika, kreatyniny oraz pełny lipidogram (z oznaczeniem frakcji HDL i LDL cholesterolu) [1].

Zalecenia postępowania podczas terapii acytretyną

W przypadku kobiet w wieku rozrodczym obowiązuje zakaz spożywania alkoholu w trakcie terapii acytretyną i przez 2 mies. po jej zakończeniu (ryzyko powstawania etretynatu). Należy stosować skuteczną antykoncepcję i wykonywać testy ciążowe co miesiąc w trakcie całego leczenia.

U wszystkich pacjentów trzeba wykonywać badania laboratoryjne (próby wątrobowe, lipidogram, stężenie glukozy) co 2–4 tyg. (przez pierwsze 2 mies.), a następnie co 3 mies., jeśli nie ma odchyleń od normy [1]. Leczenie należy przerwać, jeżeli: aktywność transaminaz zwiększy się 3-krotnie powyżej górnej granicy normy, stężenie cholesterolu jest większe niż 300 mg/dl lub przy stężeniu triglicerydów powyżej 500 mg/dl (ryzyko rozwoju ostrego zapalenia trzustki). Osoby z cukrzycą, chorobą alkoholową, zaburzeniami metabolizmu lipidów w wywiadzie lub rodzinie powinny być częściej monitorowane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia hipertriglicerydemii. Należy unikać lub zachować szczególną ostrożność podczas stosowania acytretyny jednocześnie z następującymi lekami: metotreksat (potencjalnie szkodliwy wpływ na wątrobę), tetracykliny (ryzyko wystąpienia rzekomego guza mózgu), fenytoina (acytretyna zmniejsza jej zdolność wiązania się z białkami), leki przeciwcukrzycowe (ryzyko rozwoju hipoglikemii – retinoidy mogą zwiększać wrażliwość na insulinę; konieczność częstych pomiarów stężenia glukozy, zwłaszcza w początkowym okresie terapii), glikokortykosteroidy (niebezpieczeństwo wystąpienia hiperlipidemii), minitabletki gestagenne (acytretyna zmniejsza ich skuteczność) oraz preparaty witaminy A lub inne leki z grupy retinoidów (ryzyko rozwoju hiperwitaminozy A). Pacjenci w trakcie terapii acytretyną i przez rok po jej zakończeniu nie mogą być honorowymi dawcami krwi. Należy unikać spożywania alkoholu (zaburza on bowiem gospodarkę lipidową i prowadzi do wzrostu stężenia aminotransferaz wątrobowych). Powinno się ograniczyć ekspozycję na promieniowanie UV (zalecenie to nie wynika z fotouczulających właściwości leku, ale podyktowane jest ścieczeniem skóry obserwowanym podczas terapii retinoidami). Należy unikać wykonywania zabiegów laserowych oraz woskowania jako metody depilacji (ścieczenie i zwiększona urażalność skóry). Powinno się stosować specjalne szminki natłuszczające wargi oraz emolienty do ciała. Ze względu na możliwość wystąpienia suchości spojówek, pacjenci nie powinni nosić szkieł kontaktowych. Nie zaleca się stosowania acytretyny u dzieci. Jeżeli w szczególnych przypadkach (nieskuteczność innych metod) zostanie podjęta terapia tym retinoidem, należy kontrolować parametry wzrostu i kostnienia. U dzieci poniżej 12. roku życia lek ten zwykle stosuje się w dawce 0,5 mg/kg m.c. (całkowita dawka nie powinna przekraczać 35 mg/dobę).

Działania niepożądane podczas stosowania acytretyny

Teratogenność

Najpoważniejszym zagrożeniem związanym z leczeniem wszystkimi retinoidami, w tym acytretyną, jest teratogenność (wg klasyfikacji FDA dotyczącej leków stosowanych w ciąży należy ona do kategorii X). Stosowanie leku w ciąży może prowadzić do rozwoju wad wrodzonych płodu, samoistnego poronienia lub porodu przedwczesnego.

Do wad obserwowanych w embriopatii retinoidowej (retinoic acid embryopathy) należą: wady ośrodkowego układu nerwowego (wodogłowie, małogłowie), wady dotyczące ucha zewnętrznego (wrodzony brak małżowiny usznej, brak lub niedorozwój przewodu słuchowego zewnętrznego), układu sercowo-naczyniowego (np. ubytki przegród serca), oczu (małoocze), szkieletu, twarzoczaszki oraz nieprawidłowości grasicy i przytarczyc [49].

Nie opisano dotychczas typowych poretinoidowych uszkodzeń płodu, gdy acytretynę stosował ojciec dziecka [50].

Objawy skórno-śluzówkowe

Są one najczęściej spotykane i bardzo uciążliwe dla pacjentów. Zalicza się do nich: suchość skóry i błon śluzowych; rumień (zwłaszcza twarzy); ścieczenie skóry i jej zwiększoną urażalność (u 50–75% chorych już w ciągu kilku dni od rozpoczęcia terapii, najwyraźniej w obrębie dłoni i podeszew; niekiedy może im towarzyszyć poronny objaw podobny do objawu Nikolskiego); ogniska o charakterze rumieniowo-złuszczającym i średnicy do kilku centymetrów, zlokalizowane zazwyczaj na grzbietowych powierzchniach przedramion i rąk (retinoid dermatitis); nadmierne pocenie się; zapalenie błon śluzowych nosa (rhinitis sicca); krwawienia z nosa i niekiedy ze śluzówki odbytu; zapalenie powiek i spojówek; zapalenie czerwieni wargowej (cheilitis); zmiany w obrębie płytek paznokciowych, które stają się kruche i miękkie (nawet u 25–50% pacjentów); zanokcicę; niekiedy obserwuje się rozrost tkanki ziarniniakowej przypominający granuloma pyogenicum (zwykle w obrębie wałów paznokciowych paluchów stóp); wypadanie włosów (nawet 50–75% leczonych acytretyną, częściej występuje u kobiet; po zaprzestaniu terapii zwykle obserwuje się odrost włosów) [51, 52]. Ponadto w trakcie pierwszych 4 tyg. terapii acytretyną u niektórych chorych może dojść do zaostrzenia zmian łuszczycowych, co często (chociaż niesłusznie) zniechęca do jej kontynuowania.

Należy podkreślić, że powyższe objawy zależą od dawki. Przy znacznym ich nasileniu często wystarcza zmniejszenie dawki acytretyny.

Wpływ na wątrobę i gospodarkę lipidową

Przejściowe zwiększenie wartości parametrów wątrobowych obserwuje się u ok. 15% chorych leczonych tym retinoidem. W kontrolowanych badaniach klinicznych, w trakcie których u pacjentów przyjmujących acytretynę przez 2 lata wykonywano biopsję wątroby (grupa badana liczyła 83 osoby), nie wykazano, aby terapia ta wiązała się z ryzykiem rozwoju trwałego uszkodzenia wątroby [53]. Acytretyna wpływa również na gospodarkę lipidową. Hipertriglicerydemia występuje u 25–50% leczonych. Hipercholesterolemię stwierdza się natomiast u 10–30% pacjentów (typowe jest zwiększenie stężenia frakcji LDL cholesterolu oraz zmniejszenie frakcji HDL cholesterolu). Zaburzenia te częściej występują u osób obarczonych takimi czynnikami ryzyka, jak: cukrzyca, otyłość, nadużywanie alkoholu, palenie papierosów czy hiperlipidemia w wywiadzie lub rodzinie [54]. U osób z dużym stężeniem triglicerydów i/lub cholesterolu zaleca się następującą dietę: spożywanie pokarmów bogatych w błonnik, naturalnych steroli zawartych w orzechach i olejach roślinnych, ryb (łosoś, sardynki, śledź, makrela), ograniczenie mięsa do drobiu i cielęciny, zmniejszenie spożycia węglowodanów o wysokim indeksie glikemicznym (słodycze, białe pieczywo) oraz zakaz picia alkoholu. Zmiana sposobu żywienia umożliwia redukcję frakcji LDL cholesterolu nawet o 20–30%.

Należy zaznaczyć, że wartości zarówno prób wątrobowych, jak i stężeń triglicerydów i cholesterolu wracają do wyjściowych zwykle po 4–8 tyg. od odstawienia acytretyny.

Zmiany kostne

W trakcie leczenia acytretyną może dojść do rozwoju rozsianych zwapnień więzadeł i nawarstwień kostnych w kręgach. Najczęściej pojawiają się one w obrębie więzadła przedniego szyjnego lub lędźwiowego odcinka kręgosłupa (zespół DISH – diffuse idiopathic skeletal hyperostosis). Opisywano jednak również zwapnienia ścięgna piętowego Achillesa, guzowatości kości piszczelowej oraz rozwój ostrogi piętowej [55]. Według części autorów ryzyko wystąpienia zespołu DISH zależy od czasu terapii i dawki leku, nie wszystkie badania potwierdzają jednak istnienie takiej zależności [56]. Z tego względu nie należy rutynowo wykonywać kontrolnych badań radiologicznych, nawet u pacjentów leczonych acytretyną przez długi czas [1]. Badania mające na celu wykrycie ewentualnych zaburzeń kostnienia należy przeprowadzić u tych chorych, u których występują nietypowe objawy mięśniowo-szkieletowe.

Dużą ostrożność należy zachować podczas stosowania acytretyny u dzieci, opisywano bowiem pojedyncze przypadki zaburzeń kostnych podczas długotrwałej terapii etretynatem (w tym przedwczesnego zarastania nasad kości długich, hiperostozy w obrębie szkieletu, zwapnień pozakostnych oraz u jednego dziecka osteopenii i patologicznych złamań). Jednocześnie należy podkreślić, że w badaniu, w którym monitorowano 42 dzieci leczonych retinoidami przez ponad 11 lat, nie wykazano występowania zaburzeń kostnych [57].

Inne działania niepożądane

Wśród innych działań niepożądanych należy wymienić: bóle mięśniowe i stawowe, świąd skóry, drożdżakowe zapalenie sromu i pochwy, uczucie zmęczenia, senność, złe samopoczucie, nudności oraz bardzo rzadko obserwowany łagodny wzrost ciśnienia śródczaszkowego – rzekomy guz mózgu (objawy: ból głowy, nudności, wymioty i zaburzenia widzenia; w piśmiennictwie opisano 1 przypadek wystąpienia tego zaburzenia po acytretynie) [58].

Chociaż eksperymenty na doświadczalnych myszach wskazywały, że acytretyna prowadzi do wydłużenia procesu gojenia się ran, nie potwierdziły tego obserwacje u ludzi. Nie ma więc konieczności odstawiania leczenia przed zabiegiem chirurgicznym [59].

Podsumowanie

Włączenie acytretyny należy rozważyć u osób z łuszczycą krostkową (zarówno uogólnioną, jak i dłoni i stóp) oraz erytrodermią łuszczycową. W przypadku łuszczycy zwyczajnej wskazane jest leczenie skojarzone, np. z naświetlaniami promieniowaniem UV. Stwierdzono ponadto korzystne działanie tego retinoidu w łuszczycy stawowej. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 50 mg/dobę (niezależnie od masy ciała), co pozwala na ograniczenie występowania działań niepożądanych (lepsza tolerancja leczenia) i zapewnia większe bezpieczeństwo w trakcie zarówno krótkotrwałej, jak i długotrwałej terapii.

Piśmiennictwo

 1. Ormerod AD, Campalani E, Goodfield MJD. British Association of Dermatologists guidelines on the efficacy and use of acitretin in dermatology. Br J Dermatol 2010; 162: 952-63.

 2. Sbidian E, Maza A, Montaudie H, et al. Efficacy and safety of oral retinoids in different psoriasis subtypes: a systemic literature review. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011; 25: 28-33.

 3. Zheng ZS, Polakowska R, Johnson A, et al. Transcriptional control of epidermal growth factor receptor by retinoic acid. Cell Growth Differ 1992; 3: 225-32.

 4. Imcke E, Ruszczak Z, Mayer-da Silva A, et al. Cultivation of human dermal microvascular endothelial cells in vitro: immunocytochemical and ultrastructural characterization and effect of treatment with three synthetic retinoids. Arch Dermatol Res 1991; 283: 149-57.  

5. Becherel PA, Mossalayi MD, LeGoff L, et al. Mechanism of anti-inflammatory action of retinoids on keratinocytes. Lancet 1994; 344: 1570-1.

 6. McNamara PJ, Jewell RC, Jensen BK, et al. Food increases the bioavailability of acitretin. J Clin Pharmacol 1988; 28: 1051-5.

 7. Wiegand UW, Chou RC. Pharmacokinetics of acitretin and etretinate. J Am Acad Dermatol 1998; 39: 25-33.

 8. Lucek RW, Colburn WA. Clinical pharmacokinetics of the retinoids. Clin Pharmacokinet 1985; 10: 38-62.

 9. Allen JG, Bloxham DP. The pharmacology and pharmacokinatics of the retinoids. Pharmacol Ther 1989; 40: 1-27.

10. Larsen FG, Jakobsen P, Knudsen J, et al. Conversion of acitretin to etretinate in psoriatic patients is influenced by ethanol. J Invest Dermatol 1993; 100: 623-7.

11. Schmitt-Hoffmann AH, Dittrich S, Saulnier E, Schenk P. Mechanistic studies on the ethyl-estrification of acitretin by human liver preparations in vitro. Life Sci 1995; 57: 407-12.

12. Larsen FG, Steinkjer B, Jakobsen P, et al. Acitretin is converted to etretinate only during concomitant alcohol intake. Br J Dermatol 2000; 143: 1164-9.

13. Laugier JP, de Sousa G, Bun H, et al. Acitretin biotransformation into etretinate: role of ethanol on in-vitro hepatic metabolism. Dermatology 1994; 188: 122-5.

14. Gupta AK, Goldfarb MT, Ellis CN, et al. Side-effect profile of acitretin therapy in psoriasis. J Am Acad Dermatol 1989; 20: 1088-93.

15. Magis NL, Blummel JJ, Van De Kerkhof PC, et al. The treatment of psoriasis with etretinate and acitretin: a follow up of actual use. Eur J Dermatol 2000; 10: 517-21.

16. Olsen EA, Weed WW, Meyer CJ, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of acitretin for the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 1989; 21: 681-6.

17. Murray HE, Anhalt AW, Lessard R, et al. A 12-month treatment of severe psoriasis with acitretin – results of a Canadian open multicenter study. J Am Acad Dermatol 1991; 24: 598-602.

18. Kragballe K, Jansen CT, Geiger JM, et al. A double-blind comparison of acitretin and etretinate in the treatment of severe psoriasis – results of a Nordic multicenter study. Acta Derm Venereol 1989; 69: 35-40.

19. Lassus A, Geiger JM, Nyblom M, et al. Treatment of severe psoriasis with etretin (RO-1670). Br J Dermatol 1987; 117: 333-41.

20. Goldfarb MT, Ellis CN, Gupta AK, et al. Acitretin improves psoriasis in a dose-dependent fashion. J Am Acad Dermatol 1988; 18: 655-62.

21. Gollnick H, Bauer R, Brindley C, et al. Acitretin versus etretinate in psoriasis – clinical and pharmacokinetic results of a German multicenter study. J Am Acad Dermatol 1988; 19: 458-68.

22. Lauharanta J, Geiger JM. A double-blind comparison of acitretin and etretinate in combination with bath PUVA in the treatment of extensive psoriasis. Br J Dermatol 1989; 121: 107-12.

23. Lowe NJ, Prystowsky JH, Bourget T, et al. Acitretin plus UVB therapy for psoriasis. Comparisons with placebo plus UVB and acitretin alone. J Am Acad Dermatol 1991; 24: 591-4.

24. Lebwohl M, Menter A, Koo J, et al. Combination therapy to treat moderate to severe psoriasis. J Am Acad Dermatol 2004; 50: 416-30.

25. Van De Kerkhof PC, Cambazard F, Hutchinson PE, et al. The effect of addition of calcipotriol ointment (50 micrograms/g) to acitretin therapy in psoriasis. Br J Dermatol 1998; 138: 84-9.

26. Gisondi P, del Giglio M, Cotena C, et al. Combining etanercept and acitretin in the therapy of chronic plaque psoriasis: a 24-week, randomized, controlled, investigator-blinded pilot trial. Br J Dermatol 2008; 158: 1345-9.

27. Grozdev IS, Van Voorhees AS, Gottlieb AB, et al. Psoriasis in the elderly: from the Medical Board of the National Psoriasis Foundation. J Am Acad Dermatol 2010; 62: 654-6.

28. Harrison PV, Peat M, James R, Orrell D. Methotrexate and retinoids in combination for psoriasis. Lancet 1987; ii: 512.

29. Kuijpers ALA, Van Dooren-Geebe RJ, Van De Kerkhof PCM. Failure of combination therapy with acitretin and cyclosporin A in 3 patients with erythrodermic psoriasis. Dermatology 1997; 194: 88-90.

30. Schroder K, Zaun H, Holzmann H, et al. Pustulosis palmo-plantaris. Clinical and histological changes during etretin (acitretin) therapy. Acta Derm Venereol 1989; 146: 111-6.

31. Lassus A, Geiger JM. Acitretin and etretinate in the treatment of palmoplantar pustulosis: a double-blind comparative trial. Br J Dermatol 1988; 119: 755-9.

32. Roenigk HH. Acitretin combination therapy. J Am Acad Dermatol 1999; 41: S18-21.

33. Chen K, Craig JC, Shumack S. Oral retinoids for the prevention of skin cancers in solid organ transplant recipients: a systematic review of randomized controlled trials. Br J Dermatol 2005; 152: 518-23.

34. Blanchet-Bardon C, Nazzaro V, Rognin C, et al. Acitretin in the treatment of severe disorders of keratinization. Results of an open study. J Am Acad Dermatol 1991; 24: 982-6.

35. Kullavanijaya P, Kulthanan K. Clinical efficacy and side effects of acitretin on the disorders of keratinization: a one-year study. J Dermatol 1993; 20: 501-6.

36. Al-Mutairi N, Joshi A, Nour-Eldin O. Punctate palmoplantar keratoderma (Buschke-Fischer-Brauer disease) with psoriasis: a rare association showing excellent response to acitretin. J Drugs Dermatol 2005; 4: 627-34.

37. Erkek E, Erdogan S, Tuncez F, et al. Type I hereditary punctate keratoderma associated with widespread lentigo simplex and successfully treated with low-dose oral acitretin. Arch Dermatol 2006; 142: 1076-7.

38. Christophersen J, Geiger JM, Danneskiold-Samsoe P, et al. A double-blind comparison of acitretin and etretinate in the treatment of Darier’s disease. Acta Derm Venereol 1992; 72: 150-2.

39. Van Dooren-Greebe RJ, Van De Kerkhof PC, Happle R. Acitretin monotherapy in Darier’s disease. Br J Dermatol 1989; 121: 375-9.

40. Chapalain V, Beylot-Barry M, Doutre MS, et al. Treatment of pityriasis rubra pilaris: a retrospective study of 14 patients. J Dermatol Treat 1999; 10: 113-7.

41. Laurberg G, Geiger JM, Hjorth N, et al. Treatment of lichen planus with acitretin. A double-blind, placebo-controlled study in 65 patients. J Am Acad Dermatol 1991; 24: 434-7.

42. Cribier B, Frances C, Chosidow O. Treatment of lichen planus: an evidence-based medicine analysis of efficacy. Arch Dermatol 1998; 134: 1521-30.

43. Ruzicka T, Meurer M, Bieber T. Efficiency of acitretin in the treatment of cutaneous lupus erythematosus. Arch Dermatol 1988; 124: 897-902.

44. Bousema MT, Romppanen U, Geiger JM, et al. Acitretin in the treatment of severe lichen sclerosus et atrophicus of the vulva: a double-blind, placebo-controlled study. J Am Acad Dermatol 1994; 30: 225-31.

45. Thestrup-Pedersen K, Andersen KE, Menné T, et al. Treatment of hyperkeratotic dermatitis of the palms (eczema keratoticum) with oral acitretin. A single-blind placebo-controlled study. Acta Derm Venereol 2001; 81: 353-5.

46. Gelmetti C, Cerri D, Schiuma AA, et al. Treatment of extensive warts with etretinate: a clinical trial in 20 children. Pediatr Dermatol 1987; 4: 254-8.

47. Iraji F, Faghihi G. Epidermodysplasia verruciformis: association with isolated IgM deficiency and response to treatment with acitretin. Clin Exp Dermatol 2000; 25: 41-3.

48. Menter A, Korman NJ, Elmets CA, et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis Section 6. Guidelines of care for the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis: case-based presentations and evidence-based conclusions. J Am Acad Dermatol 2011; 65: 137-74.

49. Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid embryopathy. N Engl J Med 1985; 313: 837-41.

50. Geiger JM, Walker M. Is there a reproductive safety risk in male patients treated with acitretin (Neotigason/Soriatane)? Dermatology 2002; 205: 105-7.

51. Gollnick HP. Oral retinoids – efficacy and toxicity in psoriasis. Br J Dermatol 1996; 135: 6-17.

52. Orfanos CE, Zouboulis CC, Almond-Roesler B, Geilen CC. Current use and future potential role of retinoids in dermatology. Drugs 1997; 53: 358-88.

53. Roenigk HH Jr, Callen JP, Guzzo CA, et al. Effects of acitretin on the liver. J Am Acad Dermatol 1999; 41: 584-8.

54. Vahlquist C, Selinus I, Vessby B. Serum-lipid changes during acitretin (etretin) treatment of psoriasis and palmoplantar pustulosis. Acta Derm Venereol 1988; 68: 300-5.

55. Rood MJ, Lavrijsen SP, Huizinga TW. Acitretin-related ossification. J Rheumatol 2007; 34: 837-8.

56. Van Dooren-Greebe RJ, Lemmens JA, De Boo T, et al. Prolonged treatment with oral retinoids in adults: no influence on the frequency and severity of spinal abnormalities. Br J Dermatol 1996; 134: 71-6.

57. Paige DG, Judge MR, Shaw DG, et al. Bone changes and their significance in children with ichthyosis on long-term etretinate therapy. Br J Dermatol 1992; 127: 387-91.

58. Starling J, Koo J. Evidence based or theoretical concern? Pseudotumor cerebri and depression as acitretin side effects. J Drugs Dermatol 2005; 4: 690-6.

59. Tan SR, Tope WD. Effect of acitretin on wound healing in organ transplant recipients. Dermatol Surg 2004; 30: 667-73.