Review paper
Aetiopathogenesis, clinical picture and treatment of vitiligo

Wprowadzenie

Bielactwo należy do częstych, nabytych, idiopatycznych zaburzeń pigmentacji, spowodowanych uszkodzeniem lub zniszczeniem melanocytów naskórkowych, co w efekcie prowadzi do zmniejszonego wytwarzania melaniny przez te komórki [1–3]. Choroba występuje stosunkowo często, dotyczy 0,5–4% ogółu populacji [4]. Nie wykazuje predylekcji do płci czy rasy (u rasy czarnej jest tylko lepiej widoczna) [5] i choć może wystąpić w każdym wieku, w połowie przypadków rozpoczyna się przed 20. rokiem życia [1, 3, 6, 7].

Odmiany kliniczne

Podstawowy podział kliniczny wyróżnia trzy typy bielactwa (tab. 1.):
• zlokalizowany (z odmianami: ogniskową, segmentalną i śluzówkową),
• uogólniony (z odmianami: akralno-twarzową, pospolitą i mieszaną),
• uniwersalny. Ze względu na obraz kliniczny, przebieg choroby oraz możliwe efekty terapeutyczne wyodrębniono dwa typy (tab. 2.):
• segmentowy – zazwyczaj rozpoczynający się we wczesnym dzieciństwie i stosunkowo szybko postępujący; dotyczy ok. 30% pacjentów [3, 6];
• niesegmentowy – inaczej zwany uogólnionym, spotykany zdecydowanie częściej (ok. 85–90% przypadków) [3, 6].
W wyjątkowych przypadkach mogą współistnieć obie odmiany.

Etiopatogeneza

Bielactwo było znane już w starożytności. Pierwszy opis schorzenia można odnaleźć w egipskich papirusach sprzed 3 tys. lat. Mimo tak długiej historii, etiopatogeneza choroby nadal pozostaje nieznana [4]. Powstało kilka teorii próbujących wyjaśnić istotę procesu. Oto niektóre z nich.
Teoria autoimmunologiczna
Ta najpowszechniejsza i najlepiej udokumentowana teoria zakłada, że do uszkodzenia melanocytów dochodzi na drodze immunologicznej, za czym przemawia częste współistnienie bielactwa z innymi chorobami autoimmunologicznymi (szacuje się, że dotyczy to ok. 32% wszystkich przypadków bielactwa) [8] oraz częstszym występowaniem w surowicy pacjentów różnego typu autoprzeciwciał (przeciwmelanocytowych, przeciwjądrowych, przeciwtarczycowych, przeciw komórkom okładzinowym żołądka itp.) [2, 6, 9]. Udowodniono również, że istotną rolę odgrywa immunologiczna odpowiedź komórkowa. W niszczeniu melanocytów mogą brać udział autoreaktywne limfocyty T CD8+, stwierdzane w skórze otoczenia plam bielaczych oraz w surowicy pacjentów z bielactwem [8].
Teoria neurogenna
Teoria neurogenna wiąże powstawanie zmian w przebiegu bielactwa z uwalnianiem z zakończeń nerwowych neuromediatora wpływającego na zmniejszenie syntezy melaniny lub powodującego uszkodzenie melanocytów [9]. Wiadomo, że układ plam w bielactwie segmentowym często bywa zgodny z przebiegiem dermatomów. Udowodniono także, że w ogniskach depigmentacji dochodzi do zwiększenia aktywności układu adrenergicznego. U chorych na bielactwo obserwuje się ponadto zwiększone stężenie neurometabolitów (kwasu wanilinowego oraz wanilinomigdałowego) w moczu [10].
Według ostatnich doniesień z czynnikami immunologicznymi i neurogennymi częściej wiąże się bielactwo uogólnione, co zdaje się potwierdzać występowanie zjawiska Koebnera (w 24 godz. po niespecyficznym urazie mechanicznym dochodzi do migracji melanocytów) [3].
Teoria stresu oksydacyjnego (autodestrukcyjna)
Teoria stresu oksydacyjnego (autodestrukcyjna) zwraca uwagę na fakt, że w melanocytach chorych na bielactwo obserwuje się upośledzenie sprawności układu antyoksydacyjnego. W trakcie syntezy melaniny powstają produkty (DHI, DOPA), które – działając toksycznie na melanocyty – prowadzą do nadmiernego nagromadzenia H₂O2, co z kolei powoduje zahamowanie aktywności katalazy [11].
Teoria wrodzonego defektu melanocytów
Ta hipoteza zakłada, że wrodzony defekt melanocytów prowadzi do ich przyspieszonej apoptozy. Takie melanocyty prezentują wiele nieprawidłowości, m.in. nierównomierną budowę siateczki endoplazmatycznej, niewydolny bywa także proces syntezy i dojrzewania melanocytów. Przyspieszona apoptoza melanocytów wiąże się także z ich zmniejszoną zdolnością do przeżycia, chociaż w niektórych badaniach wykazano, że podatność melanocytów w bielactwie do apoptozy jest zbliżona do melanocytów skóry zdrowej [12].
Teoria melanocytoragii
Teorię melanocytoragii zaprezentowali w 2003 r. Gauthier i wsp. Według niej utrata łączności między melanocytami, prowadząca do ich oderwania się od warstwy podstawnej i wędrówki przez cały naskórek, jest czynnikiem spustowym, inicjującym śmierć tych komórek [4].
Około 25–35% wszystkich przypadków bielactwa ma podłoże genetyczne o autosomalnym dominującym, wieloczynnikowym typie dziedziczenia [5]. Ostatnio pojawiły się doniesienia o zidentyfikowaniu różnych wariantów genów kodujących NACHT (leucine-rich-repeat protein 1 lub NALP1), które mogą brać udział w rozwoju bielactwa [3].

Obraz kliniczny

Choroba ma najczęściej charakter mnogich, jednostronnych (w odmianie segmentowej) lub obustronnych (w odmianie uogólnionej), symetrycznych, białych lub mlecznych, okrągłych lub owalnych plam o średnicy od kilku milimetrów do kilku centymetrów, o wyraźnie zaznaczonych, przebarwionych brzegach (w odmianie uogólnionej) (ryc. 1.) [2, 5], zlokalizowanych przede wszystkim w miejscach eksponowanych na światło słoneczne, a więc na twarzy, szyi, wyprostnych powierzchniach kończyn i grzbietach rąk, ale także w dołach pachowych, na błonach śluzowych oraz w wokół otworów naturalnych (ryc. 2.–5.) [5, 6]. Jeśli ogniska chorobowe umiejscawiają się w obrębie skóry owłosionej, często dochodzi również do odbarwienia włosów (poliosis).
Bielactwo zazwyczaj nie powoduje dolegliwości, nie ma też wykładników miejscowego czy ogólnego stanu zapalnego [3]. Istnieją pojedyncze doniesienia o przypadkach bielactwa z towarzyszącym świądem [9]. Przebieg choroby jest nieprzewidywalny [13], przez wiele lat może mieć ona charakter stacjonarny lub przeciwnie – szybko postępujący, podobnie jak w przypadku bielactwa piorunującego. Może mieć tendencję do samoistnego ustępowania [5], zwykle jednak schorzenie utrzymuje się przez całe życie [2].
Bielactwo często współistnieje z innymi chorobami, szczególnie o podłożu autoimmunologicznym. Oprócz schorzeń dermatologicznych, takich jak: czerniak, łysienie plackowate, znamię Suttona [9, 10], przedwczesne siwienie lub ogniskowe odbarwienia włosów, stosunkowo często bielactwu towarzyszą inne choroby z autoagresji, dotyczące w 40% narządu wzroku (zapalenie naczyniówki, zapalenie siatkówki, rozrzedzenie barwnika przy zachowaniu pełnej ostrości widzenia), w 30–40% tarczycy (nadczynność, niedoczynność, zapalenie tarczycy lub wole toksyczne), w 1–7% przypadków może pojawić się cukrzyca, choroba Addisona, niedokrwistość sierpowata lub miastenia gravis [2, 5]. W następstwie utraty melanocytów w uchu wewnętrznym może także dojść do zaburzeń słuchu [14].
Rozpoznanie
Diagnozę stawia się najczęściej wyłącznie na podstawie danych uzyskanych z wywiadu oraz w badaniu przedmiotowym. U osób z jasną karnacją warto także przeprowadzić badanie skóry w lampie Wooda w celu lepszej oceny rozległości ognisk chorobowych [9]. Zbierając wywiad, należy zwrócić szczególną uwagę na czas trwania choroby, jej przebieg, rodzinne występowanie bielactwa, przedwczesnego siwienia, znamion Suttona, a także innych chorób autoimmunologicznych [3]. Z uwagi na fakt częstego współistnienia chorób autoimmunologicznych z uogólnionym typem bielactwa zaleca się przeprowadzenie oznaczeń stężenia hormonów tarczycy (ryc. 4.), badania okulistycznego, badania słuchu oraz w razie wskazań diagnostyki w kierunku innych chorób z autoagresji [14]. W przypadkach wątpliwych decydujące znaczenie ma badanie histopatologiczne.

Obraz histopatologiczny

W typowym obrazie mikroskopowym zwykle stwierdza się brak melaniny i melanocytów w strefie błony podstawnej oraz degenerację keratynocytów. W niektórych przypadkach na obrzeżach ognisk bielaczych widoczne są okołonaczyniowe i okołomieszkowe nacieki (złożone głównie z limfocytów T) oraz w całym obszarze ognisk zwiększona liczba komórek Langerhansa, wakuolizacja i pogrubienie błony podstawnej [9, 14].

Różnicowanie

Diagnostyka różnicowa bielactwa powinna uwzględniać: łupież pstry (ryc. 6.), łupież biały, znamiona odbarwione (7., 8.) zmiany polekowe (wywołane chlorochiną, imikwimodem), hipomelanozę Ito, nabytą plamistą hipomelanozę (spowodowaną Propionibacterium acnes), hipopigmentację wrodzoną lub nabytą (poinfekcyjną, pozapalną, toksyczną), czerniaka, ziarniniaka grzybiastego, zmiany pourazowe (po głębokich oparzeniach, blizny), zespół Alezzandriniego, zespół Waardenburga (bielactwo, niedosłuch czuciowo-nerwowy, jasne, zwykle różnobarwne tęczówki oraz jasne pasma włosów), zespół Vogta-Koyanagiego-Harady (zespół naczyniówkowo-oponowy), piebaldyzm (zaburzenie rozwojowe związane z dysfunkcją melanocytów), melazmę, stwardnienie guzowate, chorobę Addisona i sklerodermię [3, 14].

Leczenie

Istnieje wiele metod leczenia bielactwa, jednak żadna nie daje pełnej gwarancji powodzenia. Wybór potencjalnie najefektywniejszej terapii zależy od wieku pacjenta, typu klinicznego bielactwa, rozległości zmian i dynamiki procesu chorobowego. Aktualne wytyczne i algorytmy postępowania ujęto w tab. 3. i 4. Repigmentację ognisk chorobowych można uzyskać, wywołując migrację melanocytów z mieszków włosowych (ryc. 9.) bądź rzadziej z obrzeża odbarwienia. Kryterium określającym skuteczność i efektywność terapii bielactwa jest odsetek pacjentów, u których uzyskano założony z góry stopień repigmentacji. Za dobrą odpowiedź na leczenie uważa się repigmentację powyżej 50–70% [3]. Powyższe kryteria nie pozwalają jednak na wystandaryzowaną ocenę postępu repigmentacji [3]. W pierwszej kolejności zaleca się zwykle leczenie medyczne zarówno miejscowe, jak i ogólne. Przyjęto zasadę, że terapia miejscowa znajduje zastosowanie w przypadkach, gdy plamy bielacze nie zajmują więcej niż 10–20% powierzchni ciała [15]. Powyżej tej granicy oraz w przypadkach niereagujących na leczenie zewnętrzne rekomendowana jest terapia ogólna [15]. Kiedy leczenie zachowawcze zawodzi, w przypadkach o stacjonarnym, stabilnym przebiegu, można stosować metody chirurgiczne (ryc. 10.). Ważnymi aspektami w procesie leczenia są także właściwa edukacja pacjenta, pełna informacja o czasie trwania terapii i realnych możliwościach uzyskania zauważalnej poprawy klinicznej. Niejednokrotnie pacjenci wymagają fachowej opieki psychologicznej, gdyż bielactwo w istotny sposób wpływa na obniżenie jakości życia (quality of life – QOL).
Terapia miejscowa
Glikokortykosteroidy
Jak wspomniano powyżej, miejscowe leczenie ognisk chorobowych w przebiegu obu typów bielactwa ma sens tylko wówczas, gdy zmiany nie są rozległe i rozsiane. Zaleca się wówczas stosowanie glikokortykosteroidów (GKS) lub inhibitorów kalcyneuryny [3]. Stosowanie środków miejscowo działających prowadzi do szybszej i rozlanej repigmentacji ognisk bielaczych, ale uzyskany rezultat jest zwykle krótkotrwały i w przypadku GKS obarczony dużym ryzykiem działań niepożądanych. W 1998 r. Njoo i wsp. po przeprowadzeniu badań porównujących działanie klasy III GKS w odniesieniu do placebo wykazali, że są one znacznie bardziej efektywne (75-procentową repigmentację udało się uzyskać aż u 56% pacjentów) [3] i wysunęli propozycję, aby terapię segmentowego bielactwa rozpoczynać od GKS należących do klasy III [4]. Najlepiej udokumentowane badania nad skutecznością miejscowych GKS w grupie z udziałem 135 pacjentów z bielactwem przeprowadzili w 1999 r. Weserhof i wsp. Wykazali oni, że stosowanie silnego GKS w monoterapii przez 9 mies. sprowokowało istotną repigmentację jedynie u 9% pacjentów, a po dołączeniu fototerapii UVA – u 31% [16].
Wielokrotnie stwierdzano miejscową skuteczność silnych i bardzo silnych GKS w bielactwie u dorosłych [6]. Z uwagi jednak na duże ryzyko działań ubocznych tych leków uważa się, że jeżeli miejscowa terapia GKS nie przynosi efektu po 2 mies. stosowania, należy ją przerwać [4].
Inhibitory kalcyneuryny
Takrolimus i pimekrolimus są lekami immunomodulującymi działającymi na poziomie ekspresji genów i poprzez supresję cytokin prozapalnych. Od niedawna znalazły także zastosowanie w leczeniu bielactwa. Są one szczególnie zalecane w terapii zmian zlokalizowanych w okolicach wrażliwych, a więc na twarzy i szyi, a ich skuteczność można zwiększyć, stosując okluzję lub łącząc je z fototerapią dużymi dawkami promieniowania UVB [3]. Z badania przeprowadzonego przez Lepego w 2003 r. w grupie z udziałem 20 dzieci, porównującego skuteczność miejscowej terapii 0,1-procentowym takrolimusem z 0,05-procentowym klobetazolem, wynika, że lepszą repigmentację uzyskano, stosując preparat steroidowy (49 vs 41%), ale takrolimus miał mniej działań niepożądanych [4]. W przeprowadzonym w 2006 r. przez Sendurę i wsp. badaniu, w którym 19 pacjentów z bielactwem leczono przez 6 mies. miejscowo 1-procentowym preparatem pimekrolimusu, wykazano znakomitą poprawę stanu dermatologicznego u 3 pacjentów (76–100%), znaczną u 4 (51–71%), średnią u 6 (26–50%), słabą u 5 (1–25%), a u jednego pacjenta nie obserwowano żadnej poprawy stanu dermatologicznego. Objawy uboczne w postaci pieczenia wystąpiły u 3 chorych z badanej grupy [4]. U dorosłych z segmentowym i ograniczonym niesegmentowym bielactwem zajmującym mniej niż 2–3% powierzchni ciała oraz u dzieci z wczesnym początkiem choroby miejscowe stosowanie inhibitorów kalcyneuryny powinno stanowić alternatywę dla GKS [6].
Analogi witaminy D3
Przydatność analogów witaminy D3 w leczeniu bielactwa wynika z ich zdolności do hamowania aktywacji limfocytów T, pozytywnego wpływu na wzrost i różnicowanie melanocytów i keratynocytów, a także na sam proces melanogenezy (poprzez zmniejszenie przepływu wapnia do melanocytów) [4]. W licznych badaniach [17, 18] wykazano jednak bardzo małą lub nawet brak skuteczności analogów tej grupy leków w monoterapii [4]. Chociaż z niektórych opublikowanych w ostatnich latach badań wynika, że kalcypotriol w połączeniu z fototerapią NB-UVB [19] lub PUVA [20] (ryc. 9.) wykazuje większą skuteczność w bielactwie niż obie metody fototerapii stosowane w monoterapii [4], to jednak w aktualnym, opublikowanym w 2008 r., amerykańskim konsensusie dotyczącym leczenia bielactwa stosowanie analogów witaminy D3 nie jest rekomendowane ani w monoterapii, ani w terapii łączonej [6].
Fototerapia
Promieniowanie ultrafioletowe (UV) jest podstawową metodą terapii bielactwa obejmującego ponad 10–20% powierzchni ciała. Poprzez swój immunosupresyjny wpływ promieniowania UV hamuje proces destrukcji melanocytów, pobudza ich rozwój oraz migrację [15].
PUVA
Od wielu lat z powodzeniem stosowano fototerapię UVA w połączeniu z substancjami fototoksycznymi, czyli 8-metoksypsoralenem lub 5-metoksypsoralenem, w leczeniu bielactwa i uważano ją za najskuteczniejszą formę fototerapii. Ostatnie lata dostarczyły jednak dowodów podważających powyższe przekonanie. W 2002 r. Kwok i wsp. na podstawie ponad 10-letniej obserwacji prawie 100 pacjentów leczonych metodą PUVA stwierdzili, że doprowadziła ona do uzyskania repigmentacji tylko u niespełna 8% pacjentów, a co gorsze, barwnik był rozłożony nierównomiernie [4]. Spostrzeżenia te potwierdzono w innym retrospektywnym badaniu przeprowadzonym w 2006 r. przez Parsada i wsp. w grupie liczącej 69 pacjentów. Autorzy wykazali, że efekty uzyskane przy zastosowaniu PUVA-terapii były zdecydowanie gorsze od tych uzyskanych w przypadku terapii NB-UVB (repigmentacja 23,6 vs 41,9%) [4]. Powszechnie uważa się, że przewlekła fototerapia zwiększa ryzyko rozwoju nowotworów skóry [6]. W związku z powyższym obecnie PUVA zaleca się tylko dorosłym z uogólnionym lub segmentowym bielactwem, u których z różnych względów nie można wdrożyć pozostałych metod leczniczych. U dzieci do 12. roku życia metoda ta jest przeciwwskazana [6].
Fototerapia z wykorzystaniem wąskopasmowego UVB (311 nm)
Obecnie najczęściej zalecaną terapią ogólną dla dzieci i dorosłych z uogólnionym typem bielactwa jest fototerapia z wykorzystaniem wąskopasmowego UVB (narrow band 311 nm) [3]. Ten zakres promieniowania UV stymuluje bowiem nieaktywne melanocyty zlokalizowane w zewnętrznej pochewce korzenia włosa do proliferacji, dojrzewania, a następnie odśrodkowej migracji z mieszka włosowego do naskórka, do ognisk pozbawionych barwnika [4]. Niezależnie od fototypu pacjenta, zaleca się rozpoczynanie fototerapii od dawki 0,21 J/cm² i jej stopniowe zwiększanie o 20% przy każdej sesji, aż do uzyskania minimalnej dawki rumieniowej (minimal erythema dose – MED). Dziewięciomiesięczna terapia zwykle wystarcza do uzyskania pełnej repigmentacji. Z kolei 3-miesięczne leczenie bez poprawy stanu klinicznego jest wskazaniem do uznania choroby za niereagującą na tę metodę [3].
Według najnowszych doniesień [21] 12-miesięczna terapia obejmująca dwie sesje tygodniowo (trwające 5–10 min) pozwala na uzyskanie ponad 75-procentowej repigmentacji u 63% osób dorosłych i 53% pacjentów w wieku dziecięcym [3, 21]. Skuteczność tej metody w leczeniu bielactwa niesegmentowego potwierdzili Yones i wsp. w 2007 r. Porównali oni ją z efektami uzyskiwanymi przy stosowaniu ogólnej PUVA-terapii w podwójnie ślepej próbie przeprowadzonej w grupie liczącej 50 osób [22]. Okazało się, że po 48 sesjach naświetleń poprawę stanu dermatologicznego obserwowano u 53% leczonych NB UVB i tylko u 23% pacjentów poddanych PUVA [3]. Osoby leczone PUVA zgłaszały ponadto objawy uboczne wynikające z zażywania psoralenów (nudności), a na ich skórze częściej obserwowano nasilony rumień po naświetlaniu.
Nie stwierdza się ścisłej zależności między stopniem depigmentacji ognisk chorobowych a odpowiedzią na leczenie NB UVB, wykazano jednak taki związek w odniesieniu do czasu trwania choroby [3] oraz lokalizacji zmian. Najłatwiej terapii poddają się zmiany usytuowane na twarzy, a w drugiej kolejności na tułowiu i kończynach [3]. Najgorzej rokują ogniska chorobowe pojawiające się na rękach i stopach.
Przy zmianach bielaczych o typie segmentowym NB UVB przynosi tylko niewielką poprawę stanu dermatologicznego [3].
Poza wyżej wymienionymi metodami zastosowanie w leczeniu bielactwa znajduje także PUVA-terapia z miejscowo stosowanymi roztworami psoralenów (PUVA-bath), tzw. PUVAsol, czyli połączenie psoralenów i naświetlań spektrum promieniowania słonecznego o długości fali 290–400 nm, szerokopasmowego UVA bez psoralenów oraz szerokopasmowego UVB (300–320 nm).
Laseroterapia
Laser excimerowy
Wykorzystanie lasera excimerowego w leczeniu bielactwa ma stosunkowo krótką historię. Jest to urządzenie, które – emitując monochromatyczną wiązkę promieniowania UVB o długości fali 308 nm – wpływa stymulująco na melanocyty. Najlepsze efekty terapeutyczne można uzyskać, stosując laser excimerowy na ograniczone, stabilne ogniska bielacze, obejmujące mniej niż 30% powierzchni ciała. Terapia jest dobrze tolerowana, jednak stosunkowo kosztowna. Naświetlania stosuje się zazwyczaj 2 razy w tygodniu w cyklach obejmujących ok. 24–48 sesji [14]. W 2004 r. Hadi i wsp. opublikowali wyniki retrospektywnych badań przeprowadzonych w grupie z udziałem 32 pacjentów z 55 ogniskami bielactwa, u których po 23 sesjach naświetlań laserem excimerowym doszło do 75-procentowej repigmentacji w odniesieniu do ponad połowy zmian chorobowych [4]. Najlepiej zareagowały ogniska umiejscowione na twarzy, następnie na szyi, skórze owłosionej głowy i okolicach narządów płciowych oraz na kończynach. Najsłabszą repigmentację obserwowano w obrębie zmian na skórze rąk i stóp [4]. Równie obiecujące wyniki uzyskali Hofer i wsp. (2005 r.) [23], Greve i wsp. (2006 r.) [24] oraz Shen i wsp. (2007 r.) [25]. Na podstawie dotychczasowych doniesień wydaje się, że terapia laserem excimerowym jest jedną ze skuteczniejszych metod leczenia bielactwa, a repigmentacja następuje szybciej niż w przypadku NB UVB. Dotychczas nie wykazano także zwiększonego ryzyka rozwoju nowotworów skóry związanego z tą metodą terapeutyczną [26].
Laser helowo-neonowy
Wyniki badań in vitro dowiodły, że stymulacja ognisk bielaczych laserem helowo-neonowym o długości fali 632,8 nm powoduje wzrost wydzielania czynnika wzrostu fibroblastów (bFGF) przez keratynocyty i fibroblasty oraz czynnika wzrostu nerwów (nerve growth factor – NGF) przez keratynocyty. Niedojrzałe melanoblasty pobudza do migracji, a w dojrzałych wzmaga melanogenezę [27]. Yu i wsp., stosując naświetlanie laserem helowo-neonowym 2 razy w tygodniu, w dawce 3 J/cm², po 16 sesjach obserwowali ponad 50-procentową repigmentację u ok. 60% z 30-osobowej grupy badanej [28].
Terapie łączone
Fototerapię łącznie z leczeniem miejscowym stosuje się w przypadkach braku poprawy po 3-miesięcznej kuracji samym promieniowaniem UV lub gdy celem jest przyspieszenie odpowiedzi na leczenie i zmniejszenie dawki kumulacyjnej promieniowania UV [3]. Stosuje się np. fototerapię UVB + inhibitory kalcyneuryny lub PUVA + inhibitory kalcyneuryny (ryc. 9.).
W 2006 r. Radmanesh i Saedi opublikowali doniesienie o skuteczności terapii skojarzonej azatiopryną stosowaną w dawce 0,75 mg/dobę w połączeniu z PUVA-terapią u dorosłych z symetryczną odmianą bielactwa. Wykazano większą skuteczność terapii łączonej w stosunku do monoterapii PUVA (58 vs z 25%) [29]. W piśmiennictwie pojawiają się także doniesienia o możliwości synergistycznego współdziałania takrolimusu oraz fototerapii NB UVB lub lasera excimerowego, chociaż połączenie powyższych metod może prowadzić do zwiększonego ryzyka kancerogenezy [4].
Terapia ogólna
Glikokortykosteroidy stosowane ogólnie w bielactwie uogólnionym mogą prowadzić do zahamowania postępu choroby i wtórnie poprzez swoje działanie immunosupresyjne (redukcję mediowanych przez układ dopełniacza zjawisk cytotoksycznych wywoływanych przez przeciwciała przeciw melanocytom) do repigmentacji ognisk bielaczych [4]. Istnieje jednak niewiele doniesień dotyczących efektywności terapii ogólnej GKS w bielactwie. W badaniu przeprowadzonym w 1999 r. przez Kima i wsp. w grupie z udziałem 81 pacjentów z aktywnym procesem choroby, u których zastosowano niewielkie dzienne dawki prednizolonu (0,3 mg/kg m.c.), zahamowanie postępu choroby wykazano w 88%, a repigmentację w ok. 70% przypadków [4]. Z kolei w badaniu dotyczącym stosowania dożylnie dużych dawek metyloprednizonu (od 25 mg/kg m.c. do 1000 mg/dobę przez 3 kolejne dni) przeprowadzonym w 2007 r. przez Lee i wsp. w grupie liczącej 36 pacjentów wykazano szybkie zatrzymanie progresji bielactwa (w 85% przypadków), ale uzyskane tą metodą tempo repigmentacji nie było zadowalające [4]. W związku z uzyskanymi wynikami konieczne wydaje się kontynuowanie badań nad próbami połączenia fototerapii z systemowymi GKS w celu przyspieszenia tempa repigmentacji.
Opisywano próby zastosowania cyklofosfamidu (w dawce 50 mg/dobę) w leczeniu bielactwa [5], ale obecnie lek ten nie jest zalecany.
Metody chirurgiczne
Zabiegi chirurgiczne pozwalające uzyskać szybką i jednolitą repigmentację znajdują zastosowanie przede wszystkim w bielactwie segmentowym [30] o stacjonarnym przebiegu (tzn. takim, w którym w 12-miesięcznej obserwacji nie stwierdza się powstawania nowych zmian chorobowych, powiększania już istniejących czy zjawiska Koebnera). Względnymi przeciwwskazaniami do zastosowania metod chirurgicznych w bielactwie są: skłonność do zjawiska Koebnera, tworzenia keloidów lub blizn przerosłych, a także przebarwień poinfekcyjnych [31]. Wyniki badań wykazały, że do zapoczątkowania zjawiska repigmentacji wystarczy przyjęcie się pojedynczego ogniska melanocytów.
Substrat do przeszczepu można uzyskać poprzez:
• bezpośrednią replantację naskórka utworzonego z pokrywy pęcherza, uzyskanego po zastosowaniu podciśnienia (suction blister),
• transplantację zawiesiny żywych komórek (zawierającej melanocyty lub melanocyty i keratynocyty oraz komórki Langerhansa) z warstwy podstawnej naskórka,
• transplantację hodowlanych autologicznych melanocytów,
• autologiczne miniprzeszczepy (miniature punch grafting) oraz
• thin Thiersch split skin.
Miejsce późniejszego przeszczepu przygotowuje się poprzez usunięcie naskórka pozbawionego pigmentu z wykorzystaniem dermabrazji, kriochirurgii, lasera, diatermii lub abrazji ultradźwiękowej.
Analizując wyniki 39 badań klinicznych, Njoo i wsp. [31] porównali skuteczność dostępnych metod transplantacyjnych mających zastosowanie w leczeniu bielactwa. Uznali, że najlepsze efekty terapeutyczne uzyskano, stosując split skin grafting oraz przeszczepy naskórkowe [6, 31]. Najwięcej objawów ubocznych (w postaci niejednolitej pigmentacji w miejscu przeszczepu, dającej niekiedy tzw. efekt kostki brukowej) obserwowano po zastosowaniu miniprzeszczepów, które uznaje się powszechnie za najszybszą, najłatwiejszą i zarazem najtańszą metodę zabiegowego leczenia bielactwa segmentowego [4, 31].
W 2005 r. Mulekar i wsp. zaprezentowali wyniki leczenia chirurgicznego przy zastosowaniu metody przeszczepu autologicznych melanocytów i keratynocytów. W grupie z udziałem 142 pacjentów z bielactwem segmentowym przeszczep pozwolił uzyskać 95–100% repigmentacji u połowy leczonych [32].
W tym samym roku ukazały się wyniki badań Pianigianniego i wsp. dotyczące terapii bielactwa za pomocą przeszczepów naskórkowych techniką suction blister, łącznie z PUVA-terapią. Połączenie to pozwoliło uzyskać ł 80-procentową repigmentację w badanej grupie pacjentów [33]. W leczeniu plam bielaczych, zwłaszcza zlokalizowanych w obrębie czerwieni wargowej, łokci i dołów pachowych, stosuje się również mikrotatuaże z wykorzystaniem tlenku żelaza [34].
Obecnie zabiegi chirurgiczne należą do najskuteczniejszych metod terapii obu typów bielactwa. Najlepsze efekty uzyskuje się, stosując split skin grafting [6]. Zaleca się także metody łączące laseroterapię, przeszczep zawiesiny żywych komórek naskórka i NB UVB lub PUVA [6].
Pozostałe metody
Dermabrazja, 5-fluorouracyl
Zabieg usunięcia wszystkich warstw naskórka wraz z częścią warstwy brodawkowatej skóry właściwej prowadzi do wtórnej repigmentacji. Miejscowe zastosowanie leku immunosupresyjnego, jakim jest 5-fluorouracyl, polega na pobudzeniu melanocytów mieszkowych do migracji z naskórka do ognisk bielaczych. Z wyników badań opublikowanych w 2007 r. przez Sethiego i wsp. [35] wynika, że efektywność dermabrazji w monoterapii w leczeniu bielactwa sięga 30% po 4 mies. i 63,3% po 6 mies. Połączenie tej metody z 5-fluorouracylem zwiększyło skuteczność leczenia do 56,7% po 4 mies. i 73,3% po 6 mies. [35].
Fenyloalanina
Enzym L-fenyloalanina (Phe) jako inhibitor cytolitycznych przeciwciał pobudza syntezę melaniny, a w połączeniu z promieniowaniem UV również migrację melanocytów do ognisk bielaczych.
Camacho i wsp. w pracy z 1999 r. przedstawili wyniki 6-letnich retrospektywnych badań dotyczących 193 pacjentów z bielactwem, leczonych fenyloalaniną ogólnie (w dawce 50–100 mg/kg m.c./dobę) i miejscowo (10-procentowym żelem), z następową ekspozycją na światło słoneczne. Powyższa terapia pozwoliła uzyskać 56,7-procentową repigmentację (w 90,3% przypadków repigmentacja dotyczyła ognisk zlokalizowanych na twarzy, w 42,8% na tułowiu, a w 37,1% na kończynach) [36].
Wyciąg z ludzkiego łożyska (Placentrex żel)
Stosowany miejscowo wyciąg z ludzkiego łożyska (Placentrex żel) dostarcza tyrozynę, pobudzając w ten sposób syntezę melaniny.
Wspomniany już Sethi i wsp. opublikowali w 2007 r. wyniki badań nad skutecznością stosowania dermabrazji z późniejszym miejscowym leczeniem Placentrexem. Po 4 mies. skojarzonej terapii repigmentację udało się uzyskać u 23,3%, a po 6 mies. u 46,7% pacjentów [35].
Podejmowano również próby zastosowania miejscowego żelu zawierającego katalazę i nadtlenek dysmutazy, kremu z modyfikowaną pseudokatalazą (PC-KUS) i preparatów z tyrozyną, khelliną lub cysteiną. Ogólnie stosowane bywają antyoksydanty, takie jak: kwas foliowy, witamina B12, witaminy C i E, wielonienasycone kwasy tłuszczowe, b-karoten, zazwyczaj łączone z naturalną helioterapią.
Depigmentacja
Gdy ogniska bielacze obejmują ponad 50–80% powierzchni ciała, najlepszy efekt kosmetyczny można uzyskać, odbarwiając zdrową skórę za pomocą eteru monobenzylowego hydroksychinonu, powodującego nieodwracalne zniszczenie melanocytów Depigmentację należy przeprowadzać etapami, w czasie od 6 mies. do 2 lat, a po jej zakończeniu pacjent powinien unikać ekspozycji na promieniowanie UV [34].
Kamuflaż kosmetyczny
W celu maskowania ognisk bielaczych obecnych w miejscach odkrytych istnieje możliwość stosowania makijażu kryjącego, miejscowych barwników odpornych na czynniki zewnętrzne lub samoopalaczy.
Filtry słoneczne
Pacjentom z bielactwem zaleca się codzienne stosowanie filtrów przeciwsłonecznych o współczynniku SPF 15 lub większym.
Psychoterapia
Ważny problem w bielactwie stanowi aspekt psychologiczny, wynikający z obrazu klinicznego schorzenia. Widoczne „stygmaty” choroby wyraźnie upośledzają zarówno społeczne, jak i emocjonalne funkcjonowanie chorego. Wpływają negatywnie na jego samoocenę, obniżając jakość życia, przyczyniają się do wyzwolenia lęków, rozwoju depresji i poczucia odrzucenia [37–39]. Pacjent powinien mieć możliwość konsultacji psychologicznej lub psychiatrycznej [40]. Zrozumienie charakteru choroby i jej przebiegu, a także zaakceptowanie ustalonego rozpoznania niekiedy wymaga od pacjenta poddania się psychoterapii.
Skala Vitiligo Area Scoring Index
W 2004 r. Hamzavi i wsp. na podstawie skali PASI w łuszczycy opracowali standaryzowaną skalę Vitiligo Area Scoring Index (VASI), która umożliwia ocenę rozległości choroby, bazując zarówno na oszacowaniu wszystkich obszarów odbarwionych ognisk, jak i stopnia depigmentacji w obrębie ognisk [3, 41].
Vitiligo European Task Force
Towarzystwo Vitiligo European Task Force (VETF) zaleca posługiwanie się systemem, który uwzględnia rozległość, stopień i progresję choroby [42].
W praktyce zaleca się również dokumentację fotograficzną (szczególnie z wykorzystaniem lampy Wooda) postępów w repigmentacji ognisk bielaczych.

Podsumowanie

Pomimo różnorodnych metod leczenia bielactwa, wyniki terapeutyczne nadal nie są imponujące. Nawroty po terapii bywają częste i u ok. 2/3 chorych pojawiają się w ciągu roku nawet w obrębie okolic, w których wcześniej udało się uzyskać niemal całkowitą lub całkowitą repigmentację [3]. Pozostaje mieć nadzieję, że rozwój badań nad etiopatogenezą bielactwa doprowadzi ostatecznie do opracowania skutecznych metod terapii tego uciążliwego schorzenia.
Nie można zapominać także o fakcie, że dobór właściwej metody leczenia, spośród aktualnie dostępnych, powinien być indywidualny dla każdego pacjenta i uwzględniać zasięg, rozmiar, rozmieszczenie ognisk, a także dynamizm procesu chorobowego.




Piśmiennictwo

1. Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP, et al. Dermatology. Vol. 1, 2. Mosby 2003.
2. Jabłońska S, Chorzelski T. Choroby skóry. Wyd. Lek. PZWL, Warszawa 2001.
3. Taïeb A, Picardo M. Clinical practice. Vitiligo. N Engl J Med 2009; 360: 160-9.
4. Mahmoud BH, Hexsel CL, Hamzavi IH. An Update on new and emerging options for the treatment of vitiligo. Skin Therapy Lett 2008; 13: 1-6.
5. Szepietowski J, Reich A. Leczenie chorób skóry i chorób przenoszonych drogą płciową. Wyd. Lek. PZWL, Warszawa 2008.
6. Gawkrodger DJ, Ormerod AD, Shaw L, et al. Guideline for the diagnosis and management of vitiligo. Br J Dermatol 2008; 159: 1051-76.
7. Nordlund JJ, Majumder PP. Recent investigations on vitiligo vulgaris. Dermatol Clin 1997; 15: 69-78.
8. Mason CP, Gawkrodger DJ. Vitiligo presentation in adults. Clin Exp Dermatol 2005; 30: 344-5.
9. Braun-Falco O, Plewing G, Wolff HH, Burgdorf WH. Dermatologie und Venerologie. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 1996.
10. Kovacs SO. Vitiligo. J Am Acad Dermatol 1998; 38: 647-66.
11. Dammak I, Boudaya S, Ben Mansour R, et al. A comparative study of oxidant-antioxidant status in stable and active vitiligo patients. Arch Dermatol Res 2006; 298: 147-52.
12. van den Wijngaard RM, Aten J, Scheepmaker A, et al. Expression and modulation of apoptosis regulatory molecules in human melanocytes: significance in vitiligo. Br J Dermatol 2000; 143: 573-81.
13. Whitton ME, Ashcroft DM, González U. Therapeutic interventions for vitiligo. J Am Acad Dermatol 2008; 59: 713-7.
14. Groysman V, Naveed Sami N. Vitiligo. 2008. Dostępne na: www.emedicine.com.
15. Falabella R, Barona MI. Update on skin repigmentation therapies in vitiligo. Pigment Cell Melanoma Res 2009; 22: 42-65.
16. Westerhof W, Nieuweboer-Krobotova L, Mulder PGH, Glazenburg EJ. Left-right comparison study of the combination of fluticasone propionate and UV-A vs. either fluticasone propionate or UV-A alone for the long-term treatment of vitiligo. Arch Dermatol 1999; 135: 1061-6.
17. Kostovic K, Pasic A. New treatment modalities for vitiligo: focus on topical immunomodulators. Drugs 2005; 65: 447-59.
18. Kumaran MS, Kaur I, Kumar B. Effect of topical calcipotriol, betamethasone dipropionate and their combination in the treatment of localized vitiligo. J Eur Acad Dermatol Venereol 2006; 20: 269-73.
19. Kullavanijaya P, Lim HW. Topical calcipotriene and narrowband ultraviolet B in the treatment of vitiligo. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2004; 20: 248-51.
20. Ermis O, Alpsoy E, Cetin L, et al. Is the efficacy of psoralen plus ultraviolet a therapy for vitiligo enhanced by concurrent topical calcipotriol? A placebo-controlled double-blind study. Br J Dermatol 2001; 145: 472-5.
21. Westerhof W, Nieuweboer-Krobotova L. Treatment of vitiligo with UV-B radiation vs topical psoralen plus UV-A. Arch Dermatol 1997; 133: 1591-2.
22. Yones SS, Palmer RA, Garibaldinos TM, Hawk JL. Randomised double-blind trial of treatment of vitiligo. Efficacy of psoralen-UVA vs. narrowband-UVB therapy. Arch Dermatol 2007; 143: 578-84.
23. Hofer A, Hassan AS, Legat FJ, et al. Optimal weekly frequency of 308-nm excimer laser treatment in vitiligo patients. Br J Dermatol 2005; 152: 981-5.
24. Greve B, Raulin C, Fischer E. Excimer laser treatment of vitiligo – critical retrospective assessment of own results and literature overview. J Dtsch Dermatol Ges 2006; 4: 32-40.
25. Shen Z, Gao TW, Chen L, et al. Optimal frequency of treatment with the 308-nm excimer laser for vitiligo on the face and neck. Photomed Laser Surg 2007; 25: 418-27.
26. Passeron T, Ortonne JP. Use of the 308-nm excimer laser for psoriasis and vitiligo. Clin Dermatol 2006; 24: 33-42.
27. Lan CC, Wu CS, Chiou MH, et al. Low-energy helium-neon laser induces locomotion of the immature melanoblasts and promotes melanogenesis of the more differentiated melanoblasts: recapitulation of vitiligo repigmentation in vitro. J Invest Dermatol 2006; 126: 2119-26.
28. Yu HS, Wu CS, Yu CL, et al. Helium-neon laser irradiation stimulates migration and proliferation in melanocytes and induces repigmentation in segmentaltype vitiligo. J Invest Dermatol 2003; 120: 56-64.
29. Radmanesh M, Saedi K. The efficacy of combined PUVA and low dose azathioprine for early and enhanced repigmentation in vitiligo patients. J Dermatolog Treat 2006; 17: 151-3.
30. Mulekar SV. Melanocyte-keratinocyte cell tran-splantation for stable vitiligo. Int J Dermatol 2003; 42: 132-6.
31. Njoo MD, Westerhof W, Bos JD, et al. A systematic review of autologous transplantation methods in vitiligo. Arch Dermatol 1998; 134: 1543-9.
32. Mulekar SV. Long-term follow-up study of 142 patients with vitiligo vulgaris treated by autologous, noncultured melanocyte-keratinocyte cell trans-plantation. Int J Dermatol 2005; 44: 841-5.
33. Pianigiani E, Andreassi A, Andreassi L. Autografts and cultured epidermis in the treatment of vitiligo. Clin Dermatol 2005; 23: 424-9.
34. Pawluczuk W. Bielactwo nabyte – współczesne poglądy na etiopatogenezę i możliwości leczenia. Nowa Medycyna 2000; 11: 28-34.
35. Sethi S, Mahajan BB, Gupta RR, et al. Comparative evaluation of the therapeutic efficacy of dermabrasion, dermabrasion combined with topical 5% 5-fluorouracil cream, and dermabrasion combined with topical Placentrex® gel in localized stable vitiligo. Int J Dermatol 2007; 46: 875-9.
36. Camacho F, Mazuecos J. Treatment of vitiligo with oral and topical phenylalanine: 6 years of experience. Arch Dermatol 1999; 135: 216-7.
37. Papadopoulos L, Bor R, Legg C. Coping with the disfiguring effects of vitiligo: a preliminary investigation into the effects of cognitive-behavioural therapy. Br J Med Psychol 1999; 72: 385-96.
38. Whitton ME, Ashcroft DM, González U. Therapeutic interventions for vitiligo. J Am Acad Dermatol 2008; 59: 713-7.
39. Firooz A, Bouzari N, Fallah N, et al. What patients with vitiligo believe about their condition. Int J Dermatol 2004; 43: 811-4.
40. Placek W. Etiopatogeneza bielactwa nabytego. Dermatol Estet 1999; 1: 4-10. 41. Hamzavi I, Shapiro J. Parametric modelling of narrow band UV-B phototherapy for vitiligo using a novel quantitative tool. Arch Dermatol 2004; 140: 677-83.
42. Taieb A, Picardo M. The definition and assessment of vitiligo: a consensus report of the Vitiligo European Task Force. Pigment Cell Res 2007; 20: 27-35.