Review paper
Ear involvement in systemic lupus erythematosus

Układowy toczeń rumieniowaty (ang. systemic lupus erythematosus – SLE) jest modelową chorobą z autoagresji, w której dochodzi do powstawania w układzie krążenia, a następnie odkładania się w różnych narządach wewnętrznych i skórze kompleksów immunologicznych [1–3]. W patogenezie SLE bierze się pod uwagę różnorodne czynniki, takie jak genetyczne, hormonalne, środowiskowe (toczeń wywołany przez leki, zaostrzenia po czynnikach infekcyjnych, stresach). Ostatnio szczegółowo badana jest także rola procesu apoptozy w powstawaniu tej choroby [4, 5]. W postaci dyskoidalnej miejscem docelowym odkładania się kompleksów jest wyłącznie skóra. U ok. 75% pacjentów dochodzi do zajęcia – poza skórą – również błon śluzowych. Zmiany na skórze występują w postaci rumienia na twarzy w kształcie motyla, rumienia krążkowego, osutek grudkowych, grudkowo-rumieniowych, pęcherzykowych, nasilających się pod wpływem światła słonecznego. Charakterystycznymi objawami są również pokrzywka naczyniowa (łac. urticaria vasculitis), objaw Raynauda, nadżerki oraz owrzodzenia na opuszkach palców i błonach śluzowych jamy ustnej. U ok. 90% chorych dochodzi do zajęcia stawów i mięśni, głównie w postaci zapalenia stawów, mięśni, rzadziej martwicy aseptycznej kości bądź podwichnięć w stawach. Często stwierdza się również objawy kłębkowego zapalenia nerek. W 75% przypadków zmiany chorobowe dotyczą ośrodkowego układu nerwowego z towarzyszącymi zaburzeniami psychicznymi. Ponadto zajęte mogą być układ sercowo-naczyniowy (60%), oddechowy (60%), przewód pokarmowy (22%), układ siateczkowo-śródbłonkowy (50%) [5]. Ostatnio dowodzi się obecności patologicznych reakcji immunologicznych, także w obrębie ucha wewnętrznego [6]. Większość objawów klinicznych SLE jest wynikiem uszkodzenia naczyń wywołanego przez kompleksy immunologiczne [7] w mechanizmie polegającym na tworzeniu autoprzeciwciał skierowanych przeciwko własnym antygenom tkankowym. Dla SLE charakterystyczne są przeciwciała: 1) ANA – skierowane przeciw składnikom jądra komórkowego: a) dsDNA – przeciwko natywnemu DNA o podwójnej spirali łańcucha polinukleotydowego, b) ssDNA – przeciwko zdenaturowanemu DNA o pojedynczym łańcuchu, c) Sm, RNP, Ro, La – przeciwciała przeciwko rozpuszczalnym składnikom jądra komórkowego; 2) cytoplazmatyczne – skierowane przeciwko rybosomom, prerybosomom, fibrylarynie, polimerazie RNA. Przeciwciała anty-dsDNA i anty-Sm uznaje się za swoiste dla SLE, pozostałe mogą występować również w innych chorobach tkanki łącznej [8]. Chociaż wpływ na ostateczny kształt kliniczny tocznia ma prawdopodobnie właśnie odpowiednia mozaika wytworzonych przeciwciał, to jednak nie stwierdza się związku między mianem większości przeciwciał a stopniem zajęcia narządów wewnętrznych [1–3]. Aby umożliwić i ułatwić rozpoznanie tej – bardzo różnorodnej w obrazie klinicznym – choroby, Amerykańskie Towarzystwo Reumatologiczne (ARA) stworzyło międzynarodowe kryteria diagnostyczne tej choroby [9]. Zalicza się do nich: • zmiany rumieniowe na twarzy w kształcie motyla i rumieniowo-krwotoczne na opuszkach palców, • zmiany skórne rumieniowo-bliznowaciejące z hiperkeratozą przymieszkową, • nadwrażliwość na promienie UV, • nadżerki lub owrzodzenia w obrębie błony śluzowej jamy ustnej, • bóle stawowe lub zapalenie stawów bez zniekształceń, • zapalenie błon surowiczych (opłucnej, osierdzia, otrzewnej), • zaburzenia czynności nerek (białkomocz >0,5 g/dobę lub obecność wałeczków), • objawy psychoneurologiczne (drgawki, psychozy), • zaburzenia hematologiczne (niedokrwistość hemolityczna, leukopenia <4000/mm3, limfopenia <100/mm3, trombocytopenia <100 tys./mm3), • zaburzenia immunologiczne (przeciwciała anty-dsDNA lub anty-Sm) bądź obecność przeciwciał antyfosfolipidowych, fałszywie dodatnie odczyny kiłowe utrzymujące się przez 6 mies., • obecność przeciwciał przeciwjądrowych o podwyższonym mianie. Do ustalenia rozpoznania SLE konieczne jest spełnienie co najmniej 4 z powyższych kryteriów. Ze względu na występowanie przypadków niepełnoobjawowych wprowadzono kryteria uzupełniające, ustalone przez Europejską Akademię Dermatologii i Wenerologii (EADV). Należą do nich m.in. zmiany zapalne mięśni, przerzedzenie włosów, obniżenie poziomu dopełniacza, obecność kompleksów immunologicznych w skórze niezmienionej (Lupus Band Test), charakterystyczne zmiany histopatologiczne, odkładanie się kompleksów immunologicznych w nerkach, podwyższony poziom g-globulin, przyspieszone OB, zmiany naczyniowe typu urticaria vasculitis lub purpura. Układowy toczeń rumieniowaty występuje na całym świecie. W Europie jego częstość kształtuje się w granicach od 12,5/100 tys. w Wielkiej Brytanii do 39/100 tys. w Szwecji [4]. Przebieg SLE – choroby, która w zdecydowanej większości (8:1) dotyczy kobiet – jest przewlekły z okresami zaostrzeń i remisji. Ostatnio w związku z wczesnym wykrywaniem oraz stosowanym leczeniem znacznie wydłużył się czas przeżycia chorych, osiągając w ponad 90% 10-letnie przeżycie [7]. Objawy mogące wynikać z uszkodzenia ucha wewnętrznego nie są powszechnie uznane za element obrazu tocznia rumieniowatego. Jednak istnieje wiele doniesień dotyczących ich współistnienia z innymi objawami choroby [10–16]. Objawy otologiczne, takie jak jednostronny lub obustronny niedosłuch i szumy uszne, są znacznie rozpowszechnione u chorych na SLE. Uszkodzenie słuchu, najczęściej asymetryczny niedosłuch odbiorczy, obserwowano u 20–52% pacjentów chorych na toczeń rumieniowaty [10–12]. Wykazano ponadto, że niedosłuch i szumy uszne występowały statystycznie częściej u tych osób z SLE, u których poziomy kreatyniny i składowej C3 dopełniacza były wyższe [11]. Interesujące wyniki uzyskano w grupie kobiet leczonych na SLE, u których oceniano stan narządu słuchu w zależności od wieku. Stwierdzono, iż jedynie u młodych pacjentek (16–25 lat) obserwowano ubytek słuchu obejmujący wysokie częstotliwości. W pozostałych grupach, z wyjątkiem najstarszej, odnotowano niedosłuch dla niskich (125–500 Hz) częstotliwości [15]. Taki rozkład wiekowy zaburzeń słuchu może sugerować przedwczesne starzenie się narządu słuchu u osób młodych lub obecność subklinicznego wodniaka przedsionka [15]. W literaturze medycznej można znaleźć także doniesienia o nagłym występowaniu niedosłuchu odbiorczego jako pierwszego objawu SLE lub niedosłuchu powstającym wraz z zaostrzeniem choroby [16, 17]. Niedosłuch odbiorczy jest jednym z wielu różnorodnych objawów chorobowych składających się na obraz autoimmunologicznych chorób tkanki łącznej, takich jak twardzina uogólniona, reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Cogana, Sjögrena, ziarniniakowatość Wegenera czy zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa [18, 19]. W reumatoidalnym zapaleniu stawów u 44% chorych stwierdzono odbiorczy ubytek słuchu, najczęściej był on obustronny i dla tonów średnich [19]. U osób z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa niedosłuch odbiorczy obserwowano u 28,6% pacjentów, dotyczył on wysokich częstotliwości i nie towarzyszyły mu inne objawy otologiczne [20]. Badania audiologiczne wykonane u osób z twardziną uogólnioną wskazały jako najczęstszą patologię narządu słuchu również niedosłuch odbiorczy (14 z 37 badanych osób). Bardzo często (60%) w tej grupie chorych obecne były takie objawy, jak szum uszny i zawroty głowy [21]. W grupie osób badanych przez Skrzypczaka i wsp. złożonej z 16 pacjentów z SLE i 15 z zespołem Sjögrena stwierdzono, że aż 88,9% chorych zgłaszało szumy uszne, a u 58,1% niedosłuch odbiorczy pochodzenia ślimakowego [12]. Zwiększona częstość występowania uszkodzeń słuchu w SLE sugerować może jego autoimmunologiczną etiologię, jednak nadal brakuje pewnych i wystarczających kryteriów diagnostycznych. Autoimmunologiczne podłoże odbiorczego ubytku słuchu po raz pierwszy opisał McCabe w 1979 r. [22]. Przyjęto uznawać, że uszkodzenie słuchu o podłożu immunologicznym to obustronny odbiorczy niedosłuch pojawiający się w ciągu tygodni bądź miesięcy i odpowiadający na leczenie przeciwzapalne i immunosupresyjne. Niedosłuch ma często fluktuacyjny charakter, mogą towarzyszyć mu szumy uszne i zaburzenia przedsionkowe. Tego typu zaburzenia najczęściej występują u kobiet w średnim wieku, a u ok. 30% chorych współistnieją z chorobami układowymi. Sugeruje się, że za powstanie niedosłuchu odpowiedzialna jest reakcja przeciwciał z antygenami ucha wewnętrznego, cytotoksyczność limfocytów T lub reakcja zapalna naczyń włosowatych ucha wewnętrznego jako odpowiedź na odkładanie się kompleksów immunologicznych [23–25]. Trudno jest także w grupie pacjentów poddawanych długotrwałej terapii farmakologicznej wykluczyć współudział leków w powstawaniu niedosłuchu. Uważa się, że jeżeli niedosłuch odbiorczy pojawia się u osoby z chorobą o podłożu autoimmunologicznym, to zakładać można – po wykluczeniu innych przyczyn – jego etiologię immunologiczną. Przy występowaniu nagłego niedosłuchu bez innych objawów składających się na całość obrazu jednostki chorobowej, trudno jest w sposób pewny udokumentować jego tło autoimmunologiczne. W badaniach audiologicznych niedosłuch o tym pochodzeniu jest mało charakterystyczny. Uważa się, że najbardziej typowa dla niego krzywa progowa w audiometrii tonalnej ma kształt litery u, a więc odbiorczy ubytek słyszenia dotyczy tonów o średniej częstotliwości. Tak samo jednak ukształtowana krzywa jest charakterystyczna dla niedosłuchów dziedzicznych oraz w pewnym odsetku dla wczesnych etapów rozrostu nerwiaka nerwu VIII [26]. W celu potwierdzenia autoimmunologicznego tła niedosłuchu odbiorczego poszukuje się odpowiednich testów immunologicznych. Jednym z białek wykorzystywanych przy podejrzeniu chorób autoimmunologicznych ucha wewnętrznego jest wołowe białko szoku termicznego. Obecność przeciwciał dla tego białka stwierdza się w teście Otoblot, jednak jest to test o małej czułości [18, 27]. W nagłych niedosłuchach odbiorczych udokumentowano również występowanie wysokich poziomów przeciwciał antyfosfolipidowych, antykardiolipinowych i obecności antykoagulantu tocznia [14, 17, 28]. Naarendorp i wsp. [17] przedstawili przypadki nagłego niedosłuchu odbiorczego w SLE, którym towarzyszył wzrost poziomu tych przeciwciał. Autorzy tego doniesienia sugerują, że nagły niedosłuch odbiorczy może być objawem zespołu antyfosfolipidowego u osób z SLE oraz podkreślają zasadność leczenia przeciwzakrzepowego tych pacjentów. U chorych z wysokim poziomem przeciwciał antykardiolipinowych niedosłuch może współistnieć z zaburzeniami układu równowagi [29]. Obecność przeciwciał antykardiolipinowych i antykoagulantu tocznia wywołuje objawy charakterystyczne dla zespołów zakrzepowych, takie jak trombocytopenia, poronienia nawrotowe, choroby neuropsychiatryczne [14, 30]. Opisano także przypadki nagłego niedosłuchu odbiorczego u osób z SLE i współwystępującą niewydolnością zastawek aorty, w których nie stwierdza się obecności przeciwciał antykardiolipinowych [31]. Zaobserwowano, że współwystępowanie tych patologii jest efektem mutacji genu zmapowanego na ramieniu długim q 6 chromosomu. Gen ten odpowiedzialny jest za produkcję białka, którego ekspresja dokonuje się w uchu wewnętrznym i naczyniach serca [32]. Występowanie wielu objawów chorobowych, w tym niedosłuchu, może być uwarunkowane zaburzeniami autoimmunologicznymi, dlatego bardzo ważne jest poszukiwanie jednoznacznej i pewnej metody potwierdzającej właśnie taką ich etiologię. W celu wyjaśnienia patomechanizmu powstawania odbiorczego uszkodzenia słuchu w chorobach autoimmunologicznych oceniano histopatologicznie i immunohistochemicznie kości skroniowe pobrane pośmiertnie od cierpiących na schorzenia, takie jak guzkowe zapalenie tętnic, nawrotowe zapalenie wielochrząstkowe, zespół Cogana i toczeń układowy [13, 33]. W schorzeniach autoimmunologicznych ucha wewnętrznego stwierdzono cechy zapalenia z następowym zanikiem tkanek ucha wewnętrznego dotyczącym komórek słuchowych zewnętrznych. W preparatach widoczna była także proliferacja tkanki włóknistej i kostnej oraz degeneracja włókien nerwowych. W obrębie ślimaka u chorych na SLE obserwowano zaniki komórek rzęsatych i zwoju spiralnego oraz powszechną obecność barwiących się na niebiesko złogów, kompleksów antygen-przeciwciało w naczyniach prążka. Tylko w pojedynczych przypadkach stwierdzano przebudowę kości, rozplem tkanki włóknistej czy też wodniak błędnika [33]. Prawdopodobnie różne zmiany histopatologiczne zależą od stopnia zaawansowania i czasu trwania choroby. Uważa się, że uszkodzenie słuchu jest spowodowane reakcją immunologiczną w strukturach ucha wewnętrznego, stanem zapalnym naczyń błędnika, a w rezultacie całkowitym zniszczeniem jego struktur i wyparciem ich przez tkankę włóknistą i kostną [13]. Ze względu na częste występowanie u pacjentów z SLE objawów, takich jak niedosłuch, szumy uszne, zawroty głowy i zaburzenia równowagi, należy w procesie diagnostyczno-terapeutycznym pamiętać o otoczeniu ich także opieką laryngologiczną.
Praca finansowana z funduszu pracy statutowej nr 503-8019-1.



Piśmiennictwo
1. Jabłońska S, Chorzelski T. Choroby skóry. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1997; 259-310. 2. Martin AL, Reichlin M. Fluctuations of antibody to ribosomal “P” proteins correlate with appearance and remission of nephritis in SLE. Lupus 1996; 5: 22-9. 3. Wallace DJ, Hahn BH (eds). Dubois’ Lupus Erythematosus. Williams & Wilkins, Baltimore 1997. 4. Schroeder JO, Euler HH. Recognition and management of systemic lupus erythematosus. Drugs 1997; 54: 422-34. 5. Samborski W, Żaba R. Nowe poglądy na temat patogenezy tocznia rumieniowatego układowego – objawy kliniczne, rozpoznanie i leczenie. Post Dermatol Alergol 2001; 18: 5-10. 6. Harris JP. Immunologic mechanisms in disorders of the inner ear. In: Otolaryngology – Head and Neck Surgery. Cummings CW (ed.), Mosby Year Book, St. Louis 1993; 2926-42. 7. Steinberg AD, Gourley MF, Klinman DM, et al. NIH conference. Systemic lupus erythematosus. Ann Intern Med 1991; 115: 548-59. 8. Suzuki N, Mihara S, Sakane T. Development of pathogenic anti-DNA antibodies in patients with systemic lupus erythematosus. FASEB J 1997; 11: 1033-8. 9. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997; 40: 1725. 10. Kastanioudakis I, Ziavra N, Voulgari PV, et al. Ear involvement in systemic lupus erythematosus patients: a comparative study. J Laryngol Otol 2002; 116: 103-7. 11. Sperling N, Tehrani K, Liebling A, et al. Aural symptoms and hearing loss in patients with lupus. Otolaryngol Head Neck Surg 1998; 118: 762-5. 12. Skrzypczak W, Czuszyńska Z, Narożny W i wsp. Ocena słuchu u chorych w zespole Sjögrena i toczniu rumieniowatym układowym. Otorynolaryngologia 2006; 5: 179-83. 13. Fukushima N, Fukushima H, Cureoglu S, et al. Hearing loss associated with systemic lupus erythematosus: temporal bone histopathology. Otol Neurotol 2005; 27: 127-8. 14. Green L, Miller EB. Sudden sensorineural hearing loss as a first manifestation of systemic lupus erythematosus: association with anticardiolipin antibodies. Clin Rheumatol 2001; 20: 220-2. 15. Andonopoulos A, Naxakis S, Goumas P, Lygatsikas C. Sensorineural hearing disorders in systemic lupus erythematosus. A controlled study. Clin Exp Rheumatol 1995; 13: 137-41. 16. Bowman CA, Linthicum FH Jr, Nelson RA, et al. Sensorineural hearing loss associated with systemic lupus erythematosus. Otolaryngol Head and Neck Surg 1986; 94: 197-204. 17. Naarendorp M, Spiera H. Sudden sensorineural hearing loss in patients with systemic lupus erythematosus or lupus-like syndromes and antiphospholipid antibodies. J Rheumatol 1998; 25: 589-92. 18. Mathews J, Rao S, Kumar BN, et al. Autoimmune sensorineural hearing loss: is it still a clinical diagnosis? J Laryngol Otol 2003; 117: 212-4. 19. Kastanioudakis I, Skevas A, Danielidis V, et al. Inner ear involvement in rheumatoid arthritis: a prospective clinical study. J Laryngol Otol 1995; 109: 713-8. 20. Alatas N, Yazgan P, Oztürk A, et al. Audiological findings in patients with ankylosing spondylitis. J Laryngol Otol 2005; 119: 534-9. 21. Berrettini S, Ferri C, Pitaro N, et al. Audiovestibular involvement in systemic sclerosis. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 1994; 56: 195-8. 22. McCabe BF. Autoimmune sensorineural hearing loss. Ann Otol Rhinol Laryngol 1979; 88: 585-9. 23. Kumar BN, Smith MS, Walsh RM, Green JR. Sensorineural hearing loss in ulcerative colitis. Clin Otololaryngol Allied Sci 2000; 25: 143-5. 24. Kanzaki J, O-Uchi T. Circulating immune complexes in steroid-responsive sensorineural hearing loss and the long-term observation. Acta Otolaryngol 1983; 393 (Suppl.): 77-84. 25. Harris JP, Sharp PA. Inner ear autoantibodies in patients with rapidly progressive sensorineural hearing loss. Laryngoscope 1990; 100: 516-24. 26. Shah RK, Blevins NH, Karmody CS, et al. Mid-frequency sensorineural hearing loss: aetiology and prognosis. J Laryngol Otol 2005; 119: 529-33. 27. Bloch DB, Gutierrez JA, Guerriero V Jr, et al. Recognition of a dominant epitope in bovine heat-shock protein 70 in inner ear disease. Laryngoscope 1999; 109: 621-5. 28. Toubi E, Ben-David J, Kessel A, et al. Autoimmune aberration in sudden sensorineural hearing loss: association with anti-cardiolipin antibodies. Lupus 1997; 6: 540-2. 29. Vyse T, Luxon L, Walport MJ. Audiovestibular manifestations of the antiphospholipid syndrome. J Laryngol Otol 1994; 108: 57-9. 30. Mouadeb DA, Ruckenstein MJ. Antiphospholipid inner ear syndrome. Laryngoscope 2005; 115: 879-83. 31. Peeva E, Barland P. Sensorineural hearing loss in conjunction with aortic insufficiency in systemic lupus erythematosus. Scand J Rheumatol 2001; 30: 45-7. 32. Schonberger J, Levy H, Grünig E, et al. Dilated cardiomyopathy and sensorineural hearing loss: a heritable syndrome that maps to 6q23-24. Circulation 2000; 101: 181-8. 33. Sone M, Schachern PA, Paparella MM, Morizono N. Study of systemic lupus erythematosus in temporal bones. Ann Otol Rhinol Laryngol 1999; 108: 338-44.