Review paper
Bone metabolism disorders and glucocorticoid therapy in patients with pemphigus

Wprowadzenie

Glikokortykosteroidy (GKS) wprowadzono do lecznictwa w latach 50. XX wieku jako preparaty ratujące zdrowie i życie pacjentom chorującym na astmę, reumatoidalne zapalenie stawów, schorzenia autoimmunologiczne skóry oraz wiele innych chorób zapalnych. Terapia ta jednakże obarczona jest ryzykiem pojawienia się licznych, niejednokrotnie ciężkich powikłań, w tym również osteo­porozy. Jednym z pierwszych, który zaobserwował i opisał niekorzystny wpływ wysokich stężeń kortyzolu na metabolizm kości, był Harley Cushing [1]. Od tego czasu problem występowania osteoporozy posteroidowej znalazł się w kręgu zainteresowań wielu badaczy [1–5].

Pęcherzyca jest śródnaskórkową chorobą pęcherzową o podłożu autoimmunologicznym, charakteryzującą się przewlekłym przebiegiem i poważnym rokowaniem. Wymaga długotrwałego, czasem nawet kilkuletniego przyjmowania preparatów immunosupresyjnych w wysokich dawkach [6]. Do lat 50. XX wieku śmiertelność w tej jednostce chorobowej była bardzo wysoka i wynosiła ok. 75% [7–9]. Wprowadzenie do lecznictwa kortykosteroidów pozwoliło w znaczącym stopniu kontrolować aktywność pęcherzycy, niemniej jednak wielu pacjentów umierało z powodu towarzyszących terapii objawów nie­pożądanych [10, 11]. Zaistniała więc potrzeba poszukiwania alternatywnych sposobów postępowania. Bystryn i Steinman zaproponowali skojarzone podawanie kortykosteroidów z preparatami immunosupresyjnymi, np. cyklofosfamidem, azatiopryną, cyklosporyną lub metotreksatem [7]. Modyfikacją leczenia immunosupresyjnego pęcherzycy jest pulsacyjna (raz na 4 tygodnie) terapia kortykosteroidami i/lub cyklofosfamidem połączona z codziennym doustnym stosowaniem tych preparatów w mniejszych dawkach [9, 12–14]. Według autorów pozwala to na obniżenie kumulacyjnych dawek obu leków, a w konsekwencji wyraźnie zmniejsza ich negatywny wpływ na metabolizm kości [14]. Pasricha i wsp. na podstawie analizy 103 pacjentów z pęcherzycą, u których zastosowano dożylne wlewy z deksametazonu i cyklofosfamidu, również wykazali mniejsze ryzyko rozwoju osteopenii i osteoporozy [15]. Pomimo wprowadzenia nowych, różnorodnych form terapii, w tym z wykorzystaniem leków biologicznych (np. rituksimab, etanercept), w wielu ośrodkach klinicznych doustne podawanie kortykosteroidów w skojarzeniu z preparatami immunosupresyjnymi jest nadal najczęściej wykorzystywaną metodą leczenia tej choroby [7, 16–18]. Obecnie śmiertelność u chorych z pęcherzycą zmniejszyła się do 5–10% i w większości przypadków nie jest związana z aktywnością procesu chorobowego, ale z powikłaniami stosowanego leczenia [7, 19]. Poza powszechnie znanymi działaniami niepożądanymi, jak np. nadciśnienie, choroba wrzodowa, objawy zespołu Cushinga, podatność na infekcje, hiperglikemia czy hipercholesterolemia, uwagę zwraca wysokie prawdopodobieństwo rozwoju wtórnej osteoporozy i złamań kości [4, 20, 21]. Zjawisko postępującej destrukcji tkanki kostnej w trakcie kortykosteroidoterapii pęcherzycy opisali w latach 90. ubiegłego stulecia C. Stazi i F. Stazi [22]. Skalę problemu podkreślają również Chmurova i Svecova w swojej analizie retrospektywnej obejmującej 31 pacjentów leczonych z powodu pęcherzycy zwykłej. Autorzy wskazują na wysoki odsetek występowania osteopenii i osteoporozy – aż 41,9% badanych, u których podstawę terapii stanowiły GKS [23]. Poza przytoczonymi pracami istnieje jednak niewiele doniesień na ten temat. Dostępne piśmiennictwo nie podaje również, na ile problemy osteoporozy posteroidowej u chorych na pęcherzycę są dostrzegane przez dermatologów oraz jaki odsetek pacjentów jest właściwie monitorowanych i poddanych odpowiedniej profilaktyce.

Epidemiologia

Glikokortykosteroidy, znajdujące szerokie zastosowanie w leczeniu wielu chorób skóry, są jednocześnie jedną z najczęstszych przyczyn wtórnej osteoporozy, czyli przewlekłego, postępującego schorzenia, dla którego charakterystyczna jest niska masa kostna i degradacja mikroarchitektury tkanki kostnej. Prowadzi to do osłabienia wytrzymałości kości i w konsekwencji do wzrostu ryzyka ich złamań [24, 25]. Według Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego przewlekła steroidoterapia definiowana jest jako przyjmowanie prednizonu w dawce równej lub większej niż 5 mg/dobę przez okres dłuższy niż 3 mies. [26]. Szacuje się, że znacząca utrata masy kostnej oraz złamania kości dotyczą 30–50% chorych [2, 20]. Ryzyko to gwałtownie wzrasta już w ciągu pierwszych 3–6 mies. terapii. W kolejnych latach stosowania pre­paratów steroidowych destrukcja tkanki kostnej jest zdecydowanie wolniejsza i wynosi ok. 3% na rok [3, 20]. Dotyczy ona w większym stopniu kości beleczkowej aniżeli korowej, a zwłaszcza bogatych w nią trzonów kręgowych w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, nasady bliższej kości udowej i dalszej kości promieniowej [27, 28]. Prawdopodobieństwo rozwoju poważnych zaburzeń metabolizmu kości wykazuje silną zależność od czasu trwania terapii, a także wysokości dawek leku, zarówno dobowych, jak i kumulacyjnych [29]. Według Reida ok. 30% pacjentów przyjmujących steroidy w wysokich dawkach doznaje w ciągu 5 lat złamań kości [1]. Dane z piśmiennictwa wskazują, iż dawka graniczna, poniżej której nie obserwuje się istotnego klinicznie ryzyka utraty masy kostnej, odpowiada 7,5 mg prednizolonu dziennie stosowanego w okresie nie dłuższym niż 6 mies. [2, 27]. Część autorów stoi jednak na stanowisku, że już niższe dawki kortykosteroidów mogą znacząco obniżać gęstość kości [20].

Patogeneza

Patomechanizm zjawisk będących przyczyną osteoporozy posteroidowej jest złożony i nadal nie w pełni poznany. Glikokortykosteroidy wywierają wpływ na wszystkie etapy przebudowy tkanki kostnej [1, 4, 20]. Zasadnicze znaczenie ma jednak defekt syntezy macierzy kostnej wskutek spadku populacji osteoblastów i upośledzenia ich aktywności. Obniżona liczba komórek kościotworzenia jest wynikiem bezpośredniego hamowania ich replikacji i różnicowania oraz pobudzenia procesu apoptozy, czyli zaprogramowanej śmierci komórki [20, 30, 31]. Glikokortykosteroidy prowadzą również do zaburzeń produkcji i aktywności wielu cytokin, takich jak interleukiny 6 i 11, insulinopodobnych czynników wzrostu (IGF-I, IGF-II), białek wiążących insulinopodobne czynniki wzrostu (IGFBP-3, IGFBP-4, IGFBP-5), które modulują czynność osteoblastów [1, 32]. Wyrazem bezpośredniego działania GKS jest więc zahamowanie syntezy kolagenu typu I i osteokalcyny, co w efekcie obniża wytwarzanie osteoidu [20].

Prawdopodobne jest, iż GKS nasilają proces resorpcji kości poprzez wpływ na układ RANK/RANKL/OPG (receptor activator of nuclear factor k/receptor activator of nuclear factor k ligand/osteoprotegerin). Zależność ta nie jest w pełni zbadana i udowodniona. RANKL uwalniany przez osteoblasty, łącząc się ze swoistym receptorem RANK zlokalizowanym na powierzchni osteoklastów, indukuje osteoklastogenezę. Interakcja ta może zostać zablokowana przez osteoprotegerynę, wytwarzaną również przez osteoblasty, która wiążąc się z RANKL, zapobiega destrukcji tkanki kostnej. Mechanizmy tego sprzężenia zwrotnego warunkują więc zachowanie równowagi między zjawiskiem kościotworzenia a resorpcji kości. Kortykosteroidy, prowadząc jednocześnie do zwiększenia stężenia RANKL i obniżenia OPG, potęgują proces kościoniszczenia [20, 33]. Dodatkową przyczyną nadmiernej resorpcji w trakcie przewlekłej steroidoterapii jest jej wpływ na układ dokrewny, wyrażający się zahamowaniem czynności komórek gonadotropowych i adrenokortykotropowych przysadki, czego następstwem jest niedobór estrogenów, testosteronu oraz androgenów nadnerczowych [1, 34]. Kortykosteroidy wpływają niekorzystnie na proces mineralizacji tkanki kostnej również poprzez upośledzenie wchłaniania wapnia z przewodu pokarmowego i zwiększenie jego wydalania przez nerki. Rozwijająca się hipokalcemia prowadzi z kolei do wzrostu sekrecji parathormonu, który nasila aktywność osteoklastów [34, 35].

Zaburzony metabolizm kości może być także wynikiem wpływu wielu innych czynników, takich jak: niska podaż wapnia w diecie, spożywanie alkoholu (upośledzenie funkcji osteoblastów) lub kawy (zwiększenie wydalania wapnia), zbyt mała ekspozycja na słońce (obniżona produkcja witaminy D), palenie tytoniu (interakcja z estrogenami), wiek powyżej 65 lat oraz osteoporoza w wywiadzie rodzinnym. Tak więc ostateczny efekt działania kortykosteroidów na kości jest wypadkową stosowanego leczenia oraz współistnienia innych czynników ryzyka [25, 36].

Diagnostyka

Podstawowe znaczenie dla rozpoznania osteoporozy ma pomiar gęstości mineralnej kości (bone mineral density – BMD). Stosowane są w tym celu metoda ilościowej tomografii komputerowej (quantitative computed tomography – QCT), absorpcjometria wiązki fotonu (dual photon absorptiometry – DPA) oraz dwuwiązkowa absorpcjometria promieniowania rentgenowskiego (dual-energy X-ray absorptiometry – DEXA) [37]. Ostatnia z wymienionych technik w porównaniu z innymi metodami cechuje się wysoką precyzją, krótszym czasem skanowania, mniejszą dawką ekspozycji na promienie X, a także niższym kosztem badania. Metoda densytometryczna stosowana do oceny gęstości mineralnej kości opiera się na opisanym przez prawo Lamberta-Beera zjawisku pochłaniania wiązki promieniowania jonizującego przechodzącej przez ośrodek, jakim jest kość. Najczęściej wykonywane pomiary dotyczą kręgosłupa lędźwiowego, szyjki kości udowej i przedramienia [24, 38]. Zgodnie z kryteriami zaproponowanymi przez Światową Organizację Zdrowia mianem osteopenii określa się ubytek gęstości tkanki kostnej mieszczący się w przedziale 1–2,5 odchylenia standardowego (–2,5 SD < T-score < –1 SD) poniżej średniej wartości referencyjnej dla młodych dorosłych tej samej płci, natomiast mianem osteoporozy – ubytek masy kostnej przekraczający wartość 2,5 odchylenia standardowego (T-score  –2,5 SD) [24]. W przypadku pacjentów stosujących przewlekłą kortykosteroidoterapię zwiększone ryzyko złamań obserwuje się przy wartości T-score  –1,5 SD, a wg ACR nawet poniżej –1 SD [26, 36, 39]. Dodatkowych informacji o toczących się procesach remineralizacji kości dostarczają badania markerów obrotu kostnego. Powszechnie ocenianymi markerami kościotworzenia są osteokalcyna, propeptyd prokolagenu typu I, izoenzym kostny fosfatazy alkalicznej, a resorpcji – C-końcowy usieciowany telopeptyd łańcucha  kolagenu I, hydroksyprolina, hydroksylizyna i fosfataza kwaśna. Duże znaczenie w diagnostyce osteoporozy ma ponadto kontrolowanie parametrów biochemicznych, takich jak stężenie wapnia, fosforu, parathormonu, witaminy D w surowicy, a także badanie wydalania wapnia i fosforanów z moczem [1, 4, 25].

Profilaktyka i leczenie

Długoterminowa kortykosteroidoterapia, tzn. trwająca dłużej niż 3 mies., wymaga skutecznego zapobiegania narastającej destrukcji tkanki kostnej oraz złamaniom niskoenergetycznym będącym jej wynikiem.

Podejmując działania profilaktyczne, należy rozważyć minimalizację indywidualnych czynników ryzyka. Uwagę zwraca potrzeba modyfikacji stylu życia z uwzględnieniem zaprzestania palenia tytoniu, zmniejszenia spożycia alkoholu, stosowania diety bogatowapniowej i bogatobiałkowej, utrzymania należnej masy ciała oraz zwiększenia aktywności fizycznej [1, 20, 25].

Według American College of Rheumatology (ACR), National Osteoporosis Society (NOS), Belgian Bone Club oraz standardów polskich wskazane jest wykonanie badania densytometrycznego przed wdrożeniem długoterminowej glikokortykosteroidoterapii, a następnie przeprowadzanie pomiaru kontrolnego co 6–12 mies. [26, 40–42]. Umożliwia to wstępną identyfikację osób zagrożonych osteoporozą oraz pozwala na skuteczne monitorowanie działań profilaktycznych i terapeutycznych. Pacjenci, u których planowane jest takie leczenie, a w badaniu densytometrycznym nie stwierdza się ubytku masy kostnej, powinni profilaktycznie otrzymywać 1000–1500 mg/dobę Ca oraz 400–800 IU/dobę witaminy D w postaci nieaktywnej bądź jej aktywne metabolity: alfakalcydol lub kalcytriol w dawce 0,5–1 µg/dobę. Wykazano, iż skojarzona suplementacja tych preparatów zapobiega zaburzeniom metabolicznym kośćca znacznie skuteczniej niż monoterapia wapniem elementarnym [5, 20, 25, 43]. Podkreśla się dodatkowo, iż witamina D dzięki swojemu działaniu receptorowemu na mięśnie znacznie zmniejsza ryzyko upadku [44]. Z uwagi na zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia hiperkalciurii podczas przyjmowania aktywnych metabolitów witaminy D wskazane jest monitorowanie stężenia wapnia w dobowej zbiórce moczu. Stwierdzenie hiperkalciurii  300 mg/dobę wymaga włączenia niskich dawek diuretyku tiazydowego, np. hydrochlorotiazydu 25 mg/dobę [20]. U chorych, u których obserwuje się nieprawidłową gęstość mineralną kości (T-score  –1,5 SD) bądź wystąpiło złamanie niskoenergetyczne, niezależnie od pomiaru BMD należy wdrożyć odpowiedni algorytm postępowania terapeutycznego [20, 39, 45]. W Polsce zarejestrowane są do tego celu leki antyresorpcyjne (bisfosfoniany, kalcytonina, prepa­raty estrogenowo-progestagenne, raloksyfen) oraz anabo­liczne (parathormon, ranelinian strontu). W terapii osteo­porozy indukowanej kortykosteroidami zalecanymi preparatami są bisfosfoniany, będące pochodnymi pirofosforanów, które łączą się z hydroksyapatytem kości. Zasadniczym efektem ich działania jest hamowanie resorpcji poprzez supresję funkcji osteoklastów. Najszerzej udokumentowane badania kliniczne dotyczą alendronianu oraz rizedronianu [5, 20, 25, 46, 47]. Wykazały one skuteczność stosowania alendronianu w dawce 10 mg/dobę oraz rizedronianu w dawce 5 mg/dobę w zapobieganiu złamaniom kręgów i kości długich. Obecnie zaleca się stosowanie bisfosfonianów raz w tygodniu – alendronian 70 mg, rizedronian 35 mg. Alternatywę stanowi ibandronian w dożylnych wstrzyknięciach podawany w odstępach 3-miesięcznych bądź zolendronian stosowany raz w roku [20, 25]. Jako lek drugiego rzutu zalecana jest kalcytonina. Metaanaliza 9 badań z randomizacją wykazała, że powoduje ona wyraźny wzrost masy kostnej w obrębie kręgosłupa w porównaniu z suplementacją preparatami wapnia, nie redukuje jednak ryzyka złamań [48]. Aktualnie kalcytonina stanowi propozycję głównie dla pacjentów nietolerujących bisfosfonianów lub mających przeciwwskazania do ich stosowania [25, 26, 41]. Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) zalecana jest natomiast jako leczenie uzupełniające u kobiet w okresie pomenopauzalnym, ponieważ niedobór estrogenów dodatkowo sprzyja ubytkowi masy kostnej [20, 25]. Niestety badania kliniczne Women's Health Initiative (WHI) wykazały zwiększone prawdopodobieństwo powikłań sercowo-naczyniowych i nowotworowych (rak piersi i szyjki macicy) w trakcie HTZ [49]. Z tego też powodu jest ona rozważana wyłącznie w przypadkach, kiedy spodziewane korzyści z zastosowania preparatów estrogenowo-progestagennych przewyższają potencjalne negatywne konsekwencje. U chorych, u których zawiodły inne formy terapii, zalecany jest natomiast parathormon. Według najnowszych doniesień istnieją trzy kliniczne wskazania do jego zastosowania, tj. złamania osteoporotyczne w wywiadzie, wyraźnie zmniejszony wskaźnik gęstości mineralnej kości, tzn. T-score < –3,0, oraz brak skuteczności bisfosfonianów [20, 50]. Parathormon jest silnym anabolikiem, stymulującym proces kościotworzenia poprzez bezpośredni wpływ na aktywację osteoblastów. Lek ten jednocześnie zwiększa wchłanianie wapnia w jelitach oraz zwrotną resorpcję w kanalikach nerkowych. Badania licznych autorów wykazały wyraźny wzrost BMD, zarówno w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, jak i w obrębie szyjki kości udowej [51, 52]. Pomimo udowodnionego korzystnego efektu terapeutycznego parathormon nie jest wykorzystywany jako element standardowego postępowania w osteoporozie. Barierę stanowi wysoka cena, ale przede wszystkim możliwe powikłania, jak np. mięsak kości [34].

Wybór postępowania farmakologicznego powinien być ukierunkowany na leczenie przyczynowe i niewątpliwie wymaga ścisłej współpracy dermatologa z endokrynologiem.

Podsumowanie

Glikokortykosteroidoterapia nadal pozostaje jedną z najskuteczniejszych metod leczenia wielu jednostek chorobowych i dotyczy ok. 1% populacji angielskiej oraz 0,2–0,5% amerykańskiej [3, 21]. Wydaje się, iż w Polsce, pomimo braku danych statystycznych, odsetek ten jest równie wysoki. Niejednokrotnie pacjenci ze względu na schorzenie podstawowe muszą przyjmować GKS w wysokich dawkach przez wiele miesięcy, lat, a nawet całe życie. W praktyce dermatologicznej dotyczy to m.in. pęcherzycy, potencjalnie śmiertelnej choroby autoimmunologicznej. Jakkolwiek GKS są lekami przedłużającymi, a często ratującymi życie chorym, przewlekłe ich stosowanie wiąże się niestety z wysokim prawdopodobieństwem powikłań, jak chociażby indukcji zaburzeń metabolicznych dotyczących kośćca. Utrata masy kostnej postępuje szybko i dynamicznie, zwłaszcza w pierwszych miesiącach kortysteroidoterapii, a przebieg tego procesu, początkowo bezobjawowy, prowadzi do rozwoju wtórnej osteoporozy i wzrostu ryzyka złamań kości długich i kręgów kręgosłupa. Powoduje to silne dolegliwości bólowe, niesprawność fizyczną, a w konsekwencji wyraźnie obniża jakość życia pacjentów. Obserwowane zjawisko stanowi nie tylko problem leczniczy i rehabilitacyjny, ale również ekonomiczny. Niezwykle istotne jest więc zwiększenie świadomości lekarzy dotyczącej konieczności wdrożenia właściwego postępowania profilaktycznego i terapeutycznego. Niezbędne jest zatem wykonywanie pomiaru gęstości mineralnej kości jeszcze przed wdrożeniem długotrwałej kortykosteroidoterapii, a jednocześnie zachęcanie do modyfikacji stylu życia z uwzględnieniem eliminacji indywidualnych czynników ryzyka oraz zalecanie suplementacji wapnia i witaminy D. Szczególną opieką należy objąć pacjentów, u których występują nieprawidłowości w badaniu densytometrycznym lub stwierdza się złamania kości w wywiadzie. Wymagają oni wdrożenia stosownego leczenia zapobiegającego dalszej utracie masy kostnej. Niestety badania epidemiologiczne dowodzą, że ponad połowa chorych leczonych przewlekle GKS z różnych wskazań nie jest diagnozowana w kierunku osteopenii lub osteoporozy, a tylko nieliczni otrzymują właściwą profilaktykę [27, 28, 53].

Artykuł został napisany w ramach pracy statutowej nr 503-1152-2.

Piśmiennictwo

 1. Reid IR. Glucocorticoid osteoporosis – mechanisms and management. Eur J Endocrinol 1997; 137: 209-17.  

2. Sambrook PN. Corticosteroid osteoporosis: practical impli­cations of recent trials. J Bone Miner Res 2000; 15: 1645-9.  

3. Van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. The epidemiology of corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analysis. Osteoporos Int 2002; 13: 777-87.  

4. Mazziotti G, Angeli A, Bilezikian JP, et al. Glucocorticoid-induced osteoporosis: an update. Trends Endocrinol Metab 2006; 17: 144-9.  

5. De Nijs RN. Glucocorticoid-induced osteoporosis: a review on pathophysiology and treatment options. Minerva Med 2008; 99: 23-43.  

6. Murrell DF, Dick S, Ahmed AR, et al. Consensus statement on definitions of disease, end points, and therapeutic res­ponse for pemphigus. J Am Acad Dermatol 2008; 58: 1043-6.  

7. Bystryn JC, Steinman NM. The adjuvant therapy of pemphigus. An update. Arch Dermatol 1996; 132: 203-12.  

8. Carson PJ, Hameed A, Ahmed AR. Influence of treatment on the clinical course of pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol 1996; 34: 645-52.  

9. Harman KE, Albert S, Black MM. Guidelines for the management of pemphigus vulgaris. Br J Dermatol 2003; 149: 926-37.

10. Bystryn JC. Adjuvant therapy of pemphigus. Arch Dermatol 1984; 120: 941-51.

11. Bystryn JC. Therapy of pemphigus. Semin Dermatol 1988; 7: 186-94.

12. Werth VP. Treatment of pemphigus vulgaris with brief, high-dose intravenous glucocorticoids. Arch Dermatol 1996; 132: 1435-9.

13. Jabłońska S. Pęcherzowe choroby skóry: przeszłość, teraźniejszość i przyszłość. Przegl Dermatol 1999; 86: 437-44.

14. Jain R, Kumar B. Immediate and delayed complications of dexamethasone cyclophosphamide pulse (DCP) therapy. J Dermatol 2003; 30: 713-8.

15. Pasricha JS, Poonam. Current regimen of pulse therapy for pemphigus: minor modifications, improved results. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2008; 74: 217-21.

16. Ioannides D, Chrysomalli Fs, Bystryn JC. Ineffectiveness of Cyclosporine as an Adjuvantto Corticosteroids in the Treatment of Pemphigus. Arch Dermatol 2000; 136: 868-72.

17. Graves JE, Nunley K, Heffernan MP. Off-label uses of biologics in dermatology: rituximab, omalizumab, infliximab, etanercept, adalimumab, efalizumab, and alefacept. J Am Acad Dermatol 2007; 56: 55-79.

18. Ahmed AR, Spigelman Z, Cavacini LA, et al. Treatment of pemphigus vulgaris with rituximab and intravenous immune globulin. N Engl J Med 2006; 355: 1772-9.

19. Kanwar AJ, Dhar S. Factors responsible for death in patients with pemphigus. J Dermatol 1994; 21: 655-9.

20. Summey BT, Yosipovitch G. Glucocorticoid-induced bone loss in dermatologic patients: an update. Arch Dermatol 2006; 142: 82-90.

21. Saag KG. Glucocorticoid-induced osteoporosis. Endocrinol Metab Clin North Am 2003; 32: 135-57.

22. Stazi C, Stazi F. Pemphigus vulgaris: severe osteoporosis during cortisone therapy. Description of a case. Clin Ter 1991; 137: 9-20.

23. Chmurova N, Svecova D. Pemphigus vulgaris: a 11-year review. Bratisl Lek Listy 2009; 110: 500-3.

24. WHO Study Group. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int 1994; 4: 368-81.

25. Czerwiński E, Lorenc R, Marcinkowska-Suchowierska E i wsp. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Osteoartrologii i Wielodyscyplinarnego Forum Osteoporotycznego w sprawie standardów diagnostyki i leczenia osteoporozy w Polsce. Med Dypl 2006; (Supl. 4): 1-12.

26. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis: Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. 2001 update. Arthritis Rheum 2001; 44: 1496-503.

27. Eastell R, Reid DM, Compston J, et al. Consensus Group on management of glucocorticoid-induced osteoporosis: an update. J Intern Med 1998; 244: 271-92.

28. Cisło M, Kobierczyka M. Osteoporoza posteroidowa: patogeneza, diagnostyka i leczenie. Przegl Dermatol 2004; 91: 7-13.

29. Van Staa TP, Leufkens HG, Abenhaim L. Oral corticosteroids and fracture risk: relationship to daily and cumulative doses. Rheumatology 2000; 39: 1383-9.

30. Weinstein RS, Jilka RL, Parfitt AM, et al. Inhibition of osteoblastogenesis and promotion of apoptosis of osteoblasts and osteocytes by glucocorticoids. Potential mechanisms of their deleterious effects on bone. J Clin Invest 1998; 102: 274-82.

31. Jilka RL, Weinstein RS, Parfitt AM, et al. Quantifying osteoblast and osteocyte apoptosis: challenges and rewards. J Bone Miner Res 2007; 22: 1492-501.

32. Okazaki R, Riggs BL, Conover CA. Glucocorticoid regulation of insulin-like growth factor-binding protein expression in normal human osteoblast-like cells. Endocrinology 1994; 134: 126-32.

33. Raisz LG. Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, and prospects. J Clin Invest 2005; 115: 3318-25.

34. Sewerynek E, Bajon K, Stuss M. Osteoporoza wtórna w przebiegu przewlekłej steroidoterapii. Przegl Menopauz 2007; 6: 336-43.

35. Lukert BP, Raisz LG. Glucocorticoid-induced osteoporosis. Rheum Dis Clin North Am 1994; 20: 629-50.

36. Sambrook PN. How to prevent steroid induced osteoporosis. Ann Rheum Dis 2005; 64: 176-8.

37. Erlichman M, Holohan TV. Bone densitometry: patients receiving prolonged steroid therapy. Health Technol Assess (Rockv) 1996; 9: 1-31.

38. Lewiecki EM, Kendler DL, Kiebzak GM, et al. Special report on the official positions of the International Society for Clinical Densitometry. Osteoporos Int 2004; 15: 779-84.

39. Lorenc RS, Głuszko P, Karczmarewicz E i wsp. Zalecenia postępowania diagnostycznego i leczniczego w osteoporozie. Obniżenie częstości złamań poprzez efektywną profilaktykę i leczenie. Terapia 2007; 15: 11-39.

40. National Osteoporosis Society. Primary Care Strategy for Osteoporosis and Falls. October 2002.

41. Devogelaer JP, Goemaere S, Boonen S, et al. Evidence-based guidelines for the prevention and treatment of glucocorticoidinduced osteoporosis: a consensus document of the Belgian Bone Club. Osteoporos Int 2006; 17: 8-19.

42. Leszczyński P, Łącki JK, Mackiewicz SH. Osteoporoza posteroidowa – patomechanizm, zapobieganie i leczenie. Post Nauk Med 2000; 2: 3-7.

43. Zespół 23 polskich ekspertów. Polskie zalecenia dotyczące profilaktyki niedoborów witaminy D – rok 2009. Standardy Medyczne 2009; 6: 875-9.

44. Heike A, Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, et al. Effect of vitamin D on falls: a meta-analysis. JAMA 2004; 291: 1999-2006.

45. Górecki A, Marczyński W, Czerwiński E i wsp. Zasady profilaktyki, rozpoznawania i leczenia osteoporotycznych złamań kości. Terapia 2008; 16: 15-8.

46. Reid DM, Hughes RA, Laan RF, et al. Efficacy and safety of daily risedronate in the treatment corticosteroid-induced osteoporosis in men and women: a randomized trial. European Corticosteroid-Induced Osteoporosis Treatment Study. J Bone Miner Res 2000; 15: 1006-13.

47. Lau EM, Woo J, Chan YH, et al. Alendronate for the prevention of bone loss in patients on inhaled steroid therapy. Bone 2001; 29: 506-10.

48. Cranney A, Tugwell P, Zytaruk N, et al. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. Endocr Rev 2002; 23: 540-51.

49. Cauley JA, Robbins J, Chen Z, et al. Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture and bone mineral density. Women’s Health Initiative randomized trial. JAMA 2003; 290: 1729-38.

50. Hodsman AB, Bauer DC, Dempster D, et al. Parathyroid hormone and teriparatide for the treatment of osteoporosis: a review of the evidence and suggested guidelines for its use. Endocr Rev 2005; 26: 688-703.

51. Lane NE, Sanchez S, Modin GW, et al. Bone mass continues to increase at the hip after parathyroid hormone treatment is discontinued in glucocorticoid-induced osteoporosis: results of a randomized controlled clinical trial. J Bone Miner Res 2000; 15: 944-51.

52. Rehman Q, Lang TF, Arnaud CD, et al. Daily treatment with parathyroid hormone is associated with an increase in vertebral cross-sectional area in postmenopausal women with glucocorticoid-induced osteoporosis. Osteoporos Int 2003; 14: 77-81.

53. Bell R, Carr A, Thompson P. Managing corticosteroid induced osteoporosis in medical outpatients. J R Coll Physicians Lond 1997; 31: 158-61.