Special paper
Diagnostic and therapeutic guidelines in urticaria

Pokrzywka to niejednolita jednostka chorobowa, w której podstawowym wykwitem jest bąbel pokrzywkowy, będący wynikiem obrzęku skóry. Może mieć on czerwone, różowe lub porcelanowobiałe zabarwienie. Charakteryzuje się szybkim powstawaniem i ustępowaniem po kilku lub kilkunastu godzinach bez pozostawienia śladu. Typowe bąble pokrzywkowe są swędzące, dobrze odgraniczone od otoczenia i bledną przy ucisku. W pokrzywce obrzęk dotyczy górnych warstw skóry właściwej; jeżeli proces chorobowy umiejscowiony jest w głębszych warstwach skóry właściwej oraz obejmuje tkankę podskórną, wówczas określa się go mianem obrzęku naczynioruchowego.
Epidemiologia, histologia, patomechanizm
Pokrzywka jest schorzeniem o niejednolitej etiologii, którego częstość występowania szacuje się na ok. 15–20% ogólnej populacji [1]. Histologicznie bąbel pokrzywkowy charakteryzuje obrzęk w obrębie górnych warstw skóry właściwej i poszerzenie postkapilarnych naczyń krwionośnych oraz naczyń limfatycznych tego obszaru. W obrzęku naczynioruchowym podobne zmiany dotyczą dolnych warstw skóry właściwej oraz tkanki podskórnej. W obrębie skóry objętej procesem pokrzywkowym dochodzi do aktywacji cząsteczek przylegania i powstawania mieszanego nacieku okołonaczyniowego złożonego z neutrofili i/lub eozynofili, makrofagów oraz limfocytów T-pomocniczych (Th) [2]. Charakterystyczną cechą pokrzywki opóźnionej z ucisku jest naciek dotyczący środkowych i dolnych warstw skóry właściwej [3]. Pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy mają podobny patomechanizm. Istotą procesu chorobowego jest wzrost przepuszczalności drobnych naczyń i przesięk osocza do przestrzeni międzykomórkowych. Do powstania reakcji pokrzywkowej może dochodzić w oparciu o mechanizm zarówno immunologiczny, jak i nieimmunologiczny [4–6]. Mechanizm immunologiczny to przede wszystkim reakcje alergiczne typu I (IgE-zależne), reakcje typu III oraz aktywacja komplementu na drodze klasycznej lub alternatywnej. Na mechanizm nieimmunologiczny składają się natomiast reakcje pokrzywkowe wywołane przez tzw. uwalniacze histaminy, czynniki fizykalne, neurogenne, neurohormonalne oraz endokrynologiczne (tab. 1.). Kluczowymi komórkami biorącymi udział w reakcji pokrzywkowej są komórki tuczne i granulocyty zasadochłonne, a głównym mediatorem – histamina odpowiedzialna za powstanie rumienia, bąbla pokrzywkowego oraz obrzęku [7]. Histamina, a także inne mediatory naczynioaktywne uwalniane są z wyżej wymienionych komórek w przebiegu reakcji immunologicznej lub nieimmunologicznej, mogą być również wprowadzone do skóry np. przez ukłucia owadów i roślin [4]. Działając na drobne naczynia w skórze lub tkance podskórnej, wazoaktywne mediatory powodują kurczenie się komórek śródbłonka, co prowadzi do powiększenia przestrzeni międzykomórkowych, wzrostu przepuszczalności naczyń oraz rozwoju obrzęku tkankowego. Ponadto pobudzają one zakończenia nerwowe, powodując powstanie bodźca ortodromowego, wędrującego do ośrodkowego układu nerwowego i wywołującego uczucie świądu. Bodziec odwrotny – antydromowy, wpływa na receptory nerwowe, aktywując uwalnianie substancji P, która odpowiada m.in. za odruchowe zaczerwienienie skóry [8–11] oraz uwalnianie mediatorów z komórek tucznych [4, 10]. Przykłady mediatorów i komórek mogących brać udział w reakcji pokrzywkowej przedstawiono w tab. 2. Efekt kliniczny działania histaminy zależy od pobudzenia swoistych dla niej receptorów histaminowych (H1, H2, H3, H4 i prawdopodobnie H5). Uznaje się, że w procesach alergicznych dla działania histaminy istotne znaczenie mają głównie receptory H1 i H2, z tym, że za miejscowe działanie prozapalne odpowiada ten pierwszy, a ostateczny efekt zależy od dominacji jednego bądź drugiego receptora na powierzchni komórki. Aktywacja receptora H2 odgrywa istotną rolę w mechanizmach tolerancji antygenów [12]. Różnice w odpowiedzi komórki na histaminę – zależne od rodzaju receptora – wynikają z różnego sposobu przekazywania sygnału wewnątrzkomórkowego przez receptory H1 i H2. Wiele komórek (monocyty, limfocyty T i B, granulocyty) ma receptory H1, H2, H3, H4, co wskazuje, że histamina – oprócz działania bezpośredniego w reakcjach zapalnych – może modulować także odpowiedź immunologiczną [13]. W pokrzywce obserwuje się zjawisko dodatniego sprzężenia zwrotnego pomiędzy zachodzącymi niezależnie procesami zapalnymi. Przykładowo aminy biogenne i inne mediatory pokrzywkowe uwalniane przez komórki tuczne aktywują dopełniacz, a produkty degradacji dopełniacza mogą powodować uwalnianie wspomnianych mediatorów z komórek tucznych. Ponadto istnieją liczne inhibitory endogenne unieczynniające mediatory mastocytarne, a zmiany w ich zakresie mogą prowadzić do rozwoju objawów pokrzywki i/lub obrzęku naczynioruchowego (niedobór inhibitora C1q-esterazy w przypadku wrodzonego obrzęku naczynioruchowego) [14, 15]. W odniesieniu do części przypadków przewlekłej pokrzywki idiopatycznej kluczowe wydaje się być podłoże autoimmunologiczne. Dyskutowany jest możliwy udział autoprzeciwciał klasy IgG skierowanych przeciwko fragmentowi a receptora o wysokim powinactwie dla IgE, przeciwko cząsteczce IgE, jak również autoprzeciwciał przeciwko antygenom tarczycowym (anty TPO, anty TG, anty TRACK) w patomechanizmie pokrzywki autoimmunologicznej [16–20]. Inny element etiopatogenetyczny opisywany zwłaszcza w pokrzywce przewlekłej to udział ognisk przewlekłego stanu zapalnego o charakterze infekcyjnym, np. gastritis chronica zależne od infekcji Helicobacter pylori, przewlekłe infekcje bakteryjne układu oddechowego czy infestacje pasożytnicze [21, 22]. Pokrzywka w formie objawowej może zatem pojawiać się w przebiegu zróżnicowanych procesów zapalnych, chorób mediowanych immunologicznie i autoimmunologicznie oraz towarzyszyć procesom nowotworowym. W przebiegu reakcji pokrzywkowej kilka godzin po zadziałaniu bodźca sprawczego dochodzi do rozwoju objawów charakterystycznych dla późnej fazy procesu chorobowego [23, 24]. Mediatory uwalniane z komórek tucznych mają właściwości chemotaktyczne w odniesieniu do komórek prozapalnych [24], zatem po 2–8 godz. obserwuje się napływ neutrofili, następnie eozynofili, natomiast w ciągu 24–48 godz. powstają nacieki złożone z makrofagów i limfocytów. Komórki zapalne, aktywując czynniki uwalniające histaminę, umożliwiają ponowną degranulację komórek tucznych [10, 25–27], są ponadto źródłem mediatorów blokujących miejscowy drenaż limfatyczny, powodujących objawy stwardnienia skóry [24], a także prowadzą do rozwoju zapalenia naczyń obserwowanego w niektórych przypadkach pokrzywki [23]. Znaczenie kliniczne późnej fazy ma istotne implikacje terapeutyczne, gdyż w leczeniu późnej fazy reakcji pokrzywkowej konieczne jest stosowanie leków przeciwzapalnych [23].
Przebieg i obraz kliniczny
W zależności od czasu trwania procesu chorobowego pokrzywkę można podzielić na ostrą i przewlekłą. Umowną granicą czasową jest 6 tyg. od pierwszego epizodu wystąpienia objawów klinicznych pokrzywki. W zakresie pokrzywki przewlekłej można następnie wyróżnić pokrzywkę ciągłą i nawrotową, w której zmiany nawracają okresowo, a stany bezobjawowe lub skąpoobjawowe bywają różnie długie. Około połowa przypadków pokrzywki ostrej ma tło alergiczne, a jedynie 20–25% przypadków pokrzywki o przewlekłym przebiegu wiąże się przynajmniej częściowo z ekspozycją na uczulające alergeny. Przy przewlekłym nawrotowym przebiegu częściej można podejrzewać pokrzywkę alergiczną niż w przypadku odmiany ciągłej [28]. W większości przypadków pokrzywki pojedynczy bąbel pokrzywkowy utrzymuje się w obrębie skóry przez ok. 2–3 godz., a następnie ustępuje bez pozostawienia śladu. Odstępstwem od tej reguły są pokrzywka opóźniona z ucisku (bąble utrzymują się zwykle 6–12 godz.), pokrzywki związane z kompleksami immunologicznymi (do 24 godz.) oraz pokrzywka naczyniowa, w której bąbel utrzymuje się przez 1–3 dni (ryc. 1.). Elementem różnicującym poszczególne odmiany pokrzywki może być czas pojawienia się bąbla, który upłynął od zadziałania alergenu lub bodźca. Bąble pojawiają się zwykle szybko, w ciągu pierwszej godziny, natomiast w przypadku alergenu wnikającego drogą pokarmową nieco później, dopiero gdy zostanie on wchłonięty i zaprezentowany komórkom immunokompetentnym. Ważnymi wyjątkami są też pokrzywka przewlekła wywołana uciskiem, w której bąbel pojawia się po 3 godz., a także pokrzywka opóźniona z ucisku, w przypadku której bąbel naśladuje kształt bodźca uciskowego i powstaje po 6–8 godz. Częstość występowania i charakterystykę kliniczną niektórych typów pokrzywek przedstawiono w tab. 3. i 4. Współistnienie gorączki z wysiewem licznych, rozsianych bąbli pokrzywkowych wskazuje na tło reakcji typu choroby posurowiczej. Dodatkowo mogą występować objawy ogólnego złego samopoczucia, bóle stawowe, mięśniowe (objawy rzekomogrypowe) oraz białkomocz. Pokrzywka typu choroby posurowiczej rozpoczyna się często od obrzęku rąk i pojawienia się bąbli w chłodniejszych okolicach ciała (odsiebne części kończyn). W przypadku występowania zlokalizowanych bąbli pokrzywkowych tylko w przypadku niektórych okolic ciała można zazwyczaj bez problemu ustalić związek z bodźcem fizykalnym (światło, niska temperatura, uraz, ucisk), możliwością przenikania alergenu przez skórę w przypadku pokrzywki kontaktowej lub przez błony śluzowe i skórę w zespole anafilaksji jamy ustnej (Oral Allergy Syndrom – OAS).
Badania diagnostyczne
Skuteczne leczenie chorych w pokrzywce warunkuje ustalenie czynnika sprawczego wywołującego zmiany skórne. Wymaga to od lekarza przeprowadzenia szczególnie dokładnego badania podmiotowego, przedmiotowego, wielu badań dodatkowych oraz wielu zróżnicowanych prób prowokacyjnych w celu potwierdzenia związku przyczynowego pomiędzy czynnikiem sprawczym a objawami klinicznymi pokrzywki. W zakresie badania podmiotowego należy uwzględnić następujące elementy [29]: • czas wystąpienia pierwszego epizodu pokrzywkowego, • częstotliwość wysiewów bąbli pokrzywkowych, • okres utrzymywania się zmian skórnych, • okres trwania stanów bezobjawowych, • wielkość, kształt i lokalizację zmian skórnych, • współistnienie objawów obrzęku naczynioruchowego, • dodatkowe objawy podmiotowe: świąd skóry, ból, • wywiad rodzinny w zakresie pokrzywki oraz atopii, • występowanie w przeszłości lub współistnienie chorób alergicznych, infekcyjnych, endokrynopatii bądź innych zaburzeń internistycznych, • związek występowania objawów pokrzywki z ekspozycją na czynniki fizykalne lub wysiłek fizyczny, • stosowane leki (niesteroidowe leki przeciwzapalne, szczepionki odpornościowe lub alergenowe, hormony, antybiotyki, leki przeczyszczające, krople do oczu, nosa, uszu itd.), • pokarm, • kierunek kształcenia się chorego lub rodzaj pracy zawodowej, • hobby, • związek wysiewów zmian skórnych z sezonem (wakacje, weekend, lato, zima), • implanty chirurgiczne, stomatologiczne lub ortopedyczne, • związek z cyklem miesiączkowym, • związek ze stresem emocjonalnym, • zastosowane leczenie i reakcja na terapię, • zaburzenia jakości życia wynikające z objawów pokrzywki. Pokrzywka ostra, trwająca umownie do 6 tyg., prowokowana bywa najczęściej podaniem leków lub spożyciem pokarmów. W przypadku pokrzywki ostrej relatywnie łatwo jest ustalić związek przyczynowy pomiędzy czynnikami sprawczymi a występowaniem objawów klinicznych. W zakresie diagnostyki, w zależności od charakteru podejrzanego czynnika sprawczego należy przeprowadzić testy alergologiczne i/lub próby prowokacyjne. W pokrzywce przewlekłej, w przypadku której zmiany skórne pojawiają się po upływie 6 tyg. (przez wiele miesięcy lub lat), ustalenie związku między przyczyną a skutkiem jest trudne i wymaga szczegółowej diagnostyki. Oprócz dokładnego badania przedmiotowego i podmiotowego należy wykonać szereg badań dodatkowych, które przedstawiono w tab. 5. W tab. 6. opisano możliwości postępowania diagnostycznego w niektórych odmianach pokrzywek fizykalnych.
Leczenie pokrzywki
Postępowanie lecznicze w przypadku pokrzywki powinno obejmować 3 podstawowe działania. Pierwsze z nich to unikanie ekspozycji na zdefiniowany wcześniej czynnik wyzwalający objawy lub usunięcie ogniska sprawczego, drugie to zahamowanie uwalniania mediatorów mastocytarnych, natomiast trzecie to supresja objawów klinicznych zależnych od działania mediatorów reakcji pokrzywkowej w obrębie tkanek docelowych [30].
Unikanie ekspozycji na zdefiniowany wcześniej czynnik wyzwalający objawy lub usunięcie ogniska sprawczego
Ten element jest najważniejszą składową prawidłowego leczenia chorych na pokrzywkę i/lub obrzęk naczynioruchowy, gdyż praktycznie może prowadzić do wyleczenia. Ma szczególne zastosowanie w przypadku IgE-zależnej pokrzywki alergicznej (diety eliminacyjne, unikanie uczulających leków, produktów zawierających alergeny lateksowe itd.), pokrzywek fizykalnych (unikanie ekspozycji na ucisk, niską temperaturę, wibrację, UV, fotoprotekcję itd.), pokrzywek objawowych wynikających z istnienia ognisk utajonego zakażenia lub innych schorzeń układowych (gastritis, esophagitis refluxiva itd.) oraz niealergicznych pokrzywek polekowych (unikanie nietolerowanych leków, zastąpienie koniecznych do stosowania leków preparatami z innych grup farmaceutyków). W niektórych przypadkach powyższe postępowanie może jedynie ograniczyć nasilenie objawów klinicznych, gdyż ekspozycja na wymienione czynniki tylko uaktywnia proces pokrzywkowy o złożonym podłożu etiopatogenetycznym. Skuteczną metodą postępowania w przypadku pokrzywki autoimmunologicznej okazało się usunięcie autoprzeciwciał przy zastosowaniu plazmaferezy, szczególnie u chorych prezentujących ciężki przebieg kliniczny [31, 32]. Inną metodą terapii w takich przypadkach jest zastosowanie cyklosporyny A, w celu zahamowania produkcji wspomnianych przeciwciał [33–35], lub wysokich dawek dożylnych immunoglobulin [36]. Takie leczenie powinno być jednak zarezerwowane dla pacjentów niereagujących na inne metody leczenia. Niestety, dokładne zdefiniowanie przyczyny wyzwalającej objawy kliniczne jest często niemożliwe (przewlekła pokrzywka idiopatyczna) i wówczas element ten praktycznie nie może być zastosowany.
Zahamowanie uwalniania mediatorów mastocytarnych
Zahamowanie uwalniania mediatorów mastocytarnych polega obecnie przede wszystkim na zastosowaniu glikokortykosteroidów. Ze względu na dokładnie poznane działania niepożądane tej grupy leków nie powinno się ich jednak stosować w terapii przewlekłej. Podstawowe wskazanie do włączenia ogólnej glikokortykosteroidoterapii stanowi zatem pokrzywka typu ostrego [37]. Inny preparat hamujący uwalnianie mediatorów pokrzywkowych to cyklosporyna A w połączeniu z nowoczesnymi lekami przeciwhistaminowymi (pozbawionymi działania sedatywnego). Jest to jednak postępowanie obarczone ryzykiem działań niepożądanych charakterystycznych dla cyklosporyny A i nie może być uznane za standardowe. PUVA terapia ogranicza liczbę mastocytów w górnych warstwach skóry właściwej i okazała się skuteczna w leczeniu mastocytoz. Z kolei w przypadku pokrzywki przewlekłej można zastosować skojarzone leczenie UVA lub UVB oraz leków przeciwhistaminowych (czas leczenia 1–3 mies.), uzyskując kontrolę objawów klinicznych [38, 39]. W zakresie tego elementu terapii pokrzywki i/lub obrzęku naczynioruchowego znalazło się też wywoływanie tolerancji na czynnik sprawczy, warunkujący uwalnianie mediatorów mastocytarnych. Zastosowanie tego typu postępowania opisano m.in. w przypadku pokrzywki aspirynowej [40–42].
Supresja objawów klinicznych zależnych od działania mediatorów reakcji pokrzywkowej w obrębie tkanek docelowych
Supresja objawów klinicznych zależnych od działania mediatorów reakcji pokrzywkowej w obrębie tkanek docelowych polega głównie na blokowaniu receptorów swoistych dla histaminy, jak bowiem wiadomo, prawie wszystkie objawy pokrzywki – przynajmniej pierwotnie – zależą od pobudzenia receptorów H1 zlokalizowanych na komórkach nerwowych oraz śródbłonkowych. Leki przeciwhistaminowe, dostępne w leczeniu pokrzywki od 1950 r., stanowią skuteczną i relatywnie bezpieczną terapię pokrzywki. Wprowadzenie leków przeciwhistaminowych drugiej generacji, charakteryzujących się ograniczonym działaniem sedatywnym lub brakiem takiego działania niepożądanego, wyraźnie poprawiło jakość życia chorych na pokrzywkę. Dodatkowo nowoczesne leki przeciwhistaminowe działają przeciwzapalnie, hamując uwalnianie cytokin prozapalnych z bazofili oraz mastocytów [43, 44]. W niektórych przypadkach zastosowanie wyższych dawek leków przeciwhistaminowych niż zwykle zalecanych pozwala na lepsze kontrolowanie objawów klinicznych, jednak konieczne są szersze badania w ww. zakresie [45, 46]. Znacznym postępem w zakresie bezpieczeństwa leczenia przeciwhistaminowego było wprowadzenie niezależnych od cytochromu P450 metabolitów wcześniej znanych leków przeciwhistaminowych. Przykładami takich preparatów są feksofenadyna, dezkarboksyloratadyna lub levocetyryzyna, będąca aktywnym enantiomerem cetyryzyny. W aspekcie bezpieczeństwa leczenia przeciwhistaminowego najważniejsze wydają się być interakcje pomiędzy lekami przeciwhistaminowymi starej generacji (o działaniu sedatywnym) a lekami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy, takimi jak leki przeciwbólowe, hipnotyczne, sedatywne i poprawiające nastrój, a także alkoholem. Działanie antycholinergiczne wspomnianej grupy leków przeciwhistaminowych mogą przedłużać inhibitory MAO. Z wyjątkiem levocetyryzyny i feksofenadyny wszystkie inne nowe leki przeciwhistaminowe są przynajmniej częściowo metabolizowane przez cytochrom P450 [47]. Wiąże się z tym możliwość wzrostu ich stężenia w osoczu w przypadku jednoczesnego leczenia innym preparatem metabolizowanym tym samym szlakiem enzymatycznym (np. erytromycyna, ketokonazol). W przypadku feksofenadyny zachodzi interakcja z systemem GP w obrębie jelit, co prowadzi do wzrostu stężenia leku w osoczu przy równoczesnym stosowaniu ketokonazolu lub erytromycyny. W podsumowaniu należy stwierdzić, że biorąc pod uwagę dobry profil bezpieczeństwa, leki przeciwhistaminowe drugiej generacji powinny być uznane za pierwszą linię terapeutyczną w przypadku chorych na pokrzywkę. W przypadku braku efektu takiego leczenia, zanim podejmiemy decyzję o wprowadzeniu alternatywnej metody, wskazane jest zwiększenie dawki leku przeciwhistaminowego (nawet 4-krotne) [30].
Inne możliwości terapeutyczne
W przypadku braku poprawy stanu klinicznego chorych po zastosowaniu wyższych dawek leków przeciwhistaminowych można rozważyć włączenie alternatywnych metod terapii, którymi są: • połączenie nowoczesnego leku przeciwhistaminowego blokującego receptor H1 z blokerem H2 [48–51] (niski poziom dowodowy przeprowadzonych badań), • połączenie nowoczesnego leku przeciwhistaminowego z lekiem antyleukotrienowym [52–54] (niski poziom dowodowy przeprowadzonych badań), • monoterapia takimi lekami, jak ketotifen, montelukast, oksatomid, doksepin [55–59] (niski poziom dowodowy przeprowadzonych badań), • dapson, sulfasalazyna, metotreksat, plazmaferezy, immunoglobuliny podawane dożylnie [30] (dostępne tylko wyniki otwartych badań niekontrolowanych). Niektóre alternatywne opcje terapeutyczne okazały się nieskuteczne w leczeniu objawów pokrzywki, w tym: • kwas traneksamowy i kromogliokan sodowy w pokrzywce przewlekłej [60, 61], • nifedypina w pokrzywce typu dermographismus [62], • kolchicyna oraz indometacyna w opóźnionej pokrzywce z ucisku [63, 64]. Aby w pełni można było ocenić skuteczność metod alternatywnych, konieczne jest przeprowadzenie dobrze zaprojektowanych badań kontrolowanych na liczniejszych populacjach chorych.
Wnioski
końcowe Pokrzywka to schorzenie o złożonej i niejednorodnej etiologii, a zatem każdy przypadek pacjenta prezentującego objawy pokrzywki powinien być traktowany indywidualnie. Konieczna jest ścisła współpraca pomiędzy lekarzem i pacjentem, przeprowadzenie pełnego panelu badań dodatkowych, w tym prób prowokacyjnych dobranych indywidualnie do charakterystyki klinicznej przypadku. Postępowanie terapeutyczne to przede wszystkim unikanie czynników prowokujących objawy kliniczne oraz leczenie chorób związanych z ich występowaniem. W większości przypadków kontrolę stanu chorych można uzyskać dzięki zastosowaniu leków przeciwhistaminowych drugiej generacji, które charakteryzują się dodatkowym działaniem przeciwzapalnym oraz dobrym profilem bezpieczeństwa. W przypadkach niereagujących na wspomniane leczenie należy zwiększyć dawkę stosowanego leku przeciwhistaminowego (nawet 4-krotnie), a w razie braku poprawy rozważyć zastosowanie metod alternatywnych. Trzeba podkreślić, że włączanie glikokortykosteroidoterapii ogólnej oraz cyklosporyny A – ze względu na potencjalne działania niepożądane tych leków – powinno być zarezerwowane jedynie dla ciężkich przypadków klinicznych.
Piśmiennictwo
1. Zuberbier T. Urticaria. Allergy 2003; 58: 1224-34. 2. Haas N, Schadendorf D, Henz BM. Differential endothelial adhesion molecule expression in early and late whealing reactions. Int Arch Allergy Immunol 1998; 115: 210-14. 3. Barlow RJ, Ross EL, MacDonald D, et al. Adhesion molecule expression and the inflammatory cell infiltrate in delayed pressure urticaria. Br J Dermatol 1994; 131: 341-7. 4. Soter NA. Acute and chronic urticaria and angioedema. J Am Acad Dermatol 1991; 25: 146-54. 5. Silny W, Piotrowski M, Czarnecka-Operacz M. Results of diagnostic tests in chronic urticaria. Post Derm 1992; 9: 231-8. 6. Piotrowski M, Silny P. Pathomechanism and classifications of urticaria. Alergia Astma Immunol 1997; 2: 136-40. 7. Sussman G. Urticaria – current concepts of pathogenesis and treatment. Med Clin N Amer 1987; 8: 1528-39. 8. Czarnetzki BM. Mechanisms and mediators in urticaria. Semin Dermatol 1987; 6: 272-85. 9. Czarnetzki BM. Urticaria. In: Immune mechanisms in cutaneous diseases. Norvis DA (ed.). Marcel Dekker Inc, New York 1989; 653-70. 10. Kaliner M. Asthma and mast cell activation. J Allergy Clin Immunol 1989; 83: 510-20. 11. Keahey TM, Indrisano J, Kaliner MA. Dissociation of cutaneous vascular permeability and the development of cutaneous late-phase allergic reactions. J Allergy Clin Immunol 1989; 83: 669-76. 12. Jutel M, Blaser K, Akdis CA. Histamine in allergic inflammation and immune modulation. Int Arch Allergy Immunol 2005; 137: 82-92. 13. Jutel M, Watanabe T, Klunker S, et al. Histamine regulates T-cell and antibody responses by differential expression of H1 and H2 receptors. Nature 2001; 413: 420-5. 14. Yecies LD, Kaplan AP. Urticaria. In: Clinical immunology. Parker CW (ed.). Saunders. Philadelphia 1980; 1283-315. 15. Donaldson VH, Evans RR. A biochemical abnormality in hereditary angioneurotic edema: absence of serum inhibitor of C1-esterase. Am J Med 1963; 35: 37-44. 16. Nürnberg W. Chronic urticaria – an autoimmune diseases? Allergologie 1994; 17: 21-23. 17. Hide M, Francis DM, Grattan CE, et al. Autoantibodies against the high-affinity IgE receptor as a cause of histamine release in chronic urticaria. N Engl J Med 1993; 328: 1599-604. 18. Szulczyńska-Gabor J, Czarnecka-Operacz M. Autoimmune chronic urticaria – diagnostic and therapeutic possibilities. Pol Merk Lek 2003; 79: 82-85. 19. Juhlin L. Recurrent urticaria: clinical investigation of 330 patients. Br J Dermatol 1981; 104: 369-81. 20. Fiebiger E, Hammerschmid F, Stingl G, et al. Anti-FcepsilonRIalpha autoantibodies in autoimmune-mediated disorders. Identification of a structure-function relationship. J Clin Invest 1998; 101: 243-51. 21. Wedi B, Kapp A. Helicobacter pylori infection in skin diseases: a critical appraisal. Am J Clin Dermatol 2002; 3: 273-82. 22. Wedi B, Wagner S, Werfel T, et al. Prevalence of Helicobacter pylori-associated gastritis in chronic urticaria. Int Arch Allergy Immunol 1998; 116: 288-94. 23. Lemanske RF Jr, Kaliner M. Mast cell-dependent late phase reactions. Clin Immunol Rev 1981-1982; 1: 547-80. 24. Keahey TM. The pathogenesis of urticaria. Dermatol Clin 1985; 3: 13-28. 25. Lett-Brown MA, Thueson DO, Plank DE, et al. Histamine- -releasing activity. V. Characterization and purification using high-performance liquid chromatography. Cell Immunol 1984; 87: 445-51. 26. White MV, Kaliner MA. Neutrophils and mast cells. I. Human neutrophil-derived histamine-releasing activity. J Immunol 1987; 139: 1624-30. 27. Schulman ES, Liu MC, Proud D, et al. Human lung macrophages induce histamine release from basophils and mast cells. Am Rev Respir Dis 1985; 131: 230-5. 28. Greaves M, Lawlor F. Angioedema: manifestations and management. J Am Acad Dermatol 1991; 25: 155-61. 29. Zuberbier T, Bindslev-Jensen C, Canonica W, et al. EAACI/GA2LEN/EDF guideline: definition, classification and diagnosis of urticaria. Allergy 2006; 61: 316-20. 30. Zuberbier T, Bindslev-Jensen C, Canonica W, et al. EAACI/ GA2LEN/EDF guideline: management of urticaria. Allergy 2006; 61: 321-31. 31. Grattan CE, Francis DM, Slater NG, et al. Plasmapheresis for severe, unremitting, chronic urticaria. Lancet 1992; 339: 1078-80. 32. Greaves M. Chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 664-72. 33. Grattan CE, O’Donnell BF, Francis DM, et al. Randomized double-blind study of cyclosporin in chronic ‘idiopathic’ urticaria. Br J Dermatol 2000; 143: 365-72. 34. Barlow RJ, Black AK, Greaves MW. Treatment of severe chronic urticaria with cyclosporin A. Eur J Dermatol 1993; 3: 273-5. 35. Toubi E, Blant A, Kessel A, et al. Low-dose cyclosporin A in the treatment of severe chronic idiopathic urticaria. Allergy 1997; 52: 312-6. 36. O’Donnell BF, Barr RM, Black AK, et al. Intravenous immunoglobulin in autoimmune chronic urticaria. Br J Dermatol 1998; 138: 101-6. 37. Zuberbier T, Ifflander J, Semmler C, et al. Acute urticaria: clinical aspects and therapeutic responsiveness. Acta Derm Venereol 1996; 76: 295-7. 38. Hannuksela M, Kokkonen EL. Ultraviolet light therapy in chronic urticaria. Acta Derm Venereol 1985; 65: 449-50. 39. Olafsson JH, Larko O, Roupe G, et al. Treatment of chronic urticaria with PUVA or UVA plus placebo: a double-blind study. Arch Dermatol Res 1986; 278: 228-31. 40. Piotrowski M, Silny W, Czarnecka-Operacz M. Induction of tolerance to acetylosalicylic acid as a method treatment of aspirin induced urticaria. Przeg Derm 1996; 83: 447-52. 41. Czarnecka-Operacz M, Silny W. Diagnostics and treatment of physical urticaria. Alergia Astma Immun 2001; 6: 90-4. 42. Beissert S, Stander H, Schwarz T. UVA rush hardening for the treatment of solar urticaria. J Am Acad Dermatol 2000; 42: 1030-2. 43. Silny W, Czarnecka-Operacz M. Place of antihistaminic drugs in therapy of allergic skin diseases. Przew Lek 2005; 5: 101-7. 44. Lippert U, Möller A, Welker P, et al. Inhibition of cytokine secretion from human leukemic mast cells and basophils by H1- and H2-receptor antagonists. Exp Dermatol 2000; 9: 118-24. 45. Zuberbier T, Münzberger C, Haustein U, et al. Double-blind crossover study of high-dose cetirizine in cholinergic urticaria. Dermatology 1996; 193: 324-27. 46. Kontou-Fili K, Maniatakou G, Demaka P, et al. Therapeutic effects of cetirizine in delayed pressure urticaria. Health Sci Rev 1989; 3: 23-5. 47. Renwick AG. The metabolism of antihistamines and drug interactions: the role of cytochrome P450 enzymes. Clin Exp Allergy 1999; 29: 116-24. 48. Bleehen SS, Thomas SE, Greaves MW, et al. Cimetidine and chlorpheniramine in the treatment of chronic idiopathic urticaria: a multi-centre randomized double-blind study. Br J Dermatol 1987; 117: 81-8. 49. Diller G, Orfanos CE. Management of idiopathic urticaria with H1 + H2 antagonists. A crossover double blind long-term study. Z Hautkr 1983; 58: 785-93. 50. Harvey RP, Wegs J, Schocket AL. A controlled trial of therapy in chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 1981; 68: 262-6. 51. Monroe EW, Cohen SH, Kalbfleisch J, et al. Combined H1 and H2 antihistamine therapy in chronic urticaria. Arch Dermatol 1981; 117: 404-7. 52. Di Lorenzo G, Pacor ML, Mansueto P, et al. Randomized placebo-controlled trial comparing desloratadine and montelukast in monotherapy and desloratadine plus montelukast in combined therapy for chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 619-25. 53. Nettis E, Colanardi MC, Paradiso MT, et al. Desloratadine in combination with montelukast in the treatment of chronic urticaria: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin Exp Allergy 2004; 34: 1401–7. 54. Erbagci Z. The leukotriene receptor antagonist montelukast in the treatment of chronic idiopathic urticaria: a single-blind, placebo-controlled, crossover clinical study. J Allergy Clin Immunol 2002; 110: 484-8. 55. Kamide R, Niimura M, Ueda H, et al. Clinical evaluation of ketotifen for chronic urticaria: multicenter double-blind comparative study with clemastine. Ann Allergy 1989; 62: 322-5. 56. Beck HI, Cramers M, Herlin T, et al. Comparison of oxatomide and clemastine in the treatment of chronic urticaria. A double blind study. Dermatologica 1985; 171: 49-51. 57. Peremans W, Mertens RL, Morias J, et al. Oxatomide in the treatment of chronic urticaria. A double-blind placebo-controlled trial. Dermatologica 1981; 162: 42-50. 58. Nettis E, Dambra P, D’Oronzio L, et al. Comparison of montelukast and fexofenadine for chronic idiopathic urticaria. Arch Dermatol 2001; 137: 99-100. 59. Pacor ML, Di Lorenzo G, Corrocher R. Efficacy of leukotriene receptor antagonist in chronic urticaria. A double-blind, placebo-controlled comparison of treatment with montelukast and cetirizine in patients with chronic urticaria with intolerance to food additive and/or acetylsalicylic acid. Clin Exp Allergy 2001; 31: 1607-14. 60. Thormann J, Laurberg G, Zachariae H. Oral sodium cromoglycate in chronic urticaria. Allergy 1980; 35: 139-41. 61. Laurberg G. Tranexamic acid (Cyklokapron) in chronic urticaria: a double-blind study. Acta Derm Venereol 1977; 57: 369-70. 62. Lawlor F, Ormerod AD, Greaves MW. Calcium antagonist in the treatment of symptomatic dermographism. Low-dose and high-dose studies with nifedipine. Dermatologica 1988; 177: 287-91. 63. Lawlor F, Black AK, Ward AM, et al. Delayed pressure urticaria, objective evaluation of a variable disease using a dermographometer and assessment of treatment using colchicine. Br J Dermatol 1989; 120: 403-8. 64. Dover JS, Black AK, Ward AM, et al. Delayed pressure urticaria. Clinical features, laboratory investigations, and response to therapy of 44 patients. J Am Acad Dermatol 1988; 18: 1289-98.