Sarcoidosis – review of literature and three clinical cases

Adres do korespondencji: lek. med. Tomasz Woźniak, Katedra i Klinika Dermatologii, Akademia Medyczna, ul. Przybyszewskiego 49,
60-355 Poznań





Wprowadzenie
Sarkoidoza jest układową ziarniniakową chorobą dotyczącą płuc, narządów limfatycznych, skóry, narządu wzroku, wątroby, serca, układu nerwowego, mięśni, kości oraz innych narządów. W 1877 r. Hutchinson po raz pierwszy opisał zmiany skórne, następnie Boesnier (1889) i Boeck (1899) opisywali dermatologiczne cechy tej choroby. Schaumann (1917) wzbogacił wiedzę o tej chorobie, opisując jej wielonarządowy charakter i szczególne zajęcie płuc oraz układu limfatycznego [1, 2].
Choroba pojawia się u osób młodych i w średnim wieku, nieco częściej u kobiet, niekiedy rodzinnie jako genetycznie uwarunkowana, opisywana jest zarówno u chorych rasy białej, jak i czarnej [1, 3].
Etiologia choroby nie jest znana. Prawdopodobnie nieznane antygeny powodują charakterystyczną odpowiedź immunologiczną w postaci osłabienia reakcji nadwrażliwości skórnej typu opóźnionego oraz nadmierną odpowiedź immunologiczną limfocytów T pomocniczych typu Th w zajętych tkankach. Dochodzi do wydzielania cytokin i do nadmiernej aktywności limfocytów B, nadprodukcji immunoglobulin, a także krążących kompleksów immunologicznych [2, 4, 5].
Powyższe zaburzenia prowadzą do tworzenia w różnych narządach ziarniniaków nieserowaciejących, złożonych z komórek olbrzymich, które mogą zawierać wtręty cytoplazmatyczne, takie jak ciałka gwiazdkowate Schaumanna. Ziarniniaki ulegają z czasem włóknieniu postępującemu od obwodu ku środkowi i/lub zeszkliwieniu. Niekiedy w obrębie ziarniniaków dochodzi do ogniskowej martwicy skrzepowej [6, 7].
U 60% chorych z czynnymi, układowymi zmianami stwierdza się wzrost poziomu konwertazy angiotensyny (AGE), co jednak nie wykazuje korelacji z nasileniem procesu chorobowego w skórze. Enzym ten produkowany jest głównie przez komórki endotelialne i nabłonkowate płuc, komórki śródbłonka naczyń włosowatych, ale także przez komórki nabłonkowate ziarniniaków [2, 8].

Sarkoidozę rozpoznaje się na podstawie objawów klinicznych i radiologicznych oraz obecności ziarniniaków w badaniu histopatologicznym zajętych narządów [9, 10].
Zmiany skórne w sarkoidozie są guzkowe, guzowate oraz typu płaskich nacieków barwy brunatno-czerwonej. Po ucisku szkiełkiem podstawowym stwierdza się dodatni objaw diaskopii. Zmiany szerzą się obwodowo, pełzakowato. Klinicznie wyróżnia się postać sarkoidozy drobnoguzkową rozsianą lub obrączkowatą, odmianę naczyniową – tzw. angiolupoid, odmrozinową (lupus pernio) oraz podskórną w postaci podskórnych guzów niezapalnych (odmiany Darier-Roussy) lub typu rumienią guzowatego (erythema nodosum). Opisywano także przypadki sarkoidalnych bliznowców powstających w miejscach urazów, wniknięcia ciał obcych lub w starych bliznach; łysienie; zmiany hipo- i hiperpigmentacyjne i inne. Przewlekłe zmiany skórne w sarkoidozie nie powodują dolegliwości bólowych, świądu ani nie ulegają owrzodzeniu [1, 2, 11–13].
Objawy układowe w sarkoidozie skórnej mogą dotyczyć różnych narządów. Najczęściej występują zmiany w płucach z obustronnym powiększeniem węzłów chłonnych wnęk i przytchawiczych. Na podstawie radiogramów wyróżnia się 4 stadia zaawansowania zmian w klatce piersiowej. W stadium 0 i 1, mimo że pola płucne są jeszcze wolne od zmian naciekowych, w wycinkach miąższu płucnego często spotyka się ziarniniaki [14].
U 1/3 chorych na sarkoidozę występuje powiększenie obwodowych węzłów chłonnych, które są ruchome i niebolesne. W narządzie wzroku zmiany dotyczą całego oka, ale najczęściej spotyka się zapalenie błony naczyniowej i tęczówki [15]. W układzie kostnym stwierdza się charakterystyczne torbielowate rozszerzenia w paliczkach rąk i stóp oraz zmiany zapalne stawów.
Do innych objawów należą zmiany w sercu, wątrobie i śledzionie, w ośrodkowym układzie nerwowym, polineuropatie, zaburzenia hematologiczne, endokrynologiczne, w narządach rozrodczych i sporadycznie w nerkach.
Cel pracy
Celem pracy było przedstawienie 3 przypadków skórnej postaci sarkoidozy (sarcoidosis circinata) leczonych w ostatnim czasie w Klinice Dermatologii AM w Poznaniu.
Opis przypadków
Przypadek I
Chora, lat 44, przyjęta została na oddział z powodu rozsianych zmian skórnych, które pojawiły się 3 mies. przed hospitalizacją. Początkowo zmiany pojawiły się na podudziach, następnie na udach, kończynach górnych i tułowiu. W 6. roku życia przebyła wirusowe zapalenie wątroby. Od roku leczy się z powodu choroby refluksowej przełyku z zapaleniem błony śluzowej żołądka oraz polipowatości dwunastnicy. Przed rokiem u chorej rozpoznano również Scoliosis et spondyloarthrosis deformans regionis cervicalis.
W badaniu przedmiotowym stwierdzono powiększenie gruczołu tarczowego oraz żylaki podudzi. Na skórze kończyn górnych, dolnych i tułowia rozsiane liczne czerwonobrunatne guzki układające się w obrączkowate ogniska o średnicy 1–2 cm (ryc. 1a. i b.).
Objaw diaskopii był dodatni.

Badania dodatkowe: OB 37 mm/godz., morfologia krwi, rozmaz krwi, badanie ogólne moczu w normie. Poziom wapnia w surowicy krwi i w moczu prawidłowy. Pozostałe badania biochemiczne krwi i moczu, USG jamy brzusznej, RTG klatki piersiowej, spirometria i gazometria były prawidłowe. Z odchyleń od normy stwierdzono podwyższony poziom IgG 1 710 mg%, obniżony poziom IgA poniżej 33 mg% i IgM 5,4 mg%.

W badaniu histopatologicznym wycinka ze zmian skórnych stwierdzono w skórze właściwej dobrze odgraniczone skupiska komórek nabłonkowatych otoczone naciekiem z komórek limfoidalnych (ryc. 2a. i b.).
Badanie radiologiczne wykazało znaczne powiększenie serca w lewo, a badanie elektrokardiograficzne rytm zatokowy, miarowy 90 min, ujemne T w II, zespół ST w V 1, lewogram. Badanie radiologiczne kości rąk i stóp bez zmian.

W badaniu echokardiograficznym zastawki nieprawidłowe: mitralna – płatek przedni pogrubiały od brzegu, trójdzielna – śladowa fala zwrotna, kurczliwość mięśnia sercowego i komory w normie.

Badaniem endokrynologicznym stwierdzono Struma nodosa. Poziom TSH, T-3, T-4 w normie, podwyższony poziom anty Tg 132 U/ml (norma do 60 U/ml) i anty TPO powyżej 3 000 (norma do 60 U/ml). Zalecono leczenie Eltroxin 1 tabl. dziennie, kontrola po 3 mies.

Próba tuberkulinowa (8 mm) ujemna.

Badanie laryngologiczne wykazało powiększenie migdałków podniebiennych i ślinianek.

Badanie okulistyczne nie wykazało cech sarkoidozy.
U chorej zastosowano leczenie arechiną w dawce 2 razy 250 mg/dz. oraz maści kortykosteroidowe z poprawą.
Przypadek II
Chory, lat 66, przyjęty został do Kliniki Dermatologii AM w Poznaniu z powodu rozsianych zmian skórnych, które pojawiły się 2 mies. wcześniej. Od 10 lat leczy się z powodu nadciśnienia tętniczego. Od 5 lat cierpi na bóle stawów i leczy się w poradni reumatologicznej bez poprawy. W dzieciństwie przebył operację migdałków.
W badaniu przedmiotowym stwierdzono rzężenia drobnobańkowe w górnym płacie prawego płuca. Na skórze tułowia, kończyn górnych i dolnych stwierdzono gęsto usiane guzki barwy czerwonobrunatnej, w niektórych miejscach układające się obrączkowato (ryc. 3a. i b.).

Próba diaskopii była dodatnia.

Badania dodatkowe: OB 34 mm/godz., morfologia i rozmaz krwi obwodowej oraz badanie ogólne moczu prawidłowe. Poziom wapnia w surowicy krwi i w moczu w normie. Poziom aminotransferazy alaninowej podwyższony 119 U/l, asparaginianowej również wysoki – 109 U/l, poziom bilirubiny w surowicy krwi 1,29 mg%. Antygen HbS i HCV ujemny. Pozostałe badania biochemiczne krwi i moczu w granicach normy.

Badanie histopatologiczne wycinka ze zmian skórnych wykazało w górnych i środkowych warstwach skóry właściwej skupiska komórek nabłonkowatych z domieszką nielicznych komórek limfoidalnych (ryc. 4.). W badaniu histopatologicznym wycinka z migdałka znaleziono niewielki fragment utkania limfoidalnego pokryty nabłonkiem paraepidermoidalnym. Nie stwierdzono wykładników morfologicznych sarkoidozy.

Badanie radiologiczne klatki piersiowej: płuca wolne od zmian, sylwetka serca w normie, aorta poszerzona sklerotycznie. Badanie radiologiczne kości rąk wykazało przebudowę kostną w obrębie nadgarstka i śródręcza ze zmianami zwyrodnieniowymi szczególnie w kciukach i zaznaczoną osteoporozę. Badanie RTG kości stóp wykazało osteoporozę i przebudowę w kościach stępu i palucha. Obecności zmian torbielowatych nie stwierdzono.

Spirometria: opory w dolnych oskrzelach dużego stopnia, podwyższony opór oskrzelowy. Konsultacja pulmonologiczna: nie stwierdza się wykładników sarkoidozy płuc.

Próba tuberkulinowa (4 mm) ujemna.
Badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej: wątroba o podwyższonej echogenności. Drogi żółciowe nieposzerzone. Pęcherzyk żółciowy, pole trzustkowe, nerki, przestrzeń zaotrzewnowa, duże naczynia sonograficznie prawidłowe. Śledziona powiększona – 13,9 cm. Węzły chłonne niepowiększone.

Konsultacje neurologiczna i okulistyczna nie wykazały odchyleń od stanu prawidłowego.

Konsultacja laryngologiczna: stan po tonsillectomii, resztkowe odrosty migdałków, pobrano wycinek do badania histopatologicznego.

Chorego leczono enkortonem w dawce 40 mg/dobę, wolno obniżając dawkę do 10 mg/dobę i uzyskano dużą poprawę. Miejscowo stosowano maści z kortykosteroidami. Podawano również Heparegen.

Przypadek III
Chora, lat 54, została przyjęta na oddział Kliniki Dermatologii z powodu wysiewu zmian skórnych na tułowiu i w okolicach kolanowych. Zmiany skórne pojawiły się po raz pierwszy 8 lat temu na lewym ramieniu. Od 2 lat występują na tułowiu i kończynach. Leczona środkami przeciwhistaminowymi bez poprawy.
Z chorób przebytych podaje zapalenie wyrostka robaczkowego i appendektomię w 1964 r. W 1975 r. nephrectomia dex proper hydronephritis. Od kilku lat chora leczy się z powodu nadciśnienia tętniczego krwi oraz przewlekłego zapalenia śluzówki żołądka. Stwierdzono również u pacjentki dnę moczanową.

W badaniu przedmiotowym stwierdzono zaostrzony szmer pęcherzykowy nad polami płucnymi. Na skórze tułowia oraz kończyn górnych i dolnych stwierdzono liczne płaskowyniosłe nacieki oraz obrączkowato układające się guzki barwy czerwonobrunatnej (ryc. 5a. i b.).
Próba diaskopii tych zmian była dodatnia.

Badania dodatkowe: OB 13 mm/godz., morfologia i rozmaz krwi obwodowej oraz badanie ogólne moczu bez odchyleń od stanu prawidłowego. Poziom wapnia w surowicy krwi w normie, poziom bilirubiny w surowicy podwyższony – 1,42 mg%, poziom kwasu moczowego w surowicy krwi podwyższony – 7,4 mg/dl, również podwyższony poziom cholesterolu całkowitego – 308 mg/dl. Pozostałe badania biochemiczne krwi i moczu prawidłowe.

Badanie histopatologiczne wycinka ze zmian skórnych: w skórze właściwej dobrze odgraniczone skupiska ziarniny gruźliczopodobnej, głównie komórek nabłonkowatych z domieszką komórek limfoidalnych na obwodzie (ryc. 6a. i b.).

Badanie EKG: rytm zatokowy, miarowy 80/min. Zapis w granicach normy.

Badanie echokardiograficzne serca wykazało nieco pogrubiałe płatki zastawki mitralnej i jej niedomykalność I stopnia oraz niedomykalność zastawki trójdzielnej także I stopnia. Brak cech płynu w worku osierdziowym.

Badanie radiologiczne klatki piersiowej bez zmian ogniskowych. Badanie RTG kości rąk wykazało ognisko osteolityczne w główce paliczka środkowego palca I ręki lewej. W paliczkach środkowych palców I, II i III ręki prawej delikatne rozrzedzenia struktury kostnej. Obraz może odpowiadać sarkoidozie.

W badaniu spirometrycznym wykazano zmniejszone przepływy w dużych i średnich oskrzelach, zmniejszony przepływ szczytowy. Podwyższony opór oskrzelowy. Zaburzenia wentylacji o typie obturacji.

Próba tuberkulinowa (10 mm) ujemna.

Badanie laryngologiczne – stan po tonsillectomii. Poza tym bez zmian.

Badanie okulistyczne: dno oka wskazuje cechy nadciśnienia tętniczego I/II stopnia. Bez przeciwwskazań do leczenia arechiną.
Chorą poddano leczeniu arechiną w dawce początkowej 250 mg 2 razy dz., a następnie raz 250 mg/dz. oraz wówczas dołączono metotreksat doustnie w dawce 15 mg raz w tyg. Miejscowo zastosowano maści z kortykosteroidami. Chora kontynuuje powyższe leczenie ambulatoryjne z poprawą.
Omówienie
Prezentowane przypadki sarkoidozy skórnej stanowiły jej postać rozsianą, drobnoguzkową o układzie obrączkowatym. Na rozpoznanie sarkoidozy składały się: charakter zmian skórnych, dodatni objaw diaskopii, typowy obraz histopatologiczny i alergia na tuberkulinę. U prezentowanych chorych nie stwierdzono radiologicznych zmian płucnych, w 2 przypadkach stwierdzono natomiast zaburzenia wentylacji o typie obturacji w badaniu spirometrycznym.
Badania w kierunku innych zmian narządowych wykazały u opisywanej kobiety (przypadek I) nadczynność tarczycy. Według danych literaturowych [14], spośród opisywanych objawów endokrynologicznych, głównie hiperkalcemii i hiperkalcurii, w sarkoidozie może występować niedoczynność lub nadczynność tarczycy, jednak podobnie jak niedoczynność nadnerczy i zajęcie przedniego płata przysadki nie są to przypadki często spostrzegane.
Wykryte u obydwu kobiet nieprawidłowości w badaniu elektro- i echokardiograficznym mogą być związane z sarkoidozą. Zajęcie serca procesem sarkoidalnym mogłaby potwierdzić dalsza diagnostyka poszerzona o scyntygrafię talową, koronografię oraz biopsję endomiokardialną dla wykazania obecności ziarniniaków.
Również występujące u tych chorych dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego i brak poprawy po dotychczasowym leczeniu nasuwają konieczność podjęcia diagnostyki w celu wykluczenia ewentualnego procesu sarkoidalnego. Sarkoidoza przewodu pokarmowego naśladuje bowiem różne choroby gastroenterologiczne i najczęściej umiejscawia się w żołądku [14].
U opisywanego mężczyzny przy braku podmiotowych oraz klinicznych objawów stwierdzono zaburzenia czynności wątroby na podstawie badań pracownianych. Wątroba chociaż często zajęta procesem sarkoidalnym, rzadko bywa powiększona i jedynie u mniej niż 20% chorych można jej powiększenie stwierdzić badaniem palpacyjnym. Sarkoidalne ziarniniaki w wątrobie wykrywano u 50–80% chorych poddanych biopsji wątroby, nawet jeśli nie było żadnych objawów klinicznych ze strony tego narządu [14]. Powiększenie śledziony w sarkoidozie zwykle bywa niewielkie i klinicznie nieme. Czasem może współistnieć z niedokrwistością, obwodową leukopenią i małopłytkowością [14]. U przedstawianego chorego w badaniu ultrasonograficznym stwierdzono powiększenie tego narządu, nie stwierdzono natomiast odchyleń w badaniu morfologicznym krwi.
Przedstawiany chory od 5 lat ma dolegliwości bólowe i sztywność stawów rąk i stóp oraz zmiany radiologiczne bez obecności torbieli, natomiast prezentowana chora (przypadek II) nie zgłaszała dolegliwości stawowych, jednak w badaniu radiologicznym kości rąk stwierdzono zmiany mogące odpowiadać sarkoidozie układu kostnego.

Według różnych źródeł proces sarkoidalny w kościach może dotyczyć od 1 do 14% chorych, a bóle stawowe występują u 25–39% chorych [3, 14]. Objawy radiologiczne zajęcia kości bywają bardzo różnorodne i obejmują różnego rodzaju rozrzedzenia kości, ubytki, osteoporozę i torbiele kostne, które towarzyszą zazwyczaj przewlekłym zmianom skórnym [14].
Te spostrzeżenia potwierdzają również nasze przypadki. Zmiany skórne u mężczyzny trwały zaledwie 2 mies., a u kobiety z objawami radiologicznymi w kościach rąk, zmiany skórne trwały 8 lat.
W leczeniu sarkoidozy znajdują zastosowanie kortykosteroidy, cytostatyki, leki immunosupresyjne i immunomodulujące, niesteroidowe środki przeciwzapalne i inne [1–3].
W niektórych łagodnych postaciach sarkoidozy dotyczących skóry, narządu wzroku lub przy utrzymującym się kaszlu wystarcza miejscowe stosowanie kortykosteroidów. Systemowa kortykoterapia wskazana jest u chorych z zajęciem serca, układu nerwowego, w zmianach ocznych niereagujących na leczenie miejscowe, w hiperkalcemii, a także w przewlekle utrzymujących się zmianach skórnych. Leczenie ogólne kortykosterydami sarkoidozy płucnej oraz w innym umiejscowieniu jest kontrowersyjne, ze względu na samoistne remisje i – jak się wydaje – mały wpływ na nawrotowy przebieg choroby [15, 16].
Przewlekłe zmiany skórne oraz przewlekle trwająca sarkoidoza układowa oporna na steroidoterapię wymagają wdrożenia metotreksatu, imuranu lub endoksanu w skojarzeniu ze steroidami lub bez nich [14, 17].
Szczególnie przydatne w leczeniu sarkoidozy skórnej są leki przeciwmalaryczne. Wprawdzie mechanizm ich działania w sarkoidozie nie jest dokładnie poznany, ale wykazano ich dużą skuteczność w leczeniu skórnej odmiany odmrozinowej (lupus pernio) oraz w ustępowaniu zmian sarkoidalnych w radiogramach klatki piersiowej [14].
Prezentowana przez nas chora (przypadek I) była leczona arechiną z zadowalającym wynikiem. Leku tego nie zastosowano u przedstawianego mężczyzny (przypadek II) ze względu na uszkodzenie i niewydolność wątroby. Chorego leczono enkortonem i uzyskano ustąpienie zmian skórnych. Kontrolne badanie pacjenta po 4 mies. od zakończenia terapii nie wykazało nawrotu choroby.
W przypadku III zastosowano leczenie arechiną i metotreksatem ze względu na 8-letni przebieg choroby. Nie zastosowano u chorej systemowej kortykosteroidoterapii z powodu możliwości zaostrzenia się objawów gastrycznych.
Piśmiennictwo
1. Braun Falco O, Plewig G, Wolf H, Winkelmann R: Granulomatous Diseases of unknow etiology in Dermatology. Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York 1984, 937-41.
2. Jabłońska S, Chorzelski T: Sarkoidoza. W: Choroby skóry. PZWL, Warszawa 1994, 298-300.
3. Wiatr E: Sarkoidoza. Przegl Dermatol 2000, 4, 87: 289-300.
4. Zielonka T: Epidemiologia, genetyka, rodzinne występowanie sarkoidozy. Pneumonol Alergol Pol 1996, 64: 345-51.
5. Kantrow S, Mayer K, Kidal P, et al.: The GD4/GD8 ratio in BAL fluid is highly variable in sarcoidosis. Eur Resp J 1997, 10: 2716-21.
6. Grenier P, Brauner M, Valeyre D: Computed tomography in assessment of diffuse lung disease. Sarcoidosis. Vasc Diffuse Lung Dis 1999, 16: 47-56.
7. Hundeiker M: Zur Abstammung der Zellen des Sarkoidose Granulomas. Hautazt 1969, 20: 164-7.
8. Thestrup-Pendersen K, Homer FK, Jensen JH, et al.: Serum angiotensin-converting enzyme in sarcoidosis and psoriasi. Arch Dermatol Res 1985, 27: 16-18.
9. Hanno R, Needelman A, Eiferman R, et al.: Cutaneous sarcoidal granulomas and the development of systemic sarcoidosis. Arch Dermatol 1981, 117: 203-7.
10. Kerdel F, Moschella S: Sarcoidosis. An Update review. J Amer Acad Dermatol 1984, 11: 1-9.
11. Veunsencker D, Winkelmann R: Subcutaneous sarcoidosis. Arch Dermatol 1984, 120: 1028-32.
12. Saxe N, Benetar S, Bok L, et al.: Sarcoidosis with leg ulcera and annular facial lession. Arch Dermatol 1984, 120: 93-6.
13. Dziankowska-Bartkowiak B, Dadoush D, Sysa-Jędrzejewska A: Sarkoidoza układowa ze zmianami skórnymi w bliznach pourazowych – opis przypadku. Przegl Dermatol 2002, 5, 89: 391-3.
14. Hunningheke G, Costabel U, Ando M, et al.: Statement on Sarcoidosis. Amer J Respiratory nad Critical Care Medicine 1999, 160: 736-55.
15. Karma A: Ocular sarcoidsis. Semin Respir Med 1992, 13: 425-32.
16. Lynch JP III, Sharma OP, Baughman RP: Extra pulmonary sarcoidosis. Semin Respir Infect 1998, 13: 229-55.
17. Lower E, Baughman RP: Prolonged use of methotrexate for sarcoidosis. Arch Intern Med 1995; 155: 846-51.