Review paper
Rupatadine: a novel second-generation antihistamine

Histamine and histamine receptors

Histamine is one of the earliest known mediators of allergic reactions. This mediator is stored mainly in mast cells and basophils [1]. The activation of mast cells and basophils in human body is primarily a result of an immune response mediated by immunoglobulin E. The synthesis of histamine, which is a biogenic amine with a molecular weight 112, takes place in Golgi apparatus from decarboxylation of L-histidine with the action of L-histidine decarboxylase enzyme. The metabolism of histamine is bidirectional. One way is related to the action of N-methyltransferase enzyme, which plays a major role in the respiratory track. A smaller portion of histamine is metabolized by diamine oxidase (DAO, histaminase).

Histamine causes clinical symptoms by acting on four types of histamine receptors, defined as the first, second, third and fourth type. Histamine receptors are protein structures. The symptoms of allergic diseases caused by histamine result from the action of this mediator on type 1 receptors (rH1). H1 receptor is composed of a single polypeptide chain, which seven times passes through the cell membrane leading to the formation of seven transmembrane domains. These domains are alternately connected with extracellular and cytoplasmic loops. rH1 chain consists of 487 amino acids, of which 205 form the intracellular loop, which includes spaces for protein kinase C (PKC). A short, carbon terminal end of the chain (COOH) is located in the cytoplasm, while amino terminal end (NH2) is situated in the extracytoplasmic space. The rH1 gene was cloned in 1993 [2]. In humans it is located on the short arm of chromosome 3p 14-17 or on chromosome 3p25 [3, 4]. In the promoter region of the rH1 gene, transcription factors can join, such as activating protein AP1 and AP2 and nuclear transcription factor kb (NFkb), which determine the expression of rH1 as well as regulate the activity of genes for various inflammatory mediators.

The activation of the receptor by histamine leads to the activation of protein kinase C, which is in fact an element of G-protein, resulting in phosphorylation of cytoplasmic regulatory proteins (second-order carrier information) with the following molecular actions (see below).

Through transmembrane domains, H1 receptor binds the agonist, that is histamine, and antagonists, which are compounds with antihistamine activity. The amine part of histamine interacts with domain 3 (asparagine at position 116), while imidazole ring with domain 5, which is amino acid lysine located at position 200 of the polypeptide chain receptor [5, 6]. Antagonists of rH1 are bound at sites located in domains 3, 4, and 6 [7]. Stimulation of rH1 in cells of target organs leads to an increase, even 3-fold, of calcium ion concentration, which is mobilized from its storage situated intracellulary and from external surface influx. Inositol 1,4,5-triphosphate and 1,2-diacylglicerol play a role of second-order carrier information and lead to the mobilization of stored calcium ions. To determine the distribution as well as biological and chemical properties of rH1, selective radioligands are used, which are binding substances to the receptor. Radioligands are usually marked with mepyramine, chlorpheniramine, and doxepin. These compounds readily penetrate the blood-cerebrospinal fluid, and thus they were applied to mark rH1 in human brain in studies using positron emission tomography (PET) [8].

Histamine, by stimulating the sensory receptors, causes itching of the nose and sneezing, and by dilatation of arteries and postcapillary veins within mucous membranes and skin, is responsible for their increased permeability and edema formation in the nasal mucosa and the occurrence of a watery runny nose. Histamine in skin is responsible for the appearance of urticarial wheals, swelling of the skin and subcutaneous tissue. This mediator has a great contribution in the pathogenesis of allergic diseases, mainly allergic rhinitis and urticaria and is responsible for many clinical symptoms observed in the early phase of allergic response. Histamine also increases the secretion of proinflammatory cytokines and cell adhesion phenomena, which is defined as non-histamine receptor-related anti-inflammatory property. It is responsible for the development of early (EAR) and late allergic reaction (LAR).

Model studies on antihistamines

Antihistamines are used in all allergic diseases, especially those in which histamine is directly responsible for the observed acute symptoms. A study on antihistamines (AH) is a multi-stage one. At each stage of the research process, various, specific methods are applied.

Pharmacokinetic studies determine the fate of the drug in the body at the phase of absorption (bioavailability – AUC, maximum concentration in serum – Cmax, the time after administration of a drug when the maximum plasma concentration is reached – Tmax), distribution (volume of distribution – Vds, degree of protein binding, time of appearance of a plateau level, or steady state), and in the elimination phase (the mean of drug elimination from the body, a half-life – T1/2 and clearance) as well as drug-to-drug interactions.

The research on receptor activity includes in vitro research, which allows to specify binding affinity to rH1, half-time dissociation from rH1, the degree of selectivity towards another type receptors and degree of saturation of rH1.

In vivo pharmacodynamic studies are performed in humans in various organs (nose, throat, skin, eyes) to specify the size of blocking the histamine-induced reactions by antihistamines [9-11].

Non-histamine receptor-related activity. Non-histamine receptor-related activity of AH includes their anti-allergic and anti-inflammatory properties. Anti-allergic action is determined in vitro on isolated mast cells, basophils and other cells or lung tissue sections, which are subjected to immune and non-immune provocation, and then the secretion of mediators and varied cytokines is determined [12] as well as in vivo in humans, who are subjected to provocation tests with allergen using different models, such as a cutaneous one (skin window), nasal mucosa, bronchi, eye conjunctiva [13, 14]. An anti-inflammatory property is determined:

• in vitro using Boyden chamber, in which various inflammatory cells are exposed to chemotactic factors and this phenomenon is defined after application of antihistamines [15];

• in vivo using different organ models, from which the material is obtained and the inflammatory cells influx, secreted product concentration and the expression of adhesion molecules such as intercellular adhesion molecule (ICAM-1) or vascular cell adhesion molecule (VCAM-1) are detected on cells involved in inflammation and in some tissue cells [16].

Antihistamines

Antihistamines were introduced in the 1940s for the treatment of allergic diseases and thanks to their clinical efficacy they were identified as “miraculous”. Over the years of using these drugs, it turned out that their action is not selective, meaning that they act on receptors other than rH1: dopaminergic, serotonergic and cholinergic ones. Hence, a number of side effects arose. But the most serious limitation on the use of these drugs was the fact that they penetrate the blood brain-barrier and block 70-100% of central rH1 located in frontal, temporal, hippocampus, and bridge regions. Blocking of rH1 in the brain is responsible for the sedative action of AH, and drugs of such properties are identified as the “first-generation AH” or “classic AH” [17, 18]. A risk of sedation is mainly observed in the elderly. The first-generation AH in adults cause sleepiness, impaired psychomotor reactions and lower cognitive abilities. They are responsible for traffic accidents and accidents when operating machinery. In children they impair learning ability, and in rare cases cause paradoxical agitation and impaired concentration. The most commonly used first-generation AH include hydroxyzine, chlorpheniramine, diphenhydramine and clemastine.

In the 1980s these drugs were replaced by more clinically effective (except for relief of the itch) and safer drugs called the “second-generation” drugs. The first second-generation drugs, terfenadine and astemizole, have been withdrawn from the pharmaceutical market because of cardiotoxicity (the promotion of polymorphic tachycardia torsades de pointes). This action was proved to involve only these two drugs, rather than an entire class of the second-generation AH.

The second-generation antihistamines are characterized by:

• good absorption from the gastrointestinal tract and rapid onset of action;

• long duration of action, which allows for taking one dose per day;

• good penetration into tissues, absence of accumulation phenomenon;

• selective and potent action on H1 peripheral receptors;

• high efficiency during prolonged treatment;

• high degree of safety.

Mechanism of action

Antihistamines compete (competitive antagonism) with histamine about rH1, they inhibit the binding of the mediator with these receptors in a reversible and concentration-dependent manner. Their receptor activity is defined as “inverse agonism” [19]. According to this concept, AH have an affinity to the inactive (constitutive) forms of H1 receptor and thus, as inverse agonists, they stabilize the receptor in the inactivated state. In this situation, the receptor cannot be excited despite the presence of the natural agonist, i.e. histamine.

Metabolism

In intestinal absorption and distribution of antihistamines two main systems are involved: P-glycoprotein (P-GP) and carriers of the intestinal transport system (organic anion transporter polypeptide – OATP). Modulation of P-GP or OATP due to, for example the grapefruit juice, can alter drug absorption at the intestinal level.

P-glycoprotein, beside the degree of drug binding to proteins and the size of passive diffusion across the blood-brain barrier, determines the antihistamine penetration into the central nervous system (CNS) serving as a “goalkeeper”. This system limits the penetration of the drug into the CNS. If the drug is characterized by a high degree of binding with plasma proteins, lack or weak passive permeation through the blood-brain barrier, and at the same time it is substrate for P-GP, then its penetration into the CNS is much more difficult and the drug has no sedation effect. The problem of antihistamine penetration into the CNS is complex and depends on several factors and, therefore, even within the “second-generation” drugs there may be important differences in this respect. Although it is commonly assumed in a simplified manner though not quite correctly, that the “second-generation drugs are devoid of sedation”. In addition, concomitant diseases can change significantly the penetration of drugs into the CNS (meningitis, age, diabetes).

Most antihistamines are metabolized by liver involving cytochrome P-450 isoenzymes, primarily CYP3A4 and CYP2D6. Some antihistamines (terfenadine, loratadine, ebastine) during the “first pass” liver metabolism produce metabolites, which are the main active compounds. Such drugs generally have a slightly delayed onset of action, and their effectiveness depends on functional status of the liver and interactions with CYP3A4 inhibitors.

Cetirizine, a hepatic metabolite of hydroxyzine is not activated in liver. Fexofenadine and desloratadine behave similarly. Rupatadine is also a ready and very active substance blocking rH1 (and not only H1, see below), and additionally during its conversion desloratadine occurs, which may be responsible for the prolonged time of its action. The second generation drugs include cetirizine and loratadine, which were the earliest synthesized and incorporated into treatment, as well as azelastine, mizolastine, ebastine, levocabastine and rupatadine. Drugs referred to as “new AH” are terfenadine and loratadine hepatic metabolites, which are fexofenadine and desloratadine, respectively, while levocetirizine is more active L-enantiomer of cetirizine.

Rupatadine

Rupatadine is a first hybrid molecule introduced into the therapeutics. It consists of two connected but functionally distinct pharmacological subunits: one with high-affinity to H1 receptor and the second one strongly blocking the receptor for PAF. This formula provides simultaneous blocking of both types of receptors within the same target tissues and creates a theoretical basis for the synergy of these two actions.

Pharmacokinetics

Rupatadine is an N-alkyl piperidine derivative. The drug is well absorbed from the gastrointestinal tract, and food has a minimal effect on Cmax. The maximum blood concentration (Cmax) after single and multiple doses of 10 mg once a day is an average of 2.3 ng/ml after 0.75 to 1 h (Tmax) [20], Table 1. The half-life (T1/2) average value in healthy volunteers is 6.2 h (4.3-14.3 h). In the elderly, T1/2 is prolonged to 8.7 h. The drug is in 98% bound to blood proteins. Its metabolism takes place mainly in the liver by oxidation, hydroxylation and conjugation with glucoronic acid, while CYP3A4 plays an important role. The drug is mainly excreted in bile, approximately 35% is excreted in the urine and 60% in the stool [20, 21]. One of the less active metabolites of precursor material rupatadine is desloratadine, which can co-decide of its prolonged action. Due to the participation of CYP3A4 in the metabolism of rupatadine, the drug should not be administered concomitantly with inhibitors of this enzyme, such as ketoconazole, erythromycin, and also grapefruit juice. Azithromycin, which is also a macrolide antibiotic, does not affect the pharmacokinetics of rupatadine.

Rupatadine as an antihistamine

Rupatadine has a strong affinity to rH1. Research on this indicator was performed on different models, labeled with 3H mepyramine. Rupatadine showed similar affinity to rH1 as loratadine and terfenadine on the guinea pig cerebellum membranes [22], and on ovary cells of the Chinese hamster, the dissociation constant Ki was 1.4 nM for rupatadine and 1.6 nM for desloratadine, 9.4 nM for levocetirizine and 40.3 nM for fexofenadine [23]. This study indicates that rupatadine has a greater affinity to rH1 because its Ki value is the smallest in comparison to the other tested drugs. High affinity of the drug to rH1 means that in a comparable molar concentration (dose), the drug effectively ensures the maintenance of the histamine receptor in an inactive state (constitutive), with relatively higher concentrations of histamine in the environment. Rupatadine’s high affinity to rH1 was confirmed in vitro using human umbilical vascular endothelial cells (HUVEC) [22]. In a study conducted in the guinea pig rupatadine showed a high selectivity for the peripherally located H1, occupying 70% of rH1 in the lungs, compared with those located in the cerebellum, where it took less than 10% of rH1 [24].

In in vitro studies on various models such as guinea pig histamine-induced intestine [22], isolated mast cells of animals provoked with an antigen, anti-IgE and non-immunological stimuli [25-28] rupatadine showed several times greater antihistamine activity than other AH of the first- and second-generation. If the relative potency of rupatadine blocking was taken as unity, then to induce this reaction, cetirizine required 23.7-fold higher concentration, while other AH require many times higher concentrations, that is they were all weaker antagonists of rH1 (Table 2) [22]. In in vitro studies on guinea pig intestine exposed to acetylcholine, serotonin and LTD4, it was found that rupatadine does not block intestine response to these substances. Rupatadine shows no anticholinergic, and antileukotriene and antiserotoninergic effect (although in other experiments, by secondary route, the drug may reduce production of LCT4). Blocking of the first two systems is related to the induction of adverse effects [22].

Antihistamine activity of rupatadine has been demonstrated on volunteers using two research models. Patients with seasonal allergic rhinitis (SAR) underwent allergen challenge in the Vienna chamber (Vienna Challenge Chamber) and the drug significantly blocked SAR symptoms showing rapid onset of action [29]. In healthy volunteers, rupatadine used in single doses ranging from 10 mg to 40 mg as well as in doses of 20 mg and 40 mg for 7 days significantly inhibited the wheal and erythema caused by intradermal injection of histamine [30]. In the skin test model, the equivalent doses that cause similar histamine-induced wheal blocking were 80 mg for rupatadine and 25 mg for hydroxyzine.

Rupatadine as a platelet-activating factor inhibitor

Platelet-activating factor (PAF) belongs to the inflammatory mediators secreted by many cells such as eosinophils, mast cells, basophils, platelets, neutrophils and alveolar macrophages after activation of immune stimuli [31]. This mediator is involved in the pathogenesis of allergic diseases causing constriction and hyperactivity of bronchi, increased vascular permeability and eosinophils chemotaxis. It is detected in urticarial and psoriatic skin lesions, but it is not present in healthy skin. Platelet-activating factor administered intradermally produces a wheal/erythema [32]. This model is used to test anti-PAF activity of various chemical compounds. In studies using radioligand for PAF receptors performed on rabbit platelet membranes, rupatadine replaced selective strong antagonist WEB-2086 in the binding with this receptor. Rupatadine showed significant activity against PAF (as stated at concentrations corresponding to therapeutic concentrations), which is only slightly smaller than the model strong PAF receptor blockers, such as ginkolide B [22]. In terms of anti-PAF action, rupatadine showed greater activity than loratadine, cetirizine and fexofenadine [22]. Rupatadine activity against PAF has been demonstrated in various research models, such as bronchoconstriction induced by PAF [22], or cutaneous wheal induced by PAF in dogs [33], in which rupatadine showed greater activity than loratadine, cetirizine and levocabastine. Using an animal model (dog), rupatadine demonstrated peak activity after 4 h, and this was maintained, depending on the dose used for 1 h to 48 h [33]. The skin model, equal to achieving erythema after administration of PAF, was used in healthy subjects. Rupatadine blocked erythema, while the dose of 80 mg worked much better than the 10 mg dose as regards the erythema blocked area and length of action [34]. Rupatadine activity against PAF was also studied in healthy volunteers ex vivo in the platelet aggregation test [34]. Oral single doses of 40 mg to 80 mg were subject to individual assessment. Also in this test, the maximal blocking activity of rupatadine was demonstrated after 4 h, and ceased after 24 h.

Anti-allergic and anti-inflammatory activity

Rupatadine, like all other second-generation AH, beside research relating to the assessment of antihistamine and anti-PAF activity, has been widely tested to determine its anti-inflammatory and anti-allergic action. The blocking of degranulation of mast cells isolated from the dog skin was determined to assess anti-allergic activity of rupatadine. The drug blocked the release of histamine from these cells, subject to immunological and non-immunological provocation [26-28]. Rupatadine, beside histamine, also blocked the release of other mediators such as leukotriene C4 (LTC4), tumor necrosis factor  (TNF-α) from mast cells obtained from the rat peritoneal, dog skin and the line of human mast cell [28, 35].

The next phase of studies included an assessment of the impact of rupatadine on cells involved in allergic inflammation. The drug blocked in vitro chemotaxis of human eosinophils to eotaxin [36], neutrophils to PAF and LTB4 [37]. The degree of rupatadine activity depended on the applied dose and was greater than the activity of cetirizine, fexofenadine, mizolastine and loratadine [38]. Rupatadine blocked secretion of several proinflammatory cytokines such as IL-5, IL-6, IL-8, TNF-α and GM-CSF from activated human lymphocytes [39]. Rupatadine blocked release of cytokine IL-6 and IL-8 from the HUVEC activated by histamine [40]. The activity of rupatadine was greater than that of desloratadine, levocetirizine and fexofenadine [40]. Anti-inflammatory activity of rupatadine was also demonstrated in guinea pig ovalbumin-sensitized bronchi. The drug blocked the eosinophils influx in BAL fluid [41]. Nuclear factor kb, which determines the production of proinflammatory cytokines, is involved in the inflammatory response. Rupatadine on HUVEC line and on human alveoli, which were exposed to histamine, blocked the increase of NFkb activity. The blocking of NFkb activity was associated with reduced production of proinflammatory cytokines IL-6 and IL-8 [40]. Based on these studies it can be stated that in addition to antihistaminic activity rupatadine also has anti-allergic and anti-inflammatory action that results from blocking NFkb. These characteristics may be responsible for clinical efficacy, particularly in relation to chronic allergy (urticaria, chronic rhinitis).

Clinical efficacy

Studies on pharmacokinetics, antihistamine activity, anti-PAF, as well as anti-inflammatory and anti-allergic action using different models in vivo and in vitro are an extremely important first phase of the study on the antihistamine drug. But the best method of assessing the drug is to perform a clinical double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Based on clinical studies that evaluated the clinical efficacy of different doses of rupatadine, researcher and patient preferences as well as safety, it was found that the dose of 10 mg administered once daily should be considered as basic for adults [42, 43].

Allergic rhinitis

Rupatadine efficacy was assessed in seasonal and chronic allergic rhinitis (seasonal allergic rhinitis – SAR, chronic allergic rhinitis – CAR). It is estimated that at least 50% of the symptoms of allergic rhinitis (AR) result from the action of histamine. Efficacy of rupatadine was evaluated in comparison to placebo [43], cetirizine [44], loratadine [34, 45], ebastine [46], desloratadine [21] and levocetirizine [47]. All these drugs have clinical efficacy which was wellproven in large clinical trials [48]. Studies suggesting clinical efficacy are often experimental. Patients undergo nasal allergen challenge or provocation in the “Vienna chamber”. These studies have shown that rupatadine reduces allergen-induced resistance in the nose measured by acoustic rhinomanometry [49], and also reduces nasal and ocular symptoms induced by allergen provocation in the Vienna chamber [29]. In comparative clinical trials, rupatadine was applied for 2-4 weeks at a dose of 10 mg or 20 mg once daily in patients with SAR. Ten milligrams of rupatadine acted like 10 mg of ebastine [46], 10 mg of loratadine and 10 mg of cetirizine [34, 44, 45]. It was found that rupatadine should be administrated at a dose of 10 mg and not 20 mg, and moreover 10 mg of rupatadine is a better choice than loratadine [45]. In a 2-week single-center parallel-group non placebo-controlled comparative study with 10 mg of rupatadine daily and 10 mg levocetirizine daily on 60 patients with SAR, it was found that the overall symptom severity improvement was significantly higher in the group receiving rupatadine [47]. The same was related to the quality of life estimated in a questionnaire (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire – RQLQ), and also only in case of rupatadine, a significant reduction of total immunoglobulin E level and the number of eosinophils in the blood was observed. In 2001, ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) report was published, according to which there are two forms of AR: intermittent and persistent or chronic [50]. Following this classification, a study in which 543 patients with chronic rhinitis used placebo or rupatadine of 10 mg/day and cetirizine 10 mg/ day for 12 weeks was performed [51]. Both drugs acted significantly better than placebo, but with greater efficacy of rupatadine than cetirizine. Similar results were obtained by other authors treating patients with CAR for 1 year [52]. Rupatadine proved to be an effective drug in improving the clinical course of AR and positively influencing patients’ quality of life. The same results were obtained in studies conducted on Spanish patients with AR, whose severity was assessed according to the ARIA report [53].

Urticaria

According to the recommendations presented in 2009 in the EAACI/GA2LEN/EDF report (European Academy Allergology and Clinical Immunology – EAACI, Global Allergy and Asthma European Network – GA2LEN, European Dermatology Forum – EDF), antihistamines are the first choice in the treatment of urticaria. The report recommends the use of second-generation drugs [54], which should lead to complete control of clinical symptoms. The same statement that AH which have hypnotic action are dangerous to patients, can be found in the GALEN report of 2010 [55].

Efficacy of rupatadine was determined in a number of studies involving several hundred patients with idiopathic urticaria. A study which evaluated the efficacy of doses of 5 mg, 10 mg and 20 mg showed that a dose of 5 mg does not decrease significantly the severity of urticaria, in comparison to placebo [56]. Rupatadine at doses of 10 mg and 20 mg used for 6 weeks significantly reduced the pruritus and severity of urticarial wheals. This effect appeared in the first week of treatment and persisted throughout the study. The quality of life assessed by the Dermatology Life Quality Index (DLQI) has also improved [56]. Rupatadine at a dose of 20 mg was more effective in controlling urticaria symptoms than 10 mg [56, 57]. What is more, rupatadine at a dose of 20 mg once daily also proved to be an effective drug for the treatment of acquired cold urticaria [58].

In all clinical trials performed on patients with idiopathic urticaria or AR, rupatadine turned out to be a drug rapidly disclosing its beneficial effects.

Safety and tolerability

Antihistamines are usually administrated for many weeks and even months, that is why their safety associated with their use is just as important as clinical effectiveness. Second-generation AH were thoroughly assessed using different research methods, especially in regard to their impact on the heart and CNS [48]. In clinical studies, tolerance of rupatadine was evaluated in comparison to placebo. In a large group consisting of 2025 patients treated with rupatadine compared to 1315 patients receiving placebo, it turned out that the drug was well tolerated, and side effects were mild and moderate, and included: somnolence (9.5% vs. 3.4% for placebo), headache (6.8% vs. 5.6%) and fatigue (3.3% vs. 2.0%), while general weakness, mouth dryness and dizziness occurred in 1.5%, 1.2%, 1.0% of patients treated with rupatadine, respectively, and in no-one from the placebo group [47]. Rupatadine was similarly well tolerated as other AH of the second generation, such as loratadine, ebastine and cetirizine [34, 44-46]. Safety of treatment with rupatadine over 1 year in EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) and ICH (International Conference on Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) reports showed a good medium-term tolerability of this drug [52, 59, 60]. The most common, though rarely observed, side effects were headache and somnolence.

Effects on the heart

Cardiotoxic action of terfenadine and astemizole presents as QT prolongation and arrhythmia in the form of the so-called “twisting of the points” (torsades de pointes) and ventricular fibrillation. Concomitant use of macrolide antibiotics, ketoconazole or fluoxetine especially easily led to this action. The arrhythmias were caused by blocking cardiac potassium channels (Ikr) [61]. Therefore, terfenadine and astemizole were withdrawn from treatment, and other AH underwent thorough research as reagrds their effects on potassium channels and ECG. It turned out that other AH in doses used and even many times higher did not block the Ikr channels [61]. Rupatadine was also subject to detailed studies on its effects on the heart. Studies performed in animals did not reveal that very high doses of 30 mg/kg administered intravenously and 100 mg/kg administrated orally have changed ECG or physical activity [62]. In vitro studies showed that for blocking the gene (HERG, ether-a-go-go gene) responsible for human cloned potassium channel hKv1.5, concentration of rupatadine needed would be 2000 times greater than that achieved in human serum. In studies conducted on 6450 people, young and elderly of both sexes, who used rupatadine for 2-4 weeks at doses ranging from 2.5 mg to 80 mg, there was no significant effect on the QT interval, regardless of whether the subjects received the drug on an empty stomach or after a meal, with alcohol, with erythromycin or with ketoconazole [34]. In the cross-over study strictly scheduled in accordance with the ICH guidelines, conducted on 160 healthy volunteers who used rupatadine at doses of 10 mg and 100 mg (that is 10-fold greater than the standard dose), the heart rate-corrected QT interval has not changed significantly, stated as a dangerous extension [63], in contrast to the positive control group using a model substance.

Effects on the central nervous system

Consensus Group on New Generation Antihistamines (CONGA) recommends that the AH used in the treatment of allergic diseases be devoid of sedation [64]. The concept of “sedation” means a set of subjective symptoms, such as propensity to fall asleep, decreased psychomotor performance, which consists of reduced alertness and ability to concentrate, and also reduced ability to memorize. To evaluate the sedative effect of AH many different tests are used [48], including quality of life questionnaires. Rupatadine used in animals at doses up to 100 mg/kg administered orally had no effect on EEG and motor activity [22, 24]. In humans, doses of 10 mg and 20 mg did not worsen the psychomotor activity. In turn, the dose of 80 mg resulted in changes, such as 25 mg of hydroxyzine [65]. Rupatadine at a 10 mg dose had no negative impact on the drive test [66].

It may be stated that rupatadine is a second-generation antihistamine to be used once daily at a basic dose of 10 mg. The drug has highly predictable pharmacokinetics, and its bioavailability is not substantially affected by either food (though the concomitant consumption of grapefruit juice is not recommended) or other drugs metabolized in the liver, with the involvement of CYP3A4. Beside a strong antihistamine effect, the drug is additionally an effective PAF antagonist, what increases its anti-allergic activity and perhaps determines the anti-inflammatory action. The latter last activity measured by decline in the influx of inflammatory cells to the organ affected by allergic inflammation as well as a decrease of peripheral eosinophilia and the reduction in IgE levels deserves special attention and further in-depth studies. The drug very quickly controls periodic symptoms of allergic rhinitis and is highly effective in the long-term treatment of chronic rhinitis and urticaria. The drug is safe, not cardiotoxic, does not impair psychomotor or cognitive activity, and does not reduce the concentration. The drug in recommended doses is approved for use for drivers without restrictions.

References

 1. Riley JF, West DB. Histamine and tissue mast cells. J Physiol 1953; 120: 528-37.  

2. Chowdhury BA, Kaliner MA, Strader CM. Cloning of a gene encoding the human H1-receptor. Soc Neurosci Abstr 1993; 19: 84.  

3. Fukui H, Fujimoto K, Mizuguchi H, et al. Molecural cloning of the human histamine H1-receptor gene. Biochem Biophys Res Commun 1994; 201: 894-901.  

4. De Backer MD, Loonen I, Verhasselt P, et al. Structure of the human histamine H1-receptor gene. Biochem J 1998; 335: 663-70.  

5. Ter Laak AM, Timmerman H, Leurs R, et al. Modelling and mutation studies on the histamine H1-receptor agonist binding site reveal different binding modes for H1-agonists: Asp116 (TM3) has a constitutive role in receptor stimulation. J Comput Aided Mol Des 1995; 9: 319-30.  

6. Leurs R, Smit MJ, Tensen CP, et al. Site-directed mutagenesis of the histamine H1-receptor reveals a selective interaction of asparagine207 with subclasses of H1-receptor agonists. Biochem Biophys Res Commun 1994; 201: 295-301.  

7. Wieland K, ter Laak AM, Smit MJ, et al. Mutational analysis of the antagonist-binding site of the histamine H1-receptor. J Biol Chem 1999; 274: 29994-30000.  

8. Yanai K, Watanabe T, Yokoyama H, et al. Histamine H1-receptors in human brain visualized in vivo by [11C] doxepin and positron emission tomography. Neurosci Lett 1992; 137: 145-8.  

9. Frossard N, Melac M, Benabdesselam O, et al. Consistency of the efficacy of cetirizine and ebastine on skin reactivity. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 80: 61-5.

10. Larbig M, Stamm H, Casper A, et al. Twenty-four hour anti-H1 activity of levocetirizine measured by thermography is superior to fexofenadine. [abstract no. 248]. Abstract book of the XXIII EAACI Congress, Amsterdam 2004, p. 80.

11. Grzelewska-Rzymowska I, Gondorowicz K, Cieślewicz G, et al. Wpływ loratadyny, wybiórczego antagonisty receptorów histaminowych (H1) na skurcz oskrzeli wywołany wziewaniem histaminy. Pneumonol Allergol Pol 1992; 60: 16-21.

12. Miadonna A, Milazzo N, Lorini M, et al. Inhibitory effect of the H1 antagonist loratadine on histamine release from human basophils. Int Arch Allergy Immunol 1994; 105: 12-7.

13. Charlesworth EN, Kagey-Sobotka A, Norman PS, et al. Effect of cetirizine on mast cell-mediator release and cellular traffic during the cutaneous late-phase reaction. J Allergy Clin Immunol 1989; 83: 905-12.

14. Stübner P, Zieglmayer R, Horak F. A direct comparison of the efficacy of antihistamines in SAR and PAR: randomised, placebo-controlled studies with levocetirizine and loratadine using an environmental exposure unit – the Vienna Challenge Chamber (VCC). Curr Med Res Opin 2004; 20: 891-902.

15. Leprevost C, Capron M, De Vos C, et al. Inhibition of eosinophil chemotaxis by a new antiallergic compound (cetirizine). Int Arch Allergy Immunol 1988; 87: 9-13.

16. Ciprandi G, Buscaglia S, Pesce GP, et al. Cetirizine reduces inflammatory cell recruitment and ICAM-1 (or CD 54) expression on conjunctival epithelium in both early-and late-phase reactions after allergen-specific challenge. J Allergy Clin Immunol 1995; 95: 612-21.

17. Meltzer EO. Performance effects of antihistamines. J Allergy Clin Immunol 1990; 86: 613.

18. Yanai K, Watanabe T, Hatazawa J, et al. Mapping of histamine H1 receptors in human brain by positron emission tomography with [11 C] pyrilamine. J Neurochem 1992; 59: 128-36.

19. Leurs R, Church MK, Taglialatela M. H1-antihistamines: inverse agonism, anti-inflammatory actions and cardiac effects. Clin Exp Allergy 2002; 32: 489-98.

20. Keam SJ, Plosker GL. Rupatadine: a review of its use in the management of allergic disorders. Drugs 2007; 67: 457-74.

21. Picado C. Rupatadine: pharmacological profile and its use in the treatment of allergic disorders. Expert Opin Pharmacother 2006; 7: 1989-2001.

22. Merlos M, Giral M, Balsa D, et al. Rupatadine, a new potent, orally active dual antagonist of histamine and platelet-activating factor (PAF). J Pharmacol Exp Ther 1997; 280: 114-21.

23. Barron S, Ramis I, Garcia-Rafanell J, Merlos M. Inhibitory activity of rupatadine on pro-inflammatory cytokine production, relationship with binding affinity. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2005; 27 (Suppl. 2): 161-2.

24. Giral M, Balsa D, Ferrando R, et al. CNS activity profile of rupatadine fumarate, a new dual receptor antagonist of platelet-activating factor (PAF) and histamine. Allergy 1998; 53 (Suppl.): 131.

25. Izquierdo I, Merlos M, Garcia-Rafanell J. Rupatadine, a new selective histamine HI receptor and plateletactivating factor (PAF) antagonist: a review of pharmacological profile and clinical management of allergic rhinitis. Drugs Today (Barc) 2003; 39: 451-68.

26. Queralt M, Merlos M, Giral M, Puigdemont A. Dual effect of a new compound, rupatadine, on edema induced by platelet-activating factor and histamine in dogs: comparison with antihistamines and PAF antagonists. Drug Dev Res 1996; 39: 12-8.

27. Queralt M, Brazis P, Merlos M, Puigdemont A. lnhibitory effects of rupatadine on mast cell histamine release and skin wheal development induced by Ascaris suum in hypersensitive dogs. Drug Dev Res 1998; 44: 49-55.

28. Queralt M, Brazis P, Merlos M, et al. In vitro inhibitory effect of rupatadine on histamine and TNF-α release from dispersed canine skin mast cells and the human mast cell line HMC-I. Inflamm Res 2000; 49: 355-60.

29. Stuebner P, Horak F, Zieglmayer R, et al. Effects of rupatadine vs placebo on allergen-induced symptoms in patients exposed to aeroallergens in the Vienna Challenge Chamber. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 96: 37-44.

30. Izquierdo I, Nieto C, Ramis J, et al. Pharmacokinetics and dose linearity of rupatadine fumarate in healthy volunteers. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1997; 19 (Suppl. A): 189-203.

31. Curtin ML. Current status of platelet activating factor antagonists. Exp Opin Ther Patents 1998; 8: 703-11.

32. Marques SA, Dy LC, Southall MD, et al. The platelet-activating factor receptor activates the extracellular signal-regulated kinase mitogen-activated protein kinase and induces proliferation of epidermal cells through an epidermal growth factor-receptor-dependent pathway. J Pharmacol Exp Ther 2002; 300: 1026-35.

33. Merlos M, Balsa D, Giral M, et al. Inhibition of rat peritoneal mast cell exocytosis by rupatadine fumarate: a study with different secretagogues. Methods Find Exp Clín Pharmacol 1997; 19 (Suppl. A): 148.

34. Izquierdo I, Merlos M, Garcia-Rafanell J. Rupatadine, a new selective histamine HI receptor and platelet activating factor (PAF) antagonist: a review of pharmacological profile and clinical management of allergic rhinitis. Drugs Today (Barc) 2003; 39: 451-68.

35. Merlos M, Ramis I, Balsa D, et al. Inhibitory effect of rupatadine on TNF-αlpha release from human monocytes and mast cell line HMC-1. J Allergy Clin lmmunol 2000; 105 (Suppl. 1): S62.

36. Barron S, Ramis I, Merlos M. Rupatadine inhibits the inflammatory component of allergic response: cytokine release, adhesion molecule expression and inflammatory cell recruitment. 23rd EAACI Congress, 12-16 June 2004, Amsterdam.

37. Izquierdo I, Nieto C, Ramis J, et al. Pharmacokinetics and dose linearity of rupatadine fumarate in healthy volunteers. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1997; 19 (Suppl. A): 189-203.

38. Ramis I, Giral M, Ferrando R, Merlos M. Inhibition of PAF- and LTB4-induced human neutrophil chemotaxis by rupatadine using a new fluorescent chemotaxis assay. Allergy 2000; 55 (Suppl. 63): 94-5.

39. Barron S, Ramis I, Merlos M. Effect of rupatadine on lymphocyte cytokine production. Allergy Clin Immunol Int 2005; 1 (Suppl. 1): 427.

40. Barron S, Roman J, Michelena P, et al. Rupatadine inhibits cytokine production and NFkappabeta activity by histamine H1 receptor-dependent mechanism. Rev Rinol 2006; 6: 18.

41. Merlos M, Giral M, Balsa D, et al. Rupatadine inhibits the eosinophil recruitment in BAL fluid of ovalbumin-sensitized guinea pigs. J Allergy Clin lmmunol 1998; 101 (Suppl. 1): S218.

42. Izquierdo I, Paredes I, Lurigados C, et al. A dose ranging study of rupatadine fumarate in patients with seasonal allergic rhinitis. Allergy 2000; 55 (Suppl. 63): 275.

43. Perez I, De la Cruz G, Villa M, Izquierdo I. Rupatadine in allergic rhinitis: pooled analysis of efficacy data. Allergy 2002; 57 (Suppl. 73): 245.

44. Martinez-Cocera C, De Molina M, Marti-Guadano E, et al. Rupatadine 10 mg and cetirizine 10 mg in seasonal allergic rhinitis: a randomised, double-blind parallel study. J lnvestig Allergol Clin Immunol 2005; 15: 22-9.

45. Saint-Martin F, Dumur JP, Perez I, Izquierdo I. A randomized, double-blind, parallel-group study, comparing the efficacy and safety of rupatadine (20 and 10 mg), a new PAF and HI receptor specific histamine antagonist, to loratadine 10 mg in the treatment of seasonal allergic rhinitis. J Investig Allergol Clin Immunol 2004; 14: 34-40.

46. Guadano EM, Serra-Batlles J, Meseguer J, et al. Rupatadine 10 mg and ebastine 10 mg in seasonal allergic rhinitis: a comparison study. Allergy 2004; 59: 766-71.

47. Maiti R, Rahman J, Jaida J, et al. Rupatadine and levocetirizine for seasonal allergic rhinitis. A comparative study of efficacy and safety. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2010; 136: 796-800.

48. Polish Allergology Society – Consensus. Antihistamines in medicine practice. Ed. Sesja 2005 [in Polish].

49. Valero A, Bartra J, Serrano C, et al. Rupatadine reduces nasal obstruction in allergen-induced rhinitis. Allergy 2007; 62 (Suppl. 83): 137-8.

50. Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N; ARIA Workshop Group; World Health Organization. Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108 (5 Suppl): S147-53.

51. Fantin S, Maspero J, Bisbal C, et al. A 12-week placebo-controlled study of rupatadine 10 mg once daily comparative with cetirizine 10 mg once daily, in the treatment of persistent allergic rhinitis. Allergy 2008; 63: 924-31.

52. Valero A, de la Torre F, Castillo JA, et al. Safety of rupatadine administered over a period of 1 year in the treatment of persistent allergic rhinitis. A multicentre, open-label study in Spain. Drug Safety 2009; 32: 33-42.

53. Valero A, Izquierdo I, Giralt, et al. Rupatadine improves nasal symptoms, quality of life (ESPRINT-15) and severity in a subanalysis of a cohort of spanish allergic rhinitis patients. J Investig Allergol Clin Immunol 2011; 21: 229-35.

54. Zuberbier T, Asero R, Bindslev-Jensen C, et al. EAACI/GA2LEN/ EDF/WAO guideline: management of urticaria. Allergy 2009; 64: 1427-43.

55. Church MK, Maurer M, Simons FE, et al. Risk of first-generation H1-antihistamines: a GA2LEN position paper. Allergy 2010; 65: 459-66.

56. Dubertret L, Zalupca L, Cristodoulo T, et al. Once daily rupatadine improves the symptoms of chronic idiopathic urticaria: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Eur J Dermatol 2007; 17: 223-28.

57. Giménez-Arnau A, Izquierdo I, Maurer M. The use of a responder analyses to identify clinically meaningful differences in chronic urticaria patients following placebo-controlled treatment with rupatadine 10 and 20 mg. J Eur Acad Dermatol Venerol 2009; 23: 1088-91.

58. Krause K, Zuberbier T, Maurer M. Modern approaches to the diagnosis and treatment of cold contract urticaria. Curr Allergy Asthma Rep 2010; 10: 243-9.

59. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). Committee for Medicinal Products for Human Use: guideline on the clinical development of medicinal products for the treatment of allergic rhinoconjunctivitis. London: Committee for Medicinal Products from EMEA.

60. International Conference on Harmonisation (ICH) of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH Topic E1 A note for guidance: population exposure: the extent of population exposure to assess clinical safety. Geneva: ICH, 1995.

61. Grzelewska-Rzymowska I, et al. The cardiac effect of the second generation of antihistamines. Pneumonol Alergol Pol 2001; 69: 217-26.

62. Caballero R, Valenzuela C, Longobardo M, et al. Effects of rupatadine, a new dual antagonist of histamine and platelet-activating factor receptors, on human cardiac Kv1.5 channels. Br J Pharmacol 1999; 128: 1071-81.

63. Donado E, García O, Pérez I, Barbanoj M, et al. Cardiac safety of rupatadine according to the new ICH guideline: a „thorough QT/ QTc study” [Abstract no. 760 plus poster]. 25th EAACI Congress 10-14 June, 2006, Vienna.

64. Holgate ST, Canonica GW, Simons FER, et al. Consensus group on new-generation antihistamines (CONGA): present status and recommendations. Clin Exp Allergy 2003; 33: 1305-24.

65. Barbanoj MJ, Garcia-Gea C, Morte A, et al. Central and peripheral evaluation of rupatadine, a new antihistamine/platelet-activating factor antagonist, at different doses in healthy volunteers. Neuropsychobiology 2004; 50: 311-21.

66. Vuurman E, Theunissen E, van Oers A, et al. Lack of effects between rupatadine 10 mg and placebo on actual driving performance of healthy volunteers. Human Psychopharmacol Clin Exp 2007; 22: 289-97.

Histamina i receptory histaminowe

Histamina jest jednym z najwcześniej poznanych mediatorów reakcji alergicznych, magazynowanym głównie w komórkach tucznych i bazofilach [1]. W organizmie człowieka aktywacja komórek tucznych i bazofilów odbywa się przede wszystkim w następstwie reakcji immunologicznej mediowanej przez immunoglobuliny E. Synteza histaminy, która jest biogenną aminą o masie cząsteczkowej 112, odbywa się w aparacie Golgiego z L-histydyny dzięki dekarboksylacji tego aminokwasu przy udziale enzymu dekarboksylazy L-histydynowej. Metabolizm histaminy odbywa się na dwóch szlakach. Jeden z nich wiąże się z działaniem N-metylotransferazy, która odgrywa główną rolę w układzie oddechowym. Mniejsza część histaminy metabolizowana jest przez oksydazę diaminową (histaminazę) (diamine oxidase – DAO).

Histamina wywołuje objawy kliniczne, działając na cztery rodzaje receptorów histaminowych, określonych jak receptory pierwszego, drugiego, trzeciego i czwartego typu. Receptory histaminowe są strukturami białkowymi. W chorobach alergicznych objawy wywołane przez histaminę wynikają z działania tego mediatora na receptory typu pierwszego (rH1). Receptor H1 zbudowany jest z pojedynczego łańcucha polipeptydowego, który 7-krotnie przechodzi przez błonę komórkową, doprowadzając do powstania 7 domen transbłonowych. Domeny te są naprzemiennie połączone pętlami zewnątrzkomórkowymi i cytoplazmatycznymi. Łańcuch rH1 składa się z 487 aminokwasów, z czego 205 aminokwasów tworzy pętlę wewnątrzkomórkową, na której znajdują się miejsca dla kinazy białkowej C (protein kinase C – PKC). Krótki, węglowy koniec łańcucha (COOH) znajduje się w cytoplazmie komórkowej, a koniec aminowy (NH2) w przestrzeni pozacytoplazmatycznej. Gen dla rH1 został sklonowany w 1993 r. [2]. U człowieka znajduje się on na krótkim ramieniu chromosomu 3 p14–17 lub na chromosomie 3p25 [3, 4]. W miejscu promotorowym genu rH1 mogą się przyłączać czynniki transkrypcyjne, takie jak białka aktywujące AP1 i AP2 (activating protein A1, A2) i jądrowy czynnik transkrypcyjny k (nuclear factor k – NFk), które decydują o ekspresji rH1 oraz regulują aktywność genów dla różnych mediatorów zapalenia.

Aktywacja receptora przez histaminę polega na aktywacji PKC, będącej w istocie elementem białka G, w wyniku czego dochodzi do fosforylacji cytoplazmatycznych białek regulacyjnych (nośnik informacji II rzędu) wraz z następczymi działaniami molekularnymi (patrz poniżej).

Receptor H1 wiąże agonistę, czyli histaminę, oraz antagonistów, czyli związki o działaniu przeciwhistaminowym, przez domeny transbłonowe. I tak aminowa część histaminy współdziała z domeną 3 (asparagina w pozycji 116), a pierścień imidazolowy z domeną 5, tj. aminokwasem lizyną znajdującym się w pozycji 200 łańcucha polipeptydowego receptora [5, 6]. Antagoniści rH1 wiązani są w miejscach znajdujących się w domenach 3, 4 i 6 [7]. Pobudzenie rH1 doprowadza do zwiększenia stężenia jonów wapnia w komórkach narządów docelowych, nawet 3-krotnego, co wynika z uruchomienia ich magazynów znajdujących się wewnątrz komórek oraz z napływu ze środowiska zewnątrzkomórkowego. Rolę nośników informacji drugiego rzędu doprowadzających do uruchomienia magazynów jonów wapnia odgrywają 1,4,5-trifosforan inozytolu oraz 1,2-diacyloglicerol. Dla określenia rozmieszczenia i właściwości biologiczno-chemicznych rH1 stosowane są wybiórcze radioligandy, czyli substancje wiążące się z tymi receptorami. Radioligandami najczęściej są znakowane mepyramina, chlorfeniramina oraz doksepina. Związki te łatwo przenikają przez barierę krew – płyn mózgowo-rdzeniowy, dzięki czemu znalazły zastosowanie do znakowania rH1 w mózgu człowieka w badaniach z użyciem pozytonowej tomografii emisyjnej (positron emission tomography – PET) [8].

Histamina przez pobudzanie receptorów czuciowych wywołuje świąd nosa i kichanie, a poprzez rozszerzenie naczyń tętniczych i pozawłosowatych naczyń żylnych błon śluzowych i skóry odpowiada za wzrost ich przepuszczalności i formowanie się obrzęku błon śluzowych nosa oraz wystąpienie wodnistego kataru. W skórze histamina odpowiada za pojawienie się bąbli pokrzywkowych, obrzęku skóry i tkanki podskórnej. Mediator ten ma ogromny udział w patogenezie chorób alergicznych, głównie alergicznego nieżytu nosa i pokrzywki, gdzie odpowiada za wiele objawów klinicznych obserwowanych w fazie wczesnej odpowiedzi alergicznej. Histamina nasila także wydzielanie cytokin prozapalnych i zjawisko adhezji komórkowej, które określa się jako działanie pozareceptorowe. Odpowiada ono za rozwój wczesnej (early allergic reaction – EAR) i późnej (late allergic reaction – LAR) fazy zapalenia alergicznego.

Modele badania leków przeciwhistaminowych

Leki przeciwhistaminowe (LP) znalazły zastosowanie we wszystkich chorobach alergicznych, a szczególnie tych, w których histamina bezpośrednio odpowiada za obserwowane objawy, zwłaszcza ostre. Badanie LP jest wieloetapowe. Na poszczególnych etapach procesu badawczego stosuje się różne, swoiste metody. Badaniu podlegają farmakokinetyka, aktywność receptorowa, farmakodynamika oraz aktywność pozareceptorowa leku.

Badania farmakokinetyki określają losy leku w organizmie w fazie absorpcji (biodostępność leku – AUC, stężenie maksymalne w surowicy – Cmax, czas pojawienia się maksymalnego stężenia od chwili podania leku – Tmax), w fazie dystrybucji (objętość dystrybucji – Vds, stopień wiązania z białkami, czas pojawienia się stanu ustalonej równowagi, czyli steady state) oraz w fazie eliminacji leku (sposób eliminacji z ustroju, czas półtrwania – T1/2 i clearance), a także interakcje typu lek–lek (tab. 1.).

Badania aktywności receptorowej obejmują badania in vitro, które pozwalają określić powinowactwo do rH1, półokres dysocjacji od rH1 oraz stopień wybiórczości leku wobec receptorów innego typu i stopień wysycenia rH1.

Badania farmakodynamiki in vivo wykonuje się u ludzi, określając w różnych narządach (nos, oskrzela, skóra, oczy) wielkość blokowania przez LP reakcji wywołanych histaminą [9–11].

Pozareceptorowe działanie LP obejmuje ich aktywność przeciwalergiczną i przeciwzapalną. Działanie przeciwalergiczne określa się in vitro na izolowanych komórkach tucznych, bazofilach i innych komórkach lub skrawkach tkanki płucnej, którą poddaje się prowokacji immunologicznej i nieimmunologicznej, a następnie oznacza się wydzielanie różnorodnych mediatorów i cytokin [12] oraz in vivo u ludzi, których poddaje się prowokacji alergenem z zastosowaniem różnych modeli, takich jak skórny (okienko skórne), błona śluzowa nosa, oskrzeli, spojówka oka [13, 14]. Działanie przeciwzapalne określa się in vitro z użyciem komory Boydena, w której różne komórki zapalne poddaje się działaniu czynników chemotaktycznych i określa to zjawisko po zastosowaniu LP [15], oraz in vivo z zastosowaniem różnych modeli narządowych, z których uzyskuje się materiał, a w nim oznacza się napływ komórek zapalnych, stężenie wydzielanych przez nie produktów aktywacji oraz ekspresję cząsteczek przylegania, takich jak cząsteczka przylegania międzykomórkowego (intercellular adhesion molecule – ICAM-1) lub naczyniowa cząsteczka przylegania (vascular cell adhesion molecule – VCAM-1) na komórkach biorących udział w zapaleniu oraz na niektórych komórkach tkanek [16].

Leki przeciwhistaminowe

Leki przeciwhistaminowe do leczenia chorób alergicznych wprowadzono już w latach 40. XX wieku i ze względu na skuteczność kliniczną określono je mianem „cudownych”. W ciągu wielu lat stosowania okazało się, że ich działanie nie jest wybiórcze, tzn. działają one także na receptory inne niż rH1: dopaminergiczne, serotoninergiczne i cholinergiczne. Stąd wynikały liczne działania niepożądane. Najpoważniejszym ograniczeniem w stosowaniu LP okazał się jednak fakt, że przenikają one przez barierę krew – płyn mózgowo-rdzeniowy i blokują 70–100% rH1 ośrodkowych, znajdujących się w okolicach: czołowej, skroniowej, hipokampa i mostu. Blokowanie rH1 w mózgu odpowiada za sedatywne działanie LP, a leki o tych właściwościach określono jako LP pierwszej generacji lub klasyczne LP [17, 18]. Sedacją zagrożeni są głównie ludzie starsi. Leki pierwszej generacji u dorosłych wywołują senność, upośledzenie reakcji psychomotorycznych, obniżają zdolności kognitywne, są przyczyną wypadków komunikacyjnych i podczas obsługi urządzeń mechanicznych. U dzieci pogarszają zdolność uczenia się, a w rzadkich przypadkach wywołują paradoksalne pobudzenie i zaburzenia koncentracji. Do najczęściej stosowanych LP pierwszej generacji należą: hydroksyzyna, chlorfeniramina, difenhydramina i klemastyna.

Leki te w latach 80. XX wieku zastąpiono skuteczniejszymi klinicznie (poza zwalczaniem świądu) i bezpieczniejszymi lekami tzw. drugiej generacji. Pierwsze leki drugiej generacji – terfenadyna i astemizol – zostały wycofane z rynku farmaceutycznego z powodu działania kardiotoksycznego (promocja częstoskurczu różnokształtnego torsades de pointes). Okazało się, że działanie to dotyczy tylko tych dwóch leków, a nie całej klasy LP drugiej generacji.

Leki przeciwhistaminowe drugiej generacji charakteryzuje:

• dobre wchłanianie z przewodu pokarmowego i szybki początek działania,

• długi czas działania, co pozwala stosować jedną dawkę leku na dobę,

• dobra penetracja do tkanek, brak zjawiska kumulacji,



• wybiórcze i silne działanie na obwodowe receptory H1,

• duża skuteczność podczas długotrwałego leczenia,

• duży stopień bezpieczeństwa.

Mechanizm działania

Leki przeciwhistaminowe konkurują (antagonizm kompetycyjny) z histaminą o rH1, hamują wiązanie mediatora z tymi receptorami w sposób odwracalny, zależny od stężenia. Ich działanie receptorowe określa się jako odwrócony agonizm [19]. Według tej koncepcji LP wykazują powinowactwo do nieaktywnej (konstytutywnej) formy rH1 i w ten sposób, jako odwrotni agoniści, stabilizują receptor w stanie jego inaktywacji. W takiej sytuacji receptor nie może być pobudzony pomimo obecności naturalnego agonisty w postaci histaminy.

Metabolizm

W jelitowym wchłanianiu i dystrybucji LP biorą udział dwa główne systemy: glikoproteina P (P-GP) oraz nośniki systemu transportu jelitowego (organic anion transport polipeptide – OATP). Modulacja P-GP lub OATP przez np. sok grejpfrutowy może zmienić wchłanianie leku na poziomie jelitowym.

Glikoproteina P, oprócz stopnia wiązania leku z białkami i wielkości biernej dyfuzji przez barierę mózg–krew, decyduje o przenikaniu LP do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), spełniając rolę tzw. bramkarza. System ten ogranicza penetrację leku do OUN. Jeśli lek cechuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, brak lub słabe bierne przenikanie przez barierę krew–mózg, a jednocześnie jest on substratem dla P-GP, to jego przenikanie do OUN jest znacznie trudniejsze i nie wywiera on działania sedatywnego. Problem przenikania LP do OUN jest złożony, zależy od kilku czynników i dlatego nawet w obrębie tzw. leków drugiej generacji mogą występować poważne różnice w tym zakresie, chociaż powszechnie i w uproszczeniu przyjmuje się, nie całkiem słusznie, że leki drugiej generacji są pozbawione działania sedatywnego. Ponadto współistniejące choroby (zapalenie opon, cukrzyca) oraz wiek mogą istotnie zmieniać przenikanie leków do OUN.

Większość LP podlega metabolizmowi wątrobowemu przy udziale izoenzymów cytochromu P-450, głównie CYP3A4 i CYP2D6. Niektóre LP (terfenadyna, loratadyna, ebastyna) dopiero w trakcie metabolizmu wątrobowego „pierwszego przejścia” wytwarzają metabolity, będące głównymi substancjami aktywnymi. Leki takie z reguły mają nieco opóźniony początek działania, a ich doraźna skuteczność zależy od stanu funkcjonalnego wątroby i interakcji z inhibitorami CYP3A4.

Cetyryzyna, będąca wątrobowym metabolitem hydroksyzyny, nie podlega aktywacji w wątrobie. Podobnie zachowuje się feksofenadyna i dezloratadyna. Rupatadyna również jest gotową, bardzo silną substancją aktywną blokującą rH1 (i nie tylko H1 – patrz poniżej), a dodatkowo w czasie jej przemian pojawia się dezloratadyna, która być może odpowiada za przedłużone w czasie działanie przeciwhistaminowe tego leku. Do LP drugiej generacji należą najwcześniej zsyntetyzowane i wprowadzone do lecznictwa cetyryzyna i loratadyna, a także azelastyna, mizolastyna, ebastyna, lewokabastyna i rupatadyna. Mianem nowych LP określane są metabolity wątrobowe terfenadyny i loratadyny, odpowiednio feksofenadyna i dezloratadyna, natomiast lewocetyryzyna jest lewoskrętnym, bardziej aktywnym enancjomerem cetyryzyny.

Rupatadyna

Rupatadyna jest pierwszą cząsteczką hybrydową wprowadzoną do lecznictwa. Składa się z dwóch połączonych, lecz funkcjonalnie odrębnych podjednostek farmakologicznych: o wysokim powinowactwie do receptora H1 i podjednostki silnie blokującej receptor dla PAF. Taka formuła cząsteczki zapewnia jednoczesne blokowanie obydwu rodzajów receptorów w obrębie tych samych tkanek docelowych i stwarza teoretyczne podstawy uzyskania synergii obu działań.

Farmakokinetyka

Rupatadyna jest N-alkilową pochodną piperydyny. Lek dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, a pokarm w minimalnym stopniu wpływa na wartość Cmax. Maksymalne stężenie we krwi po jednorazowej i wielokrotnej dawce 10 mg raz dziennie wynosi średnio 2,3 ng/ml po 0,75–1 godz. (Tmax) [20] (tab. 1.). Czas półtrwania rupatadyny u zdrowych ochotników wynosi średnio 6,2 godz. (4,3–14,3 godz.). U osób starszych T1/2 wydłuża się do 8,7 godz. Lek w 98% wiąże się z białkami krwi. Jego metabolizm odbywa się głównie w wątrobie na drodze oksydacji, hydroksylacji oraz koniugacji z kwasem glukuronowym, przy czym ważną rolę ogrywa izoenzym CYP3A4. Wydalany jest głównie z żółcią, ok. 35% wydalane jest z moczem, a 60% ze stolcem [20, 21]. Jednym z mniej aktywnych w stosunku do substancji wyjściowej metabolitów rupatadyny jest dezloratadyna, która może współdecydować o przedłużonym czasie jego działania. Ze względu na udział izoenzymu CYP3A4 w metabolizmie rupatadyny lek ten nie powinien być podawany jednocześnie z inhibitorami tego enzymu, takimi jak ketokonazol, erytromycyna, a także z sokiem grejpfrutowym. Azytromycyna, która jest także antybiotykiem makrolidowym, nie wpływa na farmakokinetykę rupatadyny.

Rupatadyna jako lek przeciwhistaminowy

Rupatadyna wykazuje silne powinowactwo do rH1. Badania nad tym wskaźnikiem wykonywane były na różnych modelach z użyciem znakowanej 3H mepyraminy. Na błonach komórkowych móżdżku świnki morskiej rupatadyna wykazywała podobne powinowactwo do rH1 jak loratadyna i terfenadyna [22], a na komórkach jajnika chińskiego chomika stała dysocjacji Ki wynosiła 1,4 nM dla rupatadyny i odpowiednio 1,6 nM dla dezloratadyny, 9,4 nM dla lewocetyryzyny i 40,3 nM dla feksofenadyny [23]. Badanie to wskazuje, że rupatadyna ma większe powinowactwo do rH1, ponieważ jej wartość Ki jest najmniejsza w porównaniu z badanymi lekami. Duże powinowactwo leku do rH1 oznacza, że w porównywalnym stężeniu molarnym (dawce) zapewnia on utrzymanie receptora histaminowego w stanie nieaktywnym (konstytutywnym), przy stosunkowo większych stężeniach histaminy w środowisku. Duże powinowactwo rupatadyny do rH1 potwierdzono in vitro z użyciem komórek śródbłonka ludzkiej żyły pępowinowej (human umbilical vascular endothelial cells – HUVEC) [22]. Rupatadyna w badaniu wykonanym u świnki morskiej wykazała dużą wybiórczość do rH1 umiejscowionych obwodowo, zajmując 70% rH1 w płucach i mniej niż 10% rH1 znajdujących się w móżdżku [24].

Rupatadyna w badaniach in vitro z użyciem różnych modeli, takich jak jelito świnki morskiej prowokowane histaminą [22], izolowane komórki tuczne zwierząt prowokowane antygenem, anty-IgE oraz bodźcami nieimmunologicznymi [25–28], wykazywała aktywność przeciwhistaminową wielokrotnie większą niż inne LP pierwszej i drugiej generacji. Jeśli względną siłę (potency) blokowania przez rupatadynę przyjęto jako jedność, to cetyryzyna wymagała dla wywołania tej reakcji stężenia 23,7-krotnie większego, inne LP wymagały tych stężeń jeszcze wielokrotnie większych, czyli wszystkie one były słabszymi antagonistami rH1 (tab. 2.) [22]. W badaniach in vitro z użyciem jelita świnki morskiej poddanego działaniu acetylocholiny, serotoniny i LTD4 stwierdzono, że rupatadyna nie blokuje odpowiedzi jelita na te substancje. Rupatadyna nie wykazuje więc działania przeciwcholinergicznego, przeciwserotoninergicznego i przeciwleukotrienowego (choć w innych eksperymentach na drodze wtórnej lek może zmniejszać wytwarzanie LCT4). Blokowanie dwóch pierwszych układów wiąże się z wywoływaniem działań niepożądanych [22].

Przeciwhistaminową aktywność rupatadyny wykazano z użyciem dwóch modeli badawczych u ochotników. I tak u chorych na sezonowy alergiczny nieżyt nosa (SANN) poddanych prowokacji alergenowej w komorze wiedeńskiej (Vienna Challenge Chamber) lek znacząco blokował objawy SANN, wykazując szybki początek działania [29]. U zdrowych ochotników rupatadyna zastosowana w jednorazowych dawkach 10–40 mg oraz w dawkach 20 mg i 40 mg stosowanych przez 7 dni znacząco hamowała bąbel i rumień wywołane śródskórnym podaniem histaminy [30]. W skórnym modelu badawczym równoważne dawki powodujące podobne blokowanie pohistaminowego bąbla wynosiły 80 mg dla rupatadyny i 25 mg dla hydroksyzyny.

Rupatadyna jako inhibitor czynnika aktywującego płytki krwi

Czynnik aktywujący płytki krwi (platelet-activating factor – PAF) należy do mediatorów zapalenia wydzielanych przez wiele komórek, takich jak eozynofile, komórki tuczne, bazofile, płytki krwi, neutrofile i makrofagi pęcherzykowe, po zadziałaniu bodźców immunologicznych [31]. Mediator ten bierze udział w patogenezie chorób alergicznych, wywołując skurcz oskrzeli i ich nadreaktywność, wzrost przepuszczalności naczyń, chemotaksję eozynofilów. Wykrywany jest w zmianach pokrzywkowych i łuszczycowych, natomiast nie jest obecny w zdrowej skórze. Podany śródskórnie PAF wywołuje odczyn typu bąbel/rumień [32]. Ten model służy do badania aktywności przeciw PAF różnych związków chemicznych. W badaniach z użyciem radioligandu dla receptorów PAF na błonach płytek królika rupatadyna zastępowała w wiązaniu z tym receptorem silnego wybiórczego antagonistę WEB-2086. Rupatadyna wykazywała istotną (gdyż stwierdzaną w stężeniach odpowiadających stężeniom terapeutycznym) aktywność przeciw PAF, nieco tylko mniejszą od modelowych silnych antagonistów receptora dla PAF, jak np. ginkolid B [22]. W zakresie działania przeciw PAF rupatadyna wykazywała większą aktywność niż loratadyna, cetyryzyna i feksofenadyna [22]. Aktywność rupatadyny przeciw PAF wykazano na wielu modelach badawczych, takich jak skurcz oskrzeli wywołany przez PAF [22] czy bąbel skórny wywołany przez PAF u psów [33], w których rupatadyna miała większą aktywność niż loratadyna, cetyryzyna i lewokabastyna. W skórnym modelu u psa rupatadyna osiągnęła szczyt działania po 4 godz., a utrzymywało się ono, w zależności od zastosowanej dawki, od 1 do 48 godz. [33]. Model skórny polegający na uzyskiwaniu rumienia po podaniu PAF zastosowano u zdrowych ochotników. Rupatadyna blokowała rumień, przy czym dawka 80 mg działała znacząco lepiej niż dawka 10 mg zarówno w odniesieniu do zablokowanej powierzchni rumienia, jak i długości działania [34]. Aktywność rupatadyny przeciw PAF badano także ex vivo w teście agregacji płytek uzyskanych od zdrowych ochotników [34]. Ocenie poddawano pojedyncze, doustnie podane dawki leku 40–80 mg. Także w tym teście szczyt blokującego działania rupatadyny występował w 4. godz., a ustępował po 24 godz.

Aktywność przeciwalergiczna i przeciwzapalna

Rupatadyna, podobnie jak wszystkie inne LP drugiej generacji, obok badań odnoszących się do oceny aktywności przeciwhistaminowej i przeciw PAF, podlegała szerokim badaniom określającym aktywność przeciwalergiczną i przeciwzapalną. W ocenie aktywności przeciwalergicznej określano blokowanie przez rupatadynę degranulacji izolowanych komórek tucznych skóry psa. Lek blokował uwalnianie histaminy z tych komórek, poddanych prowokacji immunologicznej i nieimmunologicznej [26–28]. Rupatadyna, poza histaminą, blokowała także uwalnianie z komórek tucznych uzyskanych z otrzewnej szczura, skóry psa oraz linii komórek tucznych człowieka innych mediatorów, takich jak leukotrien C4 (leukotriene C4 – LTC4), czynnik martwicy nowotworów  (tumour necrosis factor  – TNF-) [28, 35].

Następna faza badań obejmowała ocenę wpływu rupatadyny na komórki biorące udział w zapaleniu alergicznym. I tak lek blokował in vitro chemotaksję ludzkich eozynofilów do eotaksyny [36], neutrofilów do PAF i LTB4 [37]. Stopień aktywności rupatadyny zależał od zastosowanej dawki i był on większy niż aktywność cetyryzyny, feksofenadyny, mizolastyny i loratadyny [38]. Rupatadyna blokowała wydzielanie z aktywowanych ludzkich limfocytów wielu cytokin prozapalnych, takich jak interleukina 5 (IL-5), IL-6, IL-8, TNF-, czynnik pobudzający kolonie granulocytów i makrofagów (granulocyte-macrophage colony stimulating factor – GM-CSF) [39]. Z linii komórek HUVEC poddanych aktywacji przez histaminę, rupatadyna blokowała wytwarzanie cytokin – IL-6 i IL-8 [40]. Aktywność rupatadyny była większa niż kolejno dezloratadyny, lewocetyryzyny i feksofenadyny [40]. Przeciwzapalną aktywność rupatadyny wykazano także w oskrzelach świnek morskich uczulonych owalbuminą. Lek blokował napływ eozynofilów do materiału z płukania oskrzeli [41]. W reakcji zapalnej bierze udział NFk, który decyduje o wytwarzaniu cytokin prozapalnych. Rupatadyna na linii komórkowej HUVEC oraz w komórkach ludzkich pęcherzyków płucnych blokowała wzrost aktywności NFk wywołany poddaniem tych komórek działaniu histaminy. Blokowanie aktywności NFk wiązało się ze zmniejszonym wytwarzaniem IL-6 i IL-8 [40]. Na podstawie tych badań można stwierdzić, że rupatadyna oprócz aktywności przeciwhistaminowej ma także aktywność przeciwalergiczną i przeciwzapalną, która wynika z blokowania NFk. Te cechy mogą odpowiadać za kliniczną skuteczność leku, zwłaszcza w odniesieniu do przewlekłych alergii (pokrzywka, przewlekły nieżyt nosa).

Skuteczność kliniczna

Badanie farmakokinetyki, a także aktywności przeciwhistaminowej, przeciw PAF oraz przeciwalergicznej i przeciwzapalnej z zastosowaniem różnych modeli in vivo i in vitro jest niezwykle ważną, pierwszą fazą badania LP. Najlepszą metodą oceny działania leku jest jednak poddanie go badaniom klinicznym wykonywanym metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją, kontrolowanym placebo. Na podstawie badań klinicznych, w których oceniano kliniczną skuteczność różnych dawek rupatadyny, preferencje badaczy i pacjentów oraz bezpieczeństwo, ustalono, że u osób dorosłych za podstawową należy uznać dawkę 10 mg podawaną raz dziennie [42, 43].

Alergiczny nieżyt nosa

Skuteczność rupatadyny badano w SANN i przewlekłym alergicznym nieżycie nosa (PANN). Ocenia się, że co najmniej 50% objawów ANN wynika z działania histaminy. Skuteczność rupatadyny oceniano w porównaniu z placebo [43], cetyryzyną [44], loratadyną [34, 45], ebastyną [46], dezloratadyną [21] i lewocetyryzyną [47]. Wszystkie te leki mają dobrze udowodnioną w dużych badaniach klinicznych skuteczność kliniczną [48]. Badania wskazujące na skuteczność kliniczną często mają charakter eksperymentalny. Pacjenci poddawani są donosowej prowokacji alergenem lub prowokacji w komorze wiedeńskiej. W tego rodzaju próbach wykazano, że rupatadyna zmniejsza poalergenowe opory w nosie mierzone metodą akustycznej rynomanometrii [49], a także zmniejsza objawy nosowe i oczne wywołane prowokacją alergenem w komorze wiedeńskiej [29]. W porównawczych badaniach klinicznych rupatadynę stosowano przez 2–4 tyg. w dawce 10 mg lub 20 mg podawanej raz dziennie u chorych na SANN. Stwierdzono, że 10 mg rupatadyny działało podobnie jak 10 mg ebastyny [46] oraz 10 mg loratadyny i 10 mg cetyryzyny [34, 44, 45]. Ustalono, że rupatadyna powinna być stosowana w dawce 10 mg, a nie 20 mg, a ponadto dawka 10 mg rupatadyny stanowi lepszy wybór niż loratadyna [45]. W 2-tygodniowym, jednoośrodkowym, niezaślepionym badaniu porównawczym dotyczącym rupatadyny w dawce 10 mg/dobę i lewocetyryzyny w dawce 10 mg/dobę wykonanym w grupach równoległych u 60 chorych na SANN stwierdzono, że w grupie otrzymującej rupatadynę poprawa w całkowitym punktowym nasileniu objawów SANN była znamiennie większa [47]. To samo dotyczyło jakości życia określonej kwestionariuszem RQLQ (Rhinoconjuctivitis Quality of Life Questionnaire), a także jedynie w przypadku rupatadyny obserwowano istotne zmniejszenie całkowitego stężenia immunoglobulin E oraz ilości eozynofilów we krwi. W 2001 r. został wydany raport ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma), według którego rozróżnia się dwie postaci ANN – przerywany (intermittent) i przetrwały lub przewlekły (persistent) [50]. Stosując się do tego podziału, wykonano badanie, w którym u 543 pacjentów z przewlekłym nieżytem nosa zastosowano przez 12 tyg. placebo lub rupatadynę w dawce 10 mg/dobę i cetyryzynę w dawce 10 mg/dobę [51]. Oba leki działały znamiennie lepiej niż placebo, ale skuteczność rupatadyny była większa niż cetyryzyny. Podobne wyniki uzyskali inni autorzy, lecząc przez rok chorych na PANN [52]. Rupatadyna okazała się lekiem skutecznie poprawiającym kliniczny przebieg ANN i wpływającym korzystnie na jakość życia chorych. Takie same wyniki uzyskano w badaniach hiszpańskich wykonanych u chorych na ANN, którego nasilenie oceniano według raportu ARIA [53].

Pokrzywka

Leki przeciwhistaminowe według zaleceń prezentowanych w raporcie EAACI/GA2LEN/EDF [EAACI – European Academy Allergology and Clinical Immunology (Europejska Akademia Alergologii i Immunologii Klinicznej); GA2LEN – Global Allergy and Asthma European Network (Europejska Sieć Doskonałości ds. Alergii i Astmy); EDF – European Dermatology Forum (Europejskie Forum Dermatologii)] z 2009 r. stanowią pierwszy wybór w leczeniu pokrzywki. Autorzy raportu zalecają stosowanie leków drugiej generacji [54], które powinny doprowadzić do całkowitej kontroli objawów klinicznych. Te same stwierdzenia, że LP działające nasennie są niebezpieczne dla chorych, znajdują się w raporcie GALEN z 2010 r. [55].

Skuteczność rupatadyny określono w kilku badaniach obejmujących ogółem kilkuset chorych na pokrzywkę idiopatyczną. W badaniu, w którym oceniano skuteczność dawek 5 mg, 10 mg i 20 mg, wykazano, że dawka 5 mg nie zmniejsza znacząco w porównaniu z placebo nasilenia pokrzywki [56]. Rupatadyna w dawkach 10 mg i 20 mg stosowana przez 6 tyg. znacząco zmniejszała świąd i nasilenie bąbli pokrzywkowych. Działanie to pojawiało się już w pierwszym tygodniu leczenia i utrzymywało się przez cały okres badania. Poprawił się wskaźnik jakości życia oceniany według DLQI (Dermatology Life Quality Index) [56]. Dawka 20 mg rupatadyny okazała się skuteczniejsza w opanowywaniu objawów pokrzywki niż dawka 10 mg [56, 57]. Rupatadyna w dawce 20 mg podawana raz dziennie okazała się także skuteczna w leczeniu nabytej pokrzywki z zimna [58].

We wszystkich badaniach klinicznych wykonanych u chorych na ANN lub samoistną pokrzywkę wykazano, że rupatadyna jest lekiem szybko ujawniającym swoje dobroczynne działanie.

Bezpieczeństwo i tolerancja

Leki przeciwhistaminowe stosuje się zazwyczaj przez wiele tygodni, a nawet miesięcy, dlatego ich bezpieczeństwo jest tak samo ważne jak skuteczność kliniczna. Leki drugiej generacji podlegały bardzo szczegółowej ocenie przy użyciu różnych metod badawczych, szczególnie w odniesieniu do ich wpływu na serce i OUN [48]. W badaniach klinicznych oceniano tolerancję rupatadyny w porównaniu z placebo w dużej grupie obejmującej 2025 osób leczonych rupatadyną w porównaniu z 1315 osobami otrzymującymi placebo. Okazało się, że lek był dobrze tolerowany, a działania niepożądane miały nasilenie łagodne i umiarkowane, należały do nich: senność (9,5% vs 3,4% dla placebo), ból głowy (6,8% vs 5,6%) i zmęczenie (3,3% vs 2,0%), natomiast osłabienie, suchość w ustach i zawroty głowy występowały odpowiednio u 1,5%, 1,2%, 1,0% osób leczonych rupatadyną i u żadnej z otrzymujących placebo [47]. Rupatadyna była podobnie dobrze tolerowana jak inne LP drugiej generacji, takie jak loratadyna, ebastyna, cetyryzyna [34, 44–46]. Roczna ocena bezpieczeństwa leczenia rupatadyną w raportach Europejskiej Agencji Oceny Produktów Medycznych (European Medicines Agency – EMEA) i Międzynarodowej Konferencji Wymagań dla Rejestracji Farmaceutyków do Stosowania u Ludzi (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use – ICH) wykazała dobrą średniookresową tolerancję tego leku [52, 59, 60]. Najczęstszymi, choć rzadko spotykanymi objawami niepożądanymi były ból głowy i senność.

Wpływ na serce

Kardiotoksyczne działanie terfenadyny i astemizolu objawia się wydłużeniem odstępu QT i rozwojem zaburzeń rytmu w postaci tzw. baletu komór (torsades de pointes) i migotania komór. Szczególnie łatwo do tego działania doprowadzało jednoczesne stosowanie tych leków z antybiotykami makrolidowymi, ketokonazolem lub fluoksetyną. Do zaburzeń rytmu serca dochodziło w wyniku blokowania kanałów potasowych mięśnia serca – Ikr [61]. Dlatego terfenadyna i astemizol zostały wycofane z lecznictwa, a inne LP poddano szczegółowym badaniom w zakresie ich wpływu na kanały potasowe i zapis EKG. Okazało się, że inne LP w stosowanych, a nawet wielokrotnie większych dawkach nie blokują kanałów Ikr [61]. Rupatadyna została także poddana szczegółowym badaniom pod względem jej wpływu na serce. Wyniki badań wykonanych u zwierząt nie wykazały, aby bardzo duże dawki – do 30 mg/kg podawane dożylnie i do 100 mg/kg podawane doustnie – zmieniały zapis EKG lub aktywność fizyczną [62]. Badania in vitro ujawniły, że do zablokowania genu HERG (human ether-a-go-go), odpowiedzialnego za ludzki sklonowany kanał potasowy hKv1.5 potrzebne byłoby stężenie rupatadyny 2000 razy większe niż uzyskiwane w surowicy człowieka. W badaniach wykonanych ogółem u 6450 osób młodych i starszych obu płci rupatadyna stosowana przez 2–4 tyg. w dawkach 2,5–80 mg nie miała znaczącego wpływu na odstęp QT, bez względu na to, czy badane osoby otrzymywały lek na czczo lub po posiłku, z alkoholem, z erytromycyną albo z ketokonazolem [34]. W restrykcyjnie zaplanowanym, zgodnie z wytycznymi ICH, badaniu typu cross-over, wykonanym u 160 zdrowych ochotników, którym podawano rupatadynę w dawkach 10 mg i 100 mg (czyli 10-krotnie większej niż dawka stosowana), skorygowany częstością rytmu serca odstęp QT nie uległ istotnemu, uważanemu za niebezpieczne wydłużeniu [63], w przeciwieństwie do pozytywnej grupy kontrolnej z użyciem substancji modelowej.

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

Grupa CONGA (Consensus Group on New Generation Antihistamines) zaleca, aby LP stosowane w leczeniu chorób alergicznych pozbawione były działania sedatywnego [64]. Pojęcie „sedatywne” oznacza zespół subiektywnych objawów, takich jak skłonność do zaśnięcia, obniżenie sprawności psychomotorycznej, na którą składają się zmniejszona czujność i zdolność do koncentracji, a także zmniejszona zdolność do zapamiętywania. Do oceny sedatywnego działania LP stosuje się wiele różnorodnych testów [48], w tym także kwestionariusze jakości życia. Rupatadyna zastosowana u zwierząt w dawce do 100 mg/kg podawanej doustnie nie miała wpływu na zapis EEG i aktywność motoryczną [22, 24]. U ludzi dawki 10 mg i 20 mg nie pogarszały aktywności psychomotorycznej, natomiast dawka 80 mg powodowała takie zmiany jak 25 mg hydroksyzyny [65]. Dawka 10 mg rupatadyny nie miała ujemnego wpływu na test jazdy samochodem [66].

Można stwierdzić, że rupatadyna jest lekiem przeciwhistaminowym drugiej generacji do stosowania raz dziennie w dawce podstawowej 10 mg. Lek ma wysoce przewidywalną farmakokinetykę, a na jego biodostępność nie mają istotnego wpływu ani pokarm (choć nie zaleca się jednoczesnego spożywania soku grejpfrutowego), ani inne leki metabolizowane w wątrobie, przy udziale izoenzymu CYP3A4. Lek, oprócz silnego działania przeciwhistaminowego, jest dodatkowo skutecznym antagonistą PAF, co zwiększa jego aktywność przeciwalergiczną i być może warunkuje aktywność przeciwzapalną. To ostatnie działanie, mierzone zmniejszeniem napływu komórek zapalnych do narządu objętego alergicznym zapaleniem oraz redukcją eozynofilii obwodowej i zmniejszeniem stężenia IgE, ma charakter wyjątkowy i zasługuje na szczególną uwagę oraz dalsze pogłębione badania. Rupatadyna niezwykle szybko opanowuje objawy SANN i ma wysoką skuteczność w długookresowym leczeniu przewlekłego nieżytu nosa i pokrzywki. Lek jest bezpieczny, nie wykazuje działania kardiotoksycznego, nie zaburza aktywności psychomotorycznej, zdolności poznawczych i nie zmniejsza koncentracji. W dawkach zalecanych jest dopuszczony do stosowania u kierowców bez ograniczeń.

Piśmiennictwo

 1. Riley JF, West DB. Histamine and tissue mast cells. J Physiol 1953; 120: 528-37.  

2. Chowdhury BA, Kaliner MA, Strader CM. Cloning of a gene encoding the human H1 receptor. Soc Neurosci Abstr 1993; 19: 84.  

3. Fukui H, Fujimoto K, Mizuguchi H, et al. Molecural cloning of the human histamine H1 receptor gene. Biochem Biophys Res Commun 1994; 201: 894-901.  

4. De Backer MD, Loonen I, Verhasselt P et al. Structure of the human histamine H1 receptor gene. Biochem J 1998; 335: 663-70.  

5. Ter Laak AM, Timmerman H, Leurs R, et al. Modelling and mutation studies on the histamine H1 – receptor agonist binding site reveal different binding modes for H1-agonists: Asp116 (TM3) has a constitutive role in receptor stimulation. J Comput Aided Mol Des 1995; 9: 319-30.  

6. Leurs R, Smit MJ, Tensen CP, et al. Site-directed mutagenesis of the histamine H1-receptor reveals a selective interaction of asparagine207 with subclasses of H1-receptor agonists. Biochem Biophys Res Commun 1994; 201: 295-301.  

7. Wieland K, ter Laak AM, Smit MJ, et al. Mutational analysis of the antagonist-binding site of the histamine H(1) receptor. J Biol Chem 1999; 274: 29994-30000.  

8. Yanai K, Watanabe T, Yokoyama H, et al. Histamine H1 receptors in human brain visualized in vivo by [11C]doxepin and positron emission tomography. Neurosci Lett 1992; 137: 145-8.  

9. Frossard N, Melac M, Benabdesselam O, et al. Consistency of the efficacy of cetirizine and ebastine on skin reactivity. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 80: 61-5.

10. Larbig M, Stamm H, Casper A, et al. Twenty-four hour anti-H1 activity of levocetirizine measured by thermography is superior to fexofenadine. [abstract no. 248]. Abstract book of the XXIII EAACI Congress, Amsterdam 2004; 80.

11. Grzelewska-Rzymowska I, Gondorowicz K, Cieślewicz G i wsp. Wpływ loratadyny, wybiórczego antagonisty receptorów histaminowych (H1) na skurcz oskrzeli wywołany wziewaniem histaminy. Pneumonol Allergol Pol 1992; 60: 16-21.

12. Miadonna A, Milazzo N, Lorini M, et al. Inhibitory effect of the H1 antagonist loratadine on histamine release from human basophils. Int Arch Allergy Immunol 1994; 105: 12-7.

13. Charlesworth EN, Kagey-Sobotka A, Norman PS, et al. Effect of cetirizine on mast cell-mediator release and cellular traffic during the cutaneous late-phase reaction. J Allergy Clin Immunol 1989; 83: 905-12.

14. Stübner P, Zieglmayer R, Horak F. A direct comparison of the efficacy of antihistamines in SAR and PAR: randomised, placebo-controlled studies with levocetirizine and loratadine using an environmental exposure unit – the Vienna Challenge Chamber (VCC). Curr Med Res Opin 2004; 20: 891-902.

15. Leprevost C, Capron M, De Vos C, et al. Inhibition of eosinophil chemotaxis by a new antiallergic compound (cetirizine). Int Arch Allergy Immunol 1988; 87: 9-13.

16. Ciprandi G, Buscaglia S, Pesce G, et al. Cetirizine reduces inflammatory cell recruitment and ICAM-1 (or CD 54) expression on conjunctival epithelium in both early-and late-phase reactions after allergen-specific challenge. J Allergy Clin Immunol 1995; 95: 612-21.

17. Meltzer EO. Performance effects of antihistamines. J Allergy Clin Immunol 1990; 86: 613.

18. Yanai K, Watanabe T, Hatazawa J, et al. Mapping of histamine H1 receptors in human brain by positron emission tomography with [11C]pyrilamine. J Neurochem 1992; 59: 128-36.

19. Leurs R, Church MK, Taglialatela M. H1-antihistamines: inverse agonism, anti-inflammatory actions and cardiac effects. Clin Exp Allergy 2002; 32: 489-98.

20. Keam SJ, Plosker GL. Rupatadine: a review of its use in the management of allergic disorders. Drugs 2007; 67: 457-74.

21. Picado C. Rupatadine: pharmacological profile and its use in the treatment of allergic disorders. Expert Opin Pharmacother 2006; 7: 1989-2001.

22. Merlos M, Giral M, Balsa D, et al. Rupatadine, a new potent, orally active dual antagonist of histamine and platelet-activating factor (PAF). J Pharmacol Exp Ther 1997; 280: 114-21.

23. Barron S, Ramis I, Garcia-Rafanell J, Merlos M. Inhibitory activity of rupatadine on pro-inflammatory cytokine production, relationship with binding affinity. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2005; 27 (Suppl. 2): 161-2.



24. Giral M, Balsa D, Ferrando R, et al. CNS activity profile of rupatadine fumarate, a new dual receptor antagonist of platelet-activating factor (PAF) and histamine. Allergy 1998; 53 (Suppl.): 131.

25. Izquierdo I, Merlos M, Garcia-Rafanell J. Rupatadine, a new selective histamine HI receptor and plateletactivating factor (PAF) antagonist: a review of pharmacological profile and clinical management of allergic rhinitis. Drugs Today (Barc) 2003; 39: 451-68.

26. Queralt M, Merlos M, Giral M, Puigdemont A. Dual effect of a new compound, rupatadine, on edema induced by platelet-activating factor and histamine in dogs: comparison with antihistamines and PAF antagonists. Drug Dev Res 1996; 39: 12-8.

27. Queralt M, Brazís P, Merlos M, Puigdemont A. Inhibitory effects of rupatadine on mast cell histamine release and skin wheal development induced by Ascaris suum in hypersensitive dogs. Drug Dev Res 1998; 44: 49-55.

28. Queralt M, Brazís P, Merlos M, et al. In vitro inhibitory effect of rupatadine on histamine and TNF-αlpha release from dispersed canine skin mast cells and the human mast cell line HMC-I. Inflamm Res 2000; 49: 355-60.

29. Stuebner P, Horak F, Zieglmayer R, et al. Effects of rupatadine vs placebo on allergen-induced symptoms in patients exposed to aeroallergens in the Vienna Challenge Chamber. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 96: 37-44.

30. Izquierdo I, Nieto C, Ramis J, et al. Pharmacokinetics and dose linearity of rupatadine fumarate in healthy volunteers. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1997; 19 (Suppl. A): 189-203.

31. Curtin ML. Current status of platelet activating factor antagonists. Exp Opin Ther Patents 1998; 8: 703-11.

32. Marques SA, Dy LC, Southall MD, et al. The platelet-activating factor receptor activates the extracellular signal-regulated kinase mitogen-activated protein kinase and induces proliferation of epidermal cells through an epidermal growth factor-receptor-dependent pathway. J Pharmacol Exp Ther 2002; 300: 1026-35.

33. Merlos M, Balsa D, Giral M, et al. Inhibition of rat peritoneal mast cell exocytosis by rupatadine fumarate: a study with different secretagogues. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1997; 19 (Suppl. A): 148.

34. Izquierdo I, Merlos M, Garcia-Rafanell J. Rupatadine, a new selective histamine H1 receptor and platelet activating factor (PAF) antagonist: a review of pharmacological profile and clinical management of allergic rhinitis. Drugs Today (Barc) 2003; 39: 451-68.

35. Merlos M, Ramis I, Balsa D, et al. Inhibitory effect of rupatadine on TNF-αlpha release from human monocytes and mast cell line HMC-1. J Allergy Clin lmmunol 2000; 105 (Suppl. 1): S62.

36. Barron S, Ramis I, MerlosM. Rupatadine inhibits the inflammatory component of allergic response: cytokine release, adhesion molecule expression and inflammatory cell recruitment. 23rd EAACI Congress, 2004, Amsterdam.

37. Izquierdo I, Nieto C, Ramis J, et al. Pharmacokinetics and dose linearity of rupatadine fumarate in healthy volunteers. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1997; 19 (Suppl. A): 189-203.

38. Ramis I, Giral M, Ferrando R, Merlos M. Inhibition of PAF- and LTB4-induced human neutrophil chemotaxis by rupatadine using a new fluorescent chemotaxis assay. Allergy 2000; 55 (Suppl. 63): 94-5.

39. Barron S, Ramis I, Merlos M. Effect of rupatadine on lymphocyte cytokine production. Allergy Clin Immunol Int 2005; 1 (Suppl. 1): 427.

40. Barron S, Roman J, Michelena P, et al. Rupatadine inhibits cytokine production and NFkappa-beta activity by histamine H1 receptor-dependent mechanism. Rev Rinol 2006; 6: 18.

41. Merlos M, Giral M, Balsa D, et al. Rupatadine inhibits the eosinophil recruitment in BAL fluid of ovalbumin-sensitized guinea pigs. J Allergy Clin lmmunol 1998; 101 (Suppl. 1): S218.

42. Izquierdo I, Paredes I, Lurigados C, et al. A dose ranging study of rupatadine fumarate in patients with seasonal allergic rhinitis. Allergy 2000; 55 (Suppl. 63): 275.



43. Perez I, De la Cruz G, Villa M, Izquierdo I. Rupatadine in allergic rhinitis: pooled analysis of efficacy data. Allergy 2002; 57 (Suppl. 73): 245.

44. Martinez-Cocera C, De Molina M, Marti-Guadano E, et al. Rupatadine 10 mg and cetirizine 10 mg in seasonal allergic rhinitis: a randomised, double-blind parallel study. J Investig Allergol Clin Immunol 2005; 15: 22-9.

45. Saint-Martin F, Dumur JP, Perez I, Izquierdo I. A randomized, double-blind, parallel-group study, comparing the efficacy and safety of rupatadine (20 and 10 mg), a new PAF and HI receptor specific histamine antagonist, to loratadine 10 mg in the treatment of seasonal allergic rhinitis. J Investig Allergol Clin Immunol 2004; 14: 34-40.

46. Guadano EM, Serra-Batlles J, Meseguer J, et al. Rupatadine 10 mg and ebastine 10 mg in seasonal allergic rhinitis: a comparison study. Allergy 2004; 59: 766-71.

47. Maiti R, Rahman J, Jaida J, et al. Rupatadine and levocetirizine for seasonal allergic rhinitis. A comparative study of efficacy and safety. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2010; 136: 796-800.

48. Polish Allergology Society – Consensus. Antihistamines in medicine practice. Ed. Sesja 2005 [in Polish].

49. Valero A, Bartra J, Serrano C, et al. Rupatadine reduces nasal obstruction in allergen-induced rhinitis. Allergy 2007; 62 (Suppl. 83): 137-8.

50. Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N, ARIA Workshop Group; World Health Organization. Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108 (5 Suppl): S147-S333.

51. Fantin S, Maspero J, Bisbal C, et al. A 12-week placebo-controlled study of rupatadine 10 mg once daily comparative with cetirizine 10 mg once daily, in the treatment of persistent allergic rhinitis. Allergy 2008; 63: 924-31.

52. Valero A, de la Torre F, Castillo JA, et al. Safety of rupatadine administered over a period of 1 year in the treatment of persistent allergic rhinitis. A multicentre, open-label study in Spain. Drug Safety 2009; 32: 33-42.

53. Valero A, Izquierdo I, Giralt, et al. Rupatadine improves nasal symptoms, quality of life (ESPRINT-15) and severity in a subanalysis of a cohort of spanish allergic rhinitis patients. J Investig Allergol Clin Immunol 2011; 21: 229-35.

54. Zuberbier T, Asero R, Bindslev-Jensen C, et al. EAACI/GA2LEN/ EDF/WAO guideline: management of urticaria. Allergy 2009; 64: 1427-43.

55. Church MK, Maurer M, Simons FE et al. Risk of first-generation H1-antihistamines: a GA2LEN position paper. Allergy 2010; 65: 459-66.

56. Dubertret L, Zalupca L, Cristodoulo T, et al. Once daily rupatadine improves the symptoms of chronic idiopathic urticaria: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Eur J Dermatol 2007; 17: 223-8.

57. Giménez-Arnau A, Izquierdo I, Maurer M. The use of a responder analyses to identify clinically meaningful differences in chronic urticaria patients following placebo-controlled treatment with rupatadine 10 and 20 mg. J Eur Acad Dermatol Venerol 2009; 23: 1088-91.

58. Krause K, Zuberbier T, Maurer M. Modern approaches to the diagnosis and treatment of cold contract urticaria. Curr Allergy Asthma Rep 2010; 10: 243-49.

59. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). Committee for Medicinal Products for Human Use: guideline on the clinical development of medicinal products for the treatment of allergic rhinoconjunctivitis. London: Committee for Medicinal Products from EMEA.

60. International Conference on Harmonisation (ICH) of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH Topic E1 A note for guidance: population exposure: the extent of population exposure to assess clinical safety. Geneva: ICH, 1995.

61. Grzelewska-Rzymowska I. The cardiac effect of the second generation of antihistamines. Pneumonol Alergol Pol 2001; 69: 217-26.

62. Caballero R, Valenzuela C, Longobardo M, et al. Effects of rupatadine, a new dual antagonist of histamine and platelet-activating factor receptors, on human cardiac kv1.5 channels. Br J Pharmacol 1999; 128: 1071-81.

63. Donado E, García O, Pérez I, et al. Cardiac safety of rupatadine according to the new ICH guideline: a “thorough QT/ QTc study” [abstract no. 760 plus poster]. 25th EAACI Congress 2006, Vienna.

64. Holgate ST, Canonica GW, Simons FE, et al. Consensus group on new-generation antihistamines (CONGA): present status and recommendations. Clin Exp Allergy 2003; 33: 1305-24.

65. Barbanoj MJ, Garcia-Gea C, Morte A, et al. Central and peripheral evaluation of rupatadine, a new antihistamine/platelet-activating factor antagonist, at different doses in healthy volunteers. Neuropsychobiology 2004; 50: 311-21.

66. Vuurman E, Theunissen E, van Oers A, et al. Lack of effects between rupatadine 10 mg and placebo on actual driving performance of healthy volunteers. Human Psychopharmacol Clin Exp 2007; 22: 289-97.