Wstęp
Historia badań nad retinoidami sięga początku XX w., kiedy to Wolbach [1] badał myszy, u których w karmie wystąpiły niedobory witaminy A. W tej grupie częściej występowały stany przedrakowe oraz zaobserwowano zaburzenia keratynizacji w postaci hiperkeratozy naskórka i metaplazji błony śluzowej w nabłonek wielowarstwowy płaski. Pierwsze próby klinicznego wykorzystania witaminy A (retinolu) do leczenia ogólnego stanów chorobowych związanych z nadmiernym i nieprawidłowym rogowaceniem naskórka nie były uwieńczone sukcesem, bowiem w dawkach dobrze tolerowanych była ona nieskuteczna, a w wysokich była toksyczna. Dało to asumpt do prac badawczych nad syntetycznymi analogami witaminy A. Chociaż retinoidy mogą być produkowane naturalnie, na drodze metabolizmu witaminy A, większość z dotychczas opisanych to związki syntetyczne [2].
Kwas trans-retinowy (tretinoina, at-RA), naturalny metabolit retinolu, był pierwszym zsyntetyzowanym retinoidem. W porównaniu z witaminą A nie wykazywał istotnej przewagi nad nią i być może dlatego badania w tym czasie skoncentrowały się nad wykorzystaniem tego związku w leczeniu starzenia się skóry pod wpływem promieni UV i w terapii trądziku pospolitego [3]. Próbowano stosować ten związek w terapii białaczki promielocytowej, okazało się jednak, że szybko pojawiła się oporność. W 1955 r. zsyntetyzowano kwas 13-cis-retinowy (izotretynoina, 13-cis-RA). Lek te jednak długo nie trafiał do praktyki klinicznej, a pojedyncze próby wykorzystania go w leczeniu łuszczycy nie dały jednoznacznych wyników. Uwaga badaczy skupiła się na dwóch nowych aromatycznych retinoidach, odkrytych w 1972 r. przez Bollag – etretinacie i acytretynie. Był to prawdziwy przełom w leczeniu ogólnym łuszczycy. Związki te wykazują 10-krotnie bardziej korzystny w porównaniu z tretinoiną wskaźnik terapeutyczny. Retinoidy monoaromatyczne pierwszej generacji (tretinoina, izotretynoina) produkowane są na drodze chemicznej modyfikacji grup na polarnym końcu cząsteczki i bocznym łańcuchu polienowym witaminy A. Retinoidy monoaromatyczne drugiej generacji (etretinat, acytretyna) powstają przez zastąpienie grupy na cyklicznym końcu witaminy A przez różne podstawione lub niepodstawione systemy cykliczne. Ta modyfikacja stanowiła prawdziwy przełom w leczeniu ogólnym łuszczycy i wielu innych zaburzeń rogowacenia [4].
Poliaromatyczne retinoidy trzeciej generacji, zwane także arotinoidami, powstają przez cyklizację bocznego łańcucha polienowego. Retinoidy trzeciej generacji do miejscowego stosowania to adapalen i tazaroten oraz miejscowo i ogólnie stosowany beksaroten (skórne postacie chłoniaka T-komórkowego cutaneous T-cell lymphoma, CTCL). W ostatnim czasie zewnętrznie stosowany retinol i retinal – prekursorzy kwasu retinowego – zalicza się do tzw. kosmoceutyków, ponieważ wywołują znacznie mniej podrażnień niż w przypadku miejscowego stosowania tretynoiny czy izotretynoiny [5].
Retinoidy stosowane w praktyce klinicznej różnią się nie tylko zakresem skuteczności klinicznej, ale także toksycznością i własnościami farmakokinetycznymi. Dlatego zawsze stosowanie retinoidów powinno być traktowane indywidualnie, a brak efektu leczniczego jednego retinoidu nie oznacza braku skuteczności innych [6].
Mechanizm działania
Biodostępność wszystkich doustnych retinoidów znacznie wzrasta przy spożyciu w trakcie posiłku, szczególnie tłustych pokarmów, z uwagi na ich lipofilne własności. Metabolizm retinoidów zachodzi głównie w wątrobie. Wiąże się on z utlenianiem i skracaniem łańcucha, prowadząc do przemiany w biologicznie nieaktywne, polarne metabolity łatwo eliminowane przez żółć i/lub nerki. Metabolizm tlenowy jest głównie indukowany przez same retinoidy, przypuszczalnie jednak także przez inne czynniki o poznanej zdolności indukowania izoform wątrobowego cytochromu P-450. Witamina A (retinol) musi być dostarczona z pokarmem i jest spożywana jako estry retinylu oraz jako karotenoidy prowitaminy A. Wśród tych drugich beta-karoten jest szczególnie wydajnie przekształcany w witaminę A. W świetle jelit estry retinylu są hydrolizowane do retinolu, który jest absorbowany i przechowywany w wątrobie w formie zestryfikowanej z kwasami tłuszczowymi (głównie palmitynowym – palmitynian retinolu; ryc. 1.). Retinol stanowi zarówno główne źródło odżywcze, jak i formę transportową oraz rezerwuar witaminy A. We krwi, zaraz po uwolnieniu z wątroby formy depozytowej estru retinolu, jest on transportowany, będąc związany w kompleks białka wiążącego retinol (retinol binding protein – RBP) oraz transtyretyny (białka przenoszącego hormony tarczycy) [7].
Podstawowy szlak komórkowy prowadzący do konwersji retinolu w at-RA (tretynoinę – biologicznie aktywny ligand wiążący się z receptorami jądrowymi) jest złożony z dwóch etapów (ryc. 1., 2.). W procesie odwracalnym retinol (alkohol witaminy A) jest utleniany do retinaldehydu (aldehyd witaminy A, retinal), który jest następnie nieodwracalnie zamieniany w kwas retinowy (kwas witaminy A). Przemiany te ułatwia komórkowe białko wiążące RBP (CRBP-I), które dostarcza retinol odpowiednim enzymom [8].
Dwa dodatkowe nośniki wewnątrzkomórkowe –białka komórkowe wiążące kwas retinowy: CRABP-I i CRABP-II, transportują kwas retinowy do jądra oraz buforują poziom wolnego at-RA w komórce. Funkcją CRABP-II jest odizolowanie at-RA i wspomaganie jego metabolizmu przez enzymy cytochromu P450, należące do rodziny CYP 26. CRABP-I reguluje rolę swoich ligandów w reakcji, bezpośrednio wpływając na aktywność enzymów metabolizujących kwas retinowy (cytochrom P450). CRABP-II wyraźnie stymuluje, za pośrednictwem oddziaływań międzybiałkowych, indukowaną kwasem retinowym aktywność transkrypcyjną RAR (retinoic acid receptors) 4. Kwas retinowy jest obecny w komórce w dwóch konfiguracjach, jako at-RA oraz 9-cis-RA. Fizjologicznie dominuje at-RA, a tylko mała frakcja podlega izomeryzacji w formę 13-cis-RA. Aktywnym ligandem, wiążącym się z trzema znanymi receptorami kwasu retinowego (RARs) jest at-RA, pośredniczący w cząsteczkowych i komórkowych funkcjach RA [9].
Retinoidy fizjologicznie wpływają na transkrypcję DNA, poprzez wiązanie się z receptorami jądrowymi należącymi do dwóch odrębnych rodzin: RAR – receptory kwasu retinowego i RXR – receptory retinoidowe X. Zarówno RAR, jak i RXR wchodzą w skład nadrodziny receptorów jądrowych, działających jako aktywowane ligandem czynniki transkrypcyjne, zawierającej także receptory steroidów, witaminy D3 oraz hormonów tarczycy, a także receptory aktywatorów peroksysomów. Każda z rodzin receptorów retinoidów obejmuje 3 izotypy receptorów (α, β i γ) kodowane przez różne geny. Ponadto różne retinoidy mają odmienne własności wiążące, np. at-RA wiąże się tylko z RAR, podczas gdy 9-cis-RA zarówno z RAR, jak i RXR [10].
RAR funkcjonuje jako heterodimer z RXR, natomiast RXR może działać w formie homodimeru lub formować heterodimery różnymi innymi receptorami jądrowymi (receptory witaminy D3, hormonów tarczycy, receptory aktywatorów peroksysomów). Takie mieszane heterodimery dają możliwość krzyżowych oddziaływań pomiędzy ścieżkami sygnałowymi hormonów jądrowych. Dimeryczne formy receptorów retinoidów (RAR/RXR lub RXR/RXR) są zlokalizowane na jądrze i nawet w niezligandowanej postaci wiążą się ze specyficznymi sekwencjami regulatorowymi w regionach promotorowych genów związanych z reakcją na retinoidy, tzw. retinoid hormone response element – RARE. Niezligandowane receptory wiążą się z cząsteczkami korepresorów i tłumią transkrypcję. Jednak gdy receptor zwiąże ligand, podlega przemianie konformacyjnej skutkującej uwolnieniem korepresorów i wiązaniem koaktywatorów. Jednym z nich jest acetylaza histonów, zmieniająca konformację chromatyny, umożliwiając dostęp maszynerii transkrypcyjnej do nici DNA. W efekcie kompleks retinoid – receptor moduluje transkrypcję specyficznego zespołu genów [11].
Retinoidy mogą wywierać zarówno pośredni, jak i bezpośredni wpływ na transkrypcję genów. Efekty bezpośrednie wynikają z wiązania do RARE w regionie promotorowym docelowych genów, których transkrypcja jest aktywowana. Uważa się, że mechanizm taki pośredniczy w wielu procesach indukujących różnicowanie. Pośrednie skutki działania retinoidów wynikają z obniżania aktywności transkrypcyjnej genów, których promotory nie zawierają RARE. Prawdopodobnie kompleks retinoid – receptor antagonizuje różne czynniki transkrypcyjne, jak AP1 czy NF-IL6, poprzez rywalizację o powszechnie wymagane koaktywatory, co skutkuje tłumieniem ekspresji genów zależnych od AP1 czy NF-IL6. Przyjęto, że antyproliferacyjne i przeciwzapalne działanie retinoidów wynika z takiego właśnie negatywnego, pośredniego mechanizmu regulacji genów (tab. 1.). AP1 i NF-IL6 są kluczowymi czynnikami transkrypcyjnymi reakcji zapalnych i rozrostowych, zsyntetyzowano jednak rozłączające retinoidy o pośrednim działaniu anty-AP1, jednak bez zdolności bezpośredniej transaktywacji genów. Mechanizmy działania retinoidów w wielu stanach dermatologicznych ciągle jeszcze nie są znane [13].
Retinoidy o działaniu miejscowym
Nowsze syntetyczne pochodne, adapalen i tazaroten, są lepiej tolerowane, zachowując zbliżoną lub lepszą skuteczność od tretynoiny. W zleconych przez producenta badaniach na pacjentach z trądzikiem adapalen w żelu 0,1% względem otwartych i zamkniętych zaskórników wykazywał skuteczność tretynoiny w żelu 0,025%, przy wyższej skuteczności wobec zmian zapalnych i mniejszym podrażnieniu. Tazaroten w żelu 0,05% i 0,1% w istotny sposób zmniejszył trądzikowe zmiany zapalne w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej, przy porównywalnej do tretynoiny tolerancji klinicznej (tab. 2.) [14].
Retinoidy zewnętrzne powinno się aplikować na całą zajętą powierzchnię skóry raz dziennie – jeśli nie wystąpią objawy braku tolerancji – wieczorem, co minimalizuje fotodestrukcję (np. inaktywację retinoidów przez promienie UV). Lek nanosi się na suchą skórę, co obniża absorpcję przez skórę korelującą z jej podrażnieniem. Pacjent powinien zostać powiadomiony o długotrwałej odpowiedzi na leczenie, trwającej tygodniami, a nawet miesiącami. Terapię tymi lekami należy rozpocząć od wyjaśnienia choremu spodziewanych działań niepożądanych. Widuje się bowiem relatywnie często miejscowe podrażnienie skóry w postaci rumienia i złuszczania, a widoczna poprawa może nastąpić dopiero po kilku tygodniach lub nawet miesiącach. Retinoidy miejscowe powinny być dozowane w ścisłej zależności z ewentualnymi podrażnieniami, co może oznaczać konieczność obniżenia stosowanych stężeń leku lub zmiany częstotliwości ich używania. Zaleca się rozpoczynanie kuracji od najsłabszych form leku, aby zwiększać tolerancję w miarę wzrostu stężenia siły działania. Ważnym elementem każdej kuracji jest stosowanie nawilżających kremów na dzień z filtrem UV. Retinoidy zewnętrzne można stosować w połączeniu z antybiotykami podawanymi ogólnie lub miejscowo (trądzik) lub nadtlenkiem benzoilu, który działa przede wszystkim na zmiany zapalne – odmiennie od retinoidów. Stosowane zewnętrznie mają wiele korzystnych właściwości: keratolityczne, komedolityczne, przeciwzapalne, pobudzają angiogenezę oraz syntezę kolagenu [15].
Zaleca się unikanie retinoidów zewnętrznych w czasie ciąży i karmienia piersią. W związku z podrażniającymi właściwościami tych leków stosowanych miejscowo należy unikać jednoczesnego stosowania produktów drażniących (ścierne i ściągające mydła, cienie, pudry, inne kosmetyki i potencjalnie drażniące środki) [16].
Tretynoiny i izotretynoina
Tretynoiny i izotretynoiny były pierwszymi retinoidami stosowanymi miejscowo w leczeniu. Mają powinowactwo do wszystkich typów receptorów RAR (naskórkowych, skórnych i tkankowych). Często w miejscu aplikacji wywołują zaczerwienienie, pieczenie oraz objawy złuszczania skóry. Nasilają również podrażnienia po naświetlaniu promieniowaniem ultrafioletowym i są fotolabilne. Nie zaleca się stosowania ich z innymi środkami keratolitycznymi czy zawierającymi witaminę A. Czas leczenia wynosi od jednego do kilku miesięcy. Są dostępne preparaty o stężeniu 0,05 lub 0,025% na różnych podłożach [17].
Adapalen
Jest to światłostabilny, trwały i wysoce lipofilny retinoid syntetyczny, o wyższym powinowactwie do RAR-b/g niż do RAR-α. Chociaż RAR-β nie ulega ekspresji w keratynocytach, RAR-γ jest podstawowym docelowym receptorem retinoidów dla adapalenu w naskórku. Nie wiąże się on z CRABP, ale indukuje ekspresję CRABP-II. W zwiąku z jego lipofilnym charakterem, następuje wybiórczy wychwyt do aparatu włosowo-łojowego, z czym wiąże się niskie wchłanianie ogólnoustrojowe (rozpuszczenie w łoju) i aktywność w trądziku. Wchłonięty adapalen jest wydalany przez drogi żółciowe. Mało istotne wchłanianie przezskórne i wydalanie z żółcią metabolitów minimalizują teratogenny wpływ leku. Adapalen wpływa na różnicowanie komórek, rogowacenie i procesy zapalne, które w trądziku są nieprawidłowe. Nie powstrzymuje jednak łojotoku [18].
Tazaroten
Tazaroten jest prolekiem ulegającym, za pośrednictwem esteraz skóry, błyskawicznej konwersji do kwasu tazarotenowego, który stanowi formę aktywną. Ma on wyższe powinowactwo do RAR-b/g niż do RAR-a, nie wykazuje powinowactwa do RXR. Bardzo szybki metabolizm warunkuje niewielki wpływ układowy tazarotenu. Jak się wydaje, lek wpływa na mechanizmy patogenetyczne łuszczycy poprzez regulację ekspresji genów związanych z reakcją na retinoidy, w tym także geny zaangażowane w proliferację, różnicowanie komórek i reakcje zapalne. Normalizuje ekspresję i dystrybucję transglutaminazy i keratynocytów (Tgaza I), obniża nieprawidłową ekspresję receptora naskórkowego czynnika wzrostu (epidermal growth factor receptor, EGF-R) i przerostowej keratyny K6 i K16. Białko związane z czynnikiem hamowania migracji (migration inhibition factor related protein, MRP-8) – będące markerem zapalenia – jest także inhibowane przez tazaroten. Ponadto kwas tazarotenowy pobudza geny indukowane tazarotenem (tazarotene-inducible genes, TIG-1,2,3), ma także właściwości antyproliferacyjne, co demonstrowano u pacjentów z łuszczycą [13, 19]. Wyniki wstępnych prób klinicznych wskazują na możliwość indukowania remisji raka podstawnokomórkowego przez tazaroten stosowany zewnętrznie [20].
Alitretynoina
Alitretynoina (kwas 9-cis-retinowy) w żelu 0,1% została zatwierdzona przez FDA (USA) do miejscowego leczenia mięsaka Kaposiego. Postać leku do stosowania ogólnego jest w trakcie opracowań. Ma on służyć leczeniu schorzeń związanych z zakażeniem HIV: mięsaka Kaposiego, łuszczycy i przewlekłych wyprysków rąk. Beksaroten do stosowania zewnętrznego jest dopuszczony do leczenia chłoniaków skóry T-komórkowych. 67 pacjentów we wczesnych fazach choroby (IA-IIA) uzyskało wskaźnik ogólnej odpowiedzi na poziomie 63%, a wskaźnik całkowitej odpowiedzi klinicznej na poziomie 21% [21]. Retinoidy zewnętrzne stosowano także, pomimo braku dopuszczenia przez FDA, w leczeniu nieprawidłowości barwnikowych (melanoderma, przebarwienia pozapalne, plamy barwnikowe) zaników skóry po steroidach, brodawek płaskich, świetlnego zapalenia czerwieni warg oraz wielu innych schorzeń [21].
Retinoidy o działaniu ogólnym
Uwagi wstępne
Należy pamiętać, że leki z tej grupy są zakazane dla kobiet w ciąży lub planujących zajście w ciążę. Z leczenia są wyłączone kobiety karmiące piersią. Nieprzestrzeganie antykoncepcji oraz nadwrażliwość na konserwanty zawarte w kapsułkach acytretyny (parabeny) są kolejnymi przeciwwskazaniami do leczenia. Względne przeciwwskazania, to leukopenia, umiarkowana do ciężkiej hipercholesterolemia lub hipertriglicerydemia, znaczna dysfunkcja wątroby (szczególnie beksaroten) lub nerek, niedoczynność tarczycy (szczególnie beksaroten), u dzieci, objawy depresji lub skłonności samobójcze lub guz rzekomy mózgu (pseudotumor cerebri). Ponadto zaleca się unikanie zażywania suplementów witaminy A w nadmiarze. Wymagania FDA (USA) zawierają polecenie rejestracji wszystkich pacjentów leczonych izotretynoiną oraz lekarzy ją zlecających [22].
Retinoidy stosowane ogólnoustrojowo są potencjalnymi teratogenami, dlatego podstawowym zmartwieniem w przypadku leczenia płodnych kobiet środkami doustnymi są możliwe deformacje płodu. Nie określono dawki bezpiecznej dla płodu. W zakres uszkodzeń obserwowanych w embriopatii retinoidowej wchodzą nieprawidłowości w centralnym układzie nerwowym (wodogłowie, małogłowie), uszkodzenia uszu (wrodzony brak uszu, małe zewnętrzne przewody słuchowe lub ich brak), wady układu sercowo-naczyniowego (ubytki przegród sercowych, złożone wady rozwojowe), wady oczu (małoocze), wady szkieletu, twarzoczaszki, a także grasicy [23]. W części przypadków wady prowadzą do przedwczesnego porodu, spontanicznych poronień lub śmierci płodu. Domniemany mechanizm polega na toksycznym działaniu na komórki wyrostka grzebieniastego (neural crest cells), szczególnie przy ich ekspozycji na lek w 4. tyg. ciąży. Nie opisano dotychczas typowych poretinoidowych uszkodzeń płodów, w przypadkach gdy acytretynę lub izotretynoinę stosował ojciec dziecka. Zaleca się jednak unikanie terapii retinoidami w czasie starań o dziecko [24].
Działania uboczne na skórę i śluzówki
Po rozpoczęciu terapii najwcześniej i najczęściej pojawia się wysuszenie warg i zapalenie czerwieni wargowej. Obserwuje się suchość śluzówek jamy ustnej, z towarzyszącym pragnieniem oraz suchość i łamliwość śluzówki nosa, prowadzące do krwawień.
Suchość skóry, połączona ze świądem i łuszczeniem, jest obserwowana przede wszystkim na dłoniach i podeszwach. Wrażliwość i pękanie opuszek rąk powoduje kłopoty z wykonaniem prac manualnych. Szczególnie w przypadku izotretynoiny może pojawić się wrażliwość na światło, która prawdopodobnie ma wpływ na redukcję warstwy rogowej. Kolonizacja Staphylococcus ureus koreluje ze spadkiem produkcji łoju indukowanym przez izotretynoinę. U pacjentów z atopią może zaostrzyć się egzema, wzmagając świąd [24, 25].
Spadek sekrecji gruczołów Meiboma i suchość oka mogą uniemożliwić używanie szkieł kontaktowych. Obserwowano zapalenie powiek i spojówek o różnym nasileniu. U części pacjentów opisano owrzodzenie rogówki. Oprócz tego opisywane są także zaburzenia funkcji widzenia, kurza ślepota (nyktalopia), nadmierna wrażliwość na światło i zmiany w percepcji kolorów. Konkurencyjna inhibicja ocznej dehydrogenazy retinolu skutkuje spadkiem produkcji rodopsyny, co może być powodem kurzej ślepoty. Konsultacja okulisty u części chorych jest konieczna [26].
Chorych niepokoi wypadanie włosów oraz kruchość paznokci. Objawy te występują przy dużych dawkach retinoidów. Retinoidy ogólnoustrojowe różnią się profilem działań ubocznych związanych ze skórą. Izotretynoina odpowiada za suchość śluzówki, acytretynę wiąże się z wyższym prawdopodobieństwem łysienia. Łagodniejszym lekiem z tej grupy jest beksaroten, którego uboczne efekty śluzówkowo-skórne i oczne są mniej groźne [3, 27].
Ogólnoustrojowe działania uboczne
Układ kostno-stawowy i mięśnie
Bóle kości są częstym następstwem terapii retinoi- dami, brakuje jednak obiektywnych dowodów tych skutków ubocznych. W niektórych doniesieniach podawano, że syntetyczne retinoidy, w tym etretinat i izotretynoina, mogą powodować hiperostozę oraz zwapnienia ścięgien i wiązadeł, szczególnie w obrębie kostek. Stwierdzano także zwapnienia zewnątrzrdzeniowe, osteofity, mostki kostne i in. Nie obserwowano natomiast zwężania przestrzeni dyskowych. Rzadziej opisywano kostnienie więzadła podłużnego tylnego, które postępując, może powodować ucisk na rdzeń kręgowy, czego skutkiem są objawy częściowej kurczowej paraplegii. Długotrwałe stosowanie izotretynoiny u pacjentów z trądzikiem zwykle nie prowadziło do wytworzenia istotnych klinicznie zmian radiologicznych, a większość hiperostoz była bezobjawowa i klinicznie nieistotna [28].
Po długotrwałej kuracji etretinatem, w przeciwieństwie do izotretynoiny, stwierdzano osteoporozę wraz z hiperwitaminozą A. Opisano jednak spadek gęstości kości o 4,4% u chorego leczonego izotretynoiną przez 6 mies., w porównaniu z kontrolami. Tylko kilka doniesień dotyczy dzieci, u których rozpoznawano: osteoporozę, zgrubienia okostnej, ścieńczenie kości długich i przedwczesne zamknięcie nasad. Ważne jest ścisłe monitorowanie pacjentów, wymagających przedłużonego leczenia dużymi dawkami retinoidów stosowanych ogólnoustrojowo [29].
U pacjentów stosujących etretinat lub acytretynę mogą pojawiać się bóle i skurcze mięśni, choć objawy takie są charakterystyczne przede wszystkim dla izotretynoiny i towarzyszą ludziom aktywnym fizycznie. Niekiedy obserwuje się podwyższony poziom kinazy kreatyniny. Podwyższone napięcie mięśniowe towarzyszy etretinatowi, natomiast sztywność osiowa mięśni i miopatie wydają się być następstwem stosowania acytretyny [30, 31].
Wpływ na centralny układ nerwowy
. Zaburzenia psychiczne
Działania uboczne na centralny układ nerwowy (CUN) występują rzadko. Objawy wzrostu ciśnienia wewnątrzczaszkowego, jak bóle głowy, nudności i wymioty, obserwuje się sporadycznie. Jednoczesne pobieranie innych leków związanych z nadciśnieniem wewnątrzczaszkowym (tetracyklina, doksycyklina, minocyklina) może wywołać objawy guza rzekomego mózgu, dlatego leki te powinno się odstawić. W przypadkach, kiedy pacjent w trakcie kuracji retinoidowej zgłasza bezustanny ból głowy, szczególnie gdy towarzyszą mu zaburzenia wzroku, nudności i wymioty, lub gdy z innych powodów zachodzi podejrzenie guza rzekomego mózgu, należy natychmiast rozpocząć jego diagnostykę [32, 33].
Istnieją doniesienia, których autorzy sugerują związek przyczynowy pomiędzy terapią trądziku z użyciem izotretynoiny a występowaniem depresji, psychoz czy też skłonności samobójczych. Bardzo szerokie badania epidemiologiczne nie dały jednak na to dowodów. Bezwzględnie jednak pacjentów z objawami depresji czy też skłonności samobójczych powinno się ściśle monitorować [3, 33].
Wpływ na przewód pokarmowy i gospodarkę lipidową
W grupie pacjentów leczonych etretinatem lub acytretyną u ok. 20% chorych stwierdza się przejściowe podwyższenia poziomu transaminaz w osoczu. Jest to wynik niższy niż efekt wywoływany przez izotretynoinę lub beksaroten. Niekorzystny wpływ terapii retinoidami obejmuje także podwyższenia poziomów fosfatazy alkalicznej, dehydrogenazy mleczanowej oraz bilirubiny. Zaburzenia pracy wątroby, zwykle łagodne, pojawiają się w 2–4 tyg. kuracji, której nie trzeba jednak z tego powodu przerywać. Ostre lub przewlekłe reakcje hepatotoksyczne są bardzo rzadkie (ok. 1% pacjentów). Terapia acytretyną nie powodowała widocznych w biopsji oznak uszkodzenia wątroby w 2-letniej obserwacji. Wynik ten świadczy o bezpieczeństwie leku, nie ma więc potrzeby wykonywania okresowych biopsji kontrolnych. Udział wątrobowych izozymów cytochromu P-450 (CYP 3A4) w metabolizmie retinoidów oraz żółci w ich usuwaniu świadczy o możliwym upośledzeniu procesu eliminacji leku u pacjentów z niewydolnością wątroby. Trzykrotne przekroczenie normy poziomu transaminaz jest wskazaniem do przerwania terapii lekami retinoidowymi. W razie 2-krotnego przekroczenia normy można kurację zawiesić do momentu wyrównania funkcji czynnościowych wątroby [25, 34].
Opisano nieliczne i rzadko występujące dolegliwości żołądkowo-jelitowe po kuracji retinoidowej, jak bóle brzucha, nudności i biegunka.
Najczęściej obserwowanym ubocznym efektem ogólnoustrojowym w terapii retinoidowej jest hipertriglicerydemia. Izotretynoina oraz etretynat/acytretyna podnoszą triglicerydy u 50%, a cholesterol u 30% pacjentów poddanych kuracji. Odpowiednie dane dla beksarotenu wynoszą 79 i 48%. Obserwuje się także współistniejący wzrost stężenia cholesterolu całkowitego i frakcji o małej gęstości (LDL). Przy ciężkiej hipertriglicerydemii indukowanej retinoidami mogą wystąpić rozsiane kępki żółte (eruptive xanthomas) i ostre krwotoczne zapalenie trzustki (hemorrhagic pancreatitis) [35].
Zaleca się oznaczanie poziomu lipidów w osoczu przed rozpoczęciem leczenia oraz w odstępach nie dłuższych niż 2 tyg., do momentu ich stabilizacji (ok. 4–8 tyg.). Dla innych retinoidów stosowanych ogólnie zaleca się oznaczanie poziomu lipidów po miesiącu i 2 mies., a następnie w odstępach 2–3 mies. (przy stałej dawce). Należy uwzględnić inne czynniki wpływające na poziom lipidów w osoczu, takie jak otyłość, nadużywanie alkoholu czy cukrzyca. Kurację należy przerwać, jeśli triglicerydemia na czczo osiągnie 800 mg/dl (8 g/l). Mniejsze wzrosty poziomu triglicerydów można leczyć, redukując dawkę retinoidu lub zawieszając kurację do momentu ustabilizowania się poziomu lipidów. Pomóc może także odpowiednia dieta i aktywność fizyczna. W niektórych przypadkach wskazane może być włączenie leków obniżających cholesterol. Jednoczesne podawanie atorwastatyny wraz z beksarotenem skutecznie obniża ryzyko wystąpienia hiperlipidemii i zapalenia trzustki. Beksaroten podwyższa ekspresję apolipoproteiny C-III, przez co zapobiega wychwytowi (do komórek) lipidów z lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) [6, 25, 36, 37].
Wpływ na inne narządy
Kliniczna i biochemiczna niedoczynność tarczycy występuje u 40% pacjentów z grupy badawczej z CTCL leczonych beksarotenem. Po przerwaniu terapii niedoczynność ustępowała szybko i całkowicie, bez żadnych klinicznych następstw. Efekt taki prawdopodobnie jest wynikiem hamowania sekrecji TSH-β przez tyreotropowe komórki przedniego płata przysadki mózgowej, produkujące RXR-g [38].
Uważa się, że kuracje retinoidami nie powodują uszkodzenia nerek. Izotretynoinę bezpiecznie podawano pacjentom w końcowej fazie choroby nerek, poddawanych dializom. Pojawiały się jednak doniesienia na temat przypadków odwracalnej dysfunkcji nerek (z podwyższonym poziomem kreatyniny) w trakcie kuracji etretinatem. Dlatego pacjenci poddawani retinoterapii powinni być monitorowani [39].
U 28% chorych z CTCL leczonych beksarotenem potwierdzono zależną od dawki leukopenię, pojawiającą się w 2.–4. tyg. kuracji. Spadek dotyczył bardziej neutrofili niż limfocytów. Pomimo że nie ma dowodów na niekorzystne działania innych retinoidów na układ krwiotwórczy, to jednak w przypadku nosicieli wirusa HIV zaleca się częstsze kontrole [40].
Interakcje
Niepożądane działania retinoidów mogą zostać nasilone przez spożywany w trakcie kuracji alkohol lub leki wykazujące podobne efekty uboczne. W związku z tym w czasie leczenia lekami z grupy retinoidów powinno się unikać:
• tetracyklin, minocykliny (mogą podnosić ciśnienie śródczaszkowe),
• alkoholu (wzmaga konwersję acytretyny do etretinatu, działa hepatotoksycznie),
• metotreksatu (działa synergistycznie z retinoidami toksyczny dla wątroby),
• suplementów witaminy A (ryzyko wystąpienia hiperwitaminozy A).
Azole, makrolidy (inhibitory CYP 3A4) mogą podwyższać poziom retinoidów, a przez to wzmagać ich toksyczny efekt. Podobnie mogą działać niektóre leki przeciwgruźlicze (rifampicina) i przeciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina), indukują one jednak bezpośrednio sam CYP 3A4. Retinoidy mogą natomiast podnosić poziom cyklosporyny przez rywalizację o metabolizowany CYP 3A4. Wspólnie podawane beksarotenu i gemfibrozilu wyraźnie podnosi poziom beksarotenu w osoczu, po części na drodze inhibicji cytochromu P-450 CYP 3A4 indukowanej przez gemfibrozil. Poziom beksarotenu nie wzrasta natomiast przy jednoczesnym podawaniu atorwastatyny, jest więc ona zalecanym środkiem przeciwlipidowym w kuracji beksarotenem.
W rzadkich przypadkach u pacjentów z cukrzycą leczonych retinoidami mogą wystąpić problemy z kontrolowaniem poziomu glukozy. Mechanizm tej zależności nie jest znany. Wskazuje się także na obniżanie skuteczności antykoncepcyjnej przez acytretynę. Zależność ta dotyczy środków o działaniu progesteronu. Terapia retinoidami wzmaga wrażliwość na światło, dlatego w czasie kuracji powinno się unikać bezpośredniej ekspozycji na promieniowanie UV, należy też odstawić środki światłouczulające. Jako że retinoidy działają za pośrednictwem dimerycznych receptorów jądrowych, istnieje możliwość krzyżowych reakcji z innymi receptorami o takiej budowie, co daje efekt synergistyczny. Przykładem są wzajemne oddziaływania RXR i VDR, wzmagające działanie witaminy D [2, 3, 41–44].
Piśmiennictwo
1. Wolbach SB, Howe PR. Tissue changes following deprivation of fat-soluble A vitamin. J Exp Med 1925; 42: 753-78.
2. Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, et al. Dermatology. Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg-New York, 2000.
3. Kuenzil S, Saurat JH. Retinoids In: Dermatology. Bolognia JL, Jorizzo JL, Raponi RP (eds). Mosby, 2003: 1991-2006.
4. Wegand UW, Chou RC. Pharmacokinetics of acitretin and etretinate. J Am Acad Dermatol 1998; 39: S25-33.
5. Ethan-Quan HN, Wolverton S. Systemic retinoids. In: Wolverton SE (ed.). Comprehensive Dermatology Drug Therapy. Philadelphia: WB Saunders, 2001: 269-310.
6. Bergler-Czop B, Brzezińska-Wcisło L. Wyniki leczenia trądziku skupionego preparatem izotretinoiny – obserwacja w materiale Kliniki Dermatologii Œląskiej Akademii Medycznej. Derm Klin 2005; 2: 73-7.
7. Stratigos AJ, Katsambas AD. The role of topical retinoids in the treatment of photoaging. Drugs 2005; 65: 1061-72.
8. Dong D, Ruuska SE, Levinthal DJ, et al. Distinct roles for cellular retinoic acid-binding proteins l and II in regulating signaling by retinoic acid. J Biol Chem 1999; 274: 23695-8.
9. Ellis CN, Voorhees JJ. Etretinate therapy. J Am Acad Dermatol 1987; 16: 267-91.
10. Thacher SM, Standeven AM, Athaniker J, et al. Receptor specificity of retinoid-induced epidermal hyperplasia: effect of RXR-selective agonists and correlation with topical irritation. J Pharmacol Exp Ther 1997; 282: 528-34.
11. Ceiger JM, Saurat JH. Acitretin and etretinate. Dermatol Clin 1993; 11: 117-29.
12. Geiger JM, Czarnetzki BM. Acitretin (Ro 10-1670, etretin): overall evaluation of clinical studies. Dermatologica. 1988; 176: 182-90.
13. Wolska H, Langner A. Łuszczyca. Wydawnictwo Czelej, Lublin 2006.
14. Prystowsky J. Topical retinoids. In: Se W (ed.). Comprehensive Dermatologie Drug Therapy. Philadelphia: Saunders, 2001.
15. Caron D, Sorba V, Kerrouche N, et al. Split-face comparison of adapalene 0.1% gel and tretinoin 0.025% gel in acne patients. J Am Acad Dermatol 1997; 36: 110-12.
16. Błaszczyk-Kostanecka M, Chodynicka B, Gliński W i wsp. Trądzik pospolity: patogeneza i zasady leczenia. Przegl Dermatol 1998; 85: 3-19.
17. Kłujszo E, Langner A. Ocena różnych metod leczenia trądziku łagodnego i średnio nasilonego. Przegl Dermatol 2006; 93, 1: 47–56.
18. Cunliffe WJ, Caputo R, Dreno B, et al. Clinical efficacy and safety comparison of adapalene gel and tretinoin gel in the treatment of acne vulgaris: Europe and US multicenter trials. J Am Acad Dermatol 1997; 36: S126-34.
19. Duvic M, Nagpal S, Asano AT, et al. Molecular mechanisms of tazarotene action in psoriasis. J Am Acad Dermatol 1997; 37: S18-24.
20. Peris K, Fargnoli MC, Chimenti S. Preliminary observations on the use of topical tazarotene to treat basal-cell carcinoma [letter]. N Engl J Med 1999; 341: 1767-9.
21. Breneman D, Duvic M, Kuzel T, et al. Phase l and 2 trial with bexarotene gel for skin-directed treatment of patients with cutaneous T celi lymphoma. Arch Dermatol 2002; 138: 325-32.
22. Cuzzell JZ. FDA approves mandatory risk management program for isotretinoin. Dermatol Nurs 2005; 17: 383.
23. Loureiro KD, Kao KK, Jones KL, i wsp. Minor malformations characteristic of the retinoic acid embryopathy and other birth outcomes in children of women exposed to topical tretinoin during early pregnancy. Am J Med Genet A 2005; 136: 117-21.
24. Williams RE, Doherty VR, Perkins W, et al. Staphylococcus aureus and intra-nasal mupirocin in patients receiving isotretinoin for acne. Br J Dermatol 1992; 126: 362-6.
25. ¯aba R, Biegalska J, Kaszewski S, i wsp. Ocena skuteczności i tolerancji izotretynoiny (Roaccutane) w leczeniu trądziku pospolitego. Nowiny Lekarskie 2000; 69, 11: 938-44.
26. Safran AB, Haliaoua B, Roth A, et al. Ocular side-effects of orał treatment with retinoids. In: Saurat JH (ed.). Retinoids: 10 years on. Basel: Karger, 1991: 315-26.
27. David M, Hodak E, Lowe N. Adverse effects of retinoids. Med Toxicol 1988; 3: 273-88.
28. Carey BM, Parkin CJ, Cuniiffe WJ, et al. Skeletal toxicity with isotretinoin therapy: a clinico-radiological evaluation. Br J Dermatol 1988; 119: 609-14.
29. Kilcoyne RF. Effects of retinoids in bone. J Am Acad Dermatol 1988; 19: 212-16.
30. DiGiovanna JJ, Sollitto RB, Abangan DL, et al. Osteoporosis is a toxic effect of long-term etretinate therapy. Arch Dermatol 1995; 131: 1263-7.
31. Lister RK, Lecky BR, Lewis-Jones MS, et al. Acitretin-induced myopathy. Br J Dermatol 1996; 134: 989-90.
32. Jick SS, Kremers HM, Vasilakis-Scaramozza C. Isotretinoin use and risk of depression, psychotick symptoms, suicide, and attempted suicide. Arch Dermatol 2000; 136: 1231-6.
33. Fex GA, Aronsson A, Andersson A. Safety of Accutane with possible depression. Postgrad Med 1998; 34: 38.
34. Cuniiffe WJ, van de Kerkhof PCM, Caputo R, et al. Roaccutane treatment guidelines: results of an international survey. Dermatology 1997; 194: 351-7.
35. David M, Hodak E, Lowe N. Adverse effects of retinoids. Med Toxicol 1988; 3: 273-88.
36. Vahlquist C, Olsson A, Lindholm A, et al. Effects of gemfibrozil (Lopid®) on hyperlipidemia in acitretin-treated patients. Acta Derm Venereol 1995; 75: 377-80.
37. Roenigk HH Jr, Callen JP, Guzzo CA, et al. Effects of acitretin on the liver. J Am Acad Dermatol 1999; 41: 584-8.
38. Duvic M, Hymes K, Heald P, et al. Bexarotene is effective and safe for treatment of refractory advanced-stage cutaneous T-cell lymphoma: multinational phase I-III trial results. J Clin Oncol 2001; 19: 2456-71.
39. Cribier B, Welsch M, Heid E. Renal impairment probably induced by etretinate. Dermatology 1992; 185: 266-8.
40. Duvic M, Martin AG, Kim Y, et al. Phase 2 and 3 clinical trial of oral bexarotene (Targretin capsules) for the treatment of refractory or persistent early-stage cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol 2001; 137: 581-93.
41. Berbis P, Bun H, Geiger JM, et al. Acitretin (RO10-1670) and oral contraceptives: interaction study. Arch Dermatol Res 1988; 280: 388-9.
42. ¯aba R, Grzybowski G. Leczenie trądziku różowatego izotretinoiną. Dermatologia Estetyczna 1999; 1: 106-111.
43. Kang S, Li XY, Duell EA, et al. The retinoid X receptor agonist 9-cis-retinoic acid and the 24-hydroxylase inhibitor ketoconazole increase activity of 1,25-dihydroxyvitamin D3 in human skin in vivo. J Invest Dermatol 1997; 108: 513-18.
44. Katz HI, Waalen J, Leach EE. Acitretin in psoriasis: an overview of adverse effects. J Am Acad Dermatol 1999; 41: S7-S12.
