Systemic sclerodermia associated with chronic hepatitis. Case report

Wstęp
Twardzina (sclerodermia) jest chorobą tkanki łącznej o nie do końca poznanej etiopatogenezie. Nazwa ta obejmuje kilka schorzeń, których wspólną cechą jest występowanie stwardnień w obrębie skóry i tkanki podskórnej. Dwie główne odmiany twardziny, czyli układowa (sclerodermia systemica) i ograniczona (morphea, sclerodermia circumscripta), wykazują tak znaczne różnice kliniczne, że przez niektórych autorów traktowane były jako dwie odrębne jednostki chorobowe [1]. Różnice występują także w rodzaju zaburzeń immunologicznych.
W przypadku postaci ograniczonej włóknienie dotyczy wyłącznie skóry, lub skóry i tkanki podskórnej, a wtórnie tkanek głębszych, natomiast nie występują zmiany w narządach wewnętrznych. Jedynie u ok. 60% chorych stwierdza się wykładniki immunologiczne procesu chorobowego i są to zwykle przeciwciała przeciw jednoniciowemu DNA (ss-DNA) i/lub przeciwciała przeciw histonom [1].
W twardzinie układowej obok stwardnień oraz zaników skóry i tkanki podskórnej zajęciu procesem chorobowym ulegają także mięśnie, układ kostny, nerwowy oraz narządy wewnętrzne [2–6]. Podział twardziny układowej obejmuje dwa podstawowe typy – twardzinę ograniczoną (lSSc) z podtypem CREST oraz uogólnioną (dSSc) z podtypem lSSc/dSSc.
U chorych na twardzinę układową stwierdza się kilkanaście typów przeciwciał wytwarzanych przez pobudzone komórki pomocnicze. Za swoiste dla twardziny układowej uznaje się przeciwciała Scl70, skierowane przeciwko antygenowi jądrowemu topoizomerazie I (TOPO I), wykrywane w 80% przypadków w dSSc i ok. 50% w lSSc. Obserwuje się również przeciwciała przeciw centromerom (ACA), wykrywane u 50% chorych z lSSc, przeciwciała przeciwko RNA polimerazie III oraz wiele innych, mniej swoistych [1, 7].
Istotą twardziny w jej początkowej fazie są nacieki zapalne wokół drobnych naczyń krwionośnych i mięśniówki średnich tętnic, apoptoza komórek, a także zaburzenia angiogenezy. W późniejszym okresie zaczyna dominować zwiększone odkładanie kolagenu (głównie typu I, III, V, VI) oraz pozostałych elementów macierzy zewnątrzkomórkowej, takich jak fibronektyna i tenascyna, prowadzące do włóknienia tkanek [8]. W patogenezie brane jest pod uwagę podłoże genetyczne, zaburzenia autoimmunologiczne, nieprawidłowości w funkcjonowaniu naczyń krwionośnych, zaburzenia procesu syntezy kolagenu oraz czynniki środowiskowe. W ostatnich latach podkreśla się również znaczenie zjawiska mikrochimeryzmu.

Opis przypadku
43-letni pacjent został przyjęty na Oddział Dermatologiczny Katedry i Kliniki UM w Poznaniu z rozpoznaniem twardziny układowej o wieloletnim przebiegu. Pierwsze zmiany skórne o charakterze stwardnień obejmujących skórę kończyn górnych i dolnych pojawiły się ok. 2000 r. Choroba – o szybko postępującym charakterze – w krótkim czasie doprowadziła do znacznego ograniczenia ruchomości w stawach łokciowych, nadgarstkowych i drobnych stawach rąk. Objawom tym towarzyszyły trudności w połykaniu i głębokim oddychaniu. Pacjent pozostawał pod opieką Przyklinicznej Poradni Dermatologicznej i był wielokrotnie hospitalizowany w tutejszej klinice. Już w trakcie pierwszej hospitalizacji u pacjenta stwierdzono wykładniki przewlekłego zapalenia wątroby, utrzymujące się do dnia dzisiejszego. Na przestrzeni 7 lat pacjent był 2-krotnie leczony kursami penicyliny prokainowej (w latach 2000 i 2001 r.). Terapię przerwano z powodu wystąpienia objawów choroby posurowiczej. Następnie stosowano dekstranomer, leki naczyniowe (pentoksifilina) oraz penicylaminę. Okresowo pacjent poddawany był zabiegom fizykoterapii (kąpielom parafinowym i ćwiczeniom usprawniającym).
W dniu przyjęcia na oddział u pacjenta obserwowano uogólnione stwardnienia dotyczące skóry całego ciała (ryc. 1.). W badaniu przedmiotowym stwierdzono zaniki skóry i mięśni twarzy, tułowia oraz kończyn górnych i dolnych (ryc. 1.–3.). Na skórze twarzy, tułowia i kończyn widoczne były symetryczne przebarwienia. Szczególne nasilenie zmian obserwowano na twarzy – ścieńczenie i zanik skóry, zaostrzenie rysów, liczne teleangiektazje i naczyniaki pajączkowate, zmiany zanikowe nosa i czerwieni wargowej oraz poprzeczne bruzdowania wokół warg (ryc. 2.). Obecne były także zmiany troficzne śluzówek jamy ustnej. W obrębie stawów rąk obserwowano trwałe przykurcze, obrzęk stwardniały, ścieńczenia i zmiany troficzne opuszek palców, z obecnością płytkich owrzodzeń.
W badaniach dodatkowych stwierdzono odchylenia w obrazie morfologii krwi (WBC 7,6 G/ul, RBC 3,81 T/ul, HGB 10,5 g/dl, HCT 33,6%), przyspieszone OB (95 mm/godz.), dodatnie miano lateksu ASO (329 IU/ml) i podwyższenie stężenia białka C-reaktywnego (77,19 mg/ml). W badaniu ogólnym moczu wykryto obecność białka (0,11 g/l) oraz leukocyturię (leukocyty: 28–35 w polu widzenia). Obserwowano również podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych – ASPAT (117 U/l), ALAT (57 U/l) i GGTP (81 U/l). Antygen HBS oraz przeciwciała anty-HCV były ujemne. Badanie w kierunku wirusa cytomegalii wypadło ujemnie w klasie IgM, natomiast w klasie IgG uzyskano wynik wątpliwy (4 aU/ml). Badanie elektoforetyczne wykazało obniżenie poziomu albumin (51%) kosztem zwiększenia poziomu a-1 globulin (4,4%) oraz g-globulin (21,8%), przy prawidłowym stężeniu białka całkowitego (7,7 g/dl). Ze względu na dolegliwości ze strony wątroby wykonano również USG jamy brzusznej, stwierdzając powiększenie tego narządu, przy prawidłowej echogenności, nieznaczne poszerzenie spływu żylnego i żyły śledzionowej (11 mm) oraz niewielkie powiększenie śledziony (do 13 cm w osi długiej). Na podstawie obrazu klinicznego, wywiadu oraz uzyskanych wyników badań dodatkowych, po konsultacji gastroenterologicznej, ustalono rozpoznanie – wirusowe zapalenie wątroby.
W badaniu spirometrycznym obserwowano obniżenie wartości pojemności życiowej płuc, której towarzyszyło nieduże zahamowanie w przepływie drobnych oskrzelików, obniżenie wartości oporu oskrzelowego oraz obniżenie stężenia tlenu i saturacji dużego stopnia z tendencją do gromadzenia dwutlenku węgla. Badanie gazometryczne wykazało częściową niewydolność oddechową o charakterze hipoksemii (pH 7,386, pCO2 43,7 mmHg, pO2 49,4 mmHg, HCO3 25,6 mmol/L, SO2 83,6%, COHb 1,9%, MetHb 1,1%, tHb 10,3 g/dl). Badanie RTG górnego odcinka przewodu pokarmowego z zastosowaniem kontrastu wykazało usztywnienie ścian z wymazanym odcinkowo rysunkiem śluzówki przełyku oraz powolne przechodzenie środka cieniującego do żołądka.
W trakcie hospitalizacji w leczeniu ogólnym zastosowano wlewy dekstranu drobnocząsteczkowego (40 000 j., 10 wlewów po 1000 ml i.v.), leki naczyniowe (pentoxifylline, diosmin), antyarytmiczne (propafenone hydrochloride), antybiotykoterapię (ciprofloxacin) oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne, a także leki poprawiające czynność wątroby. Ważny element terapii stanowiły usprawniające zabiegi fizykoterapeutyczne. Miejscowo zastosowano krem z witaminami A i E. Wdrożone leczenie w stosunkowo krótkim czasie doprowadziło do znacznej poprawy stanu ogólnego i polepszenia samopoczucia pacjenta.

Omówienie
Twardzina układowa jest stosunkowo rzadko występującą chorobą (3,7–22,8/1 mln zachorowań) [5], niewykazującą predylekcji geograficznej ani rasowej [9]. Czterokrotnie częściej dotyczy kobiet niż mężczyzn, rzadko występuje u dzieci. Średni wiek zachorowań waha się pomiędzy 20–80 [9] a 30–50 [10] lat. Według najnowszych danych szacunkowych w Polsce choruje na nią ok. 10 tys. osób [12].
W zależności od obrazu klinicznego twardzina układowa dzielona jest zwyczajowo na twardzinę ograniczoną (lSSc) z wyróżnionym podtypem CREST (C – calcinosis, R – Raynaud, E – esophagus, S – sclerodactylia, oraz T – teleangiectasis) oraz twardzinę uogólnioną (dSSc).
Klasycznie dSSc rozpoczyna się obrzękiem i stwardnieniem skóry tułowia, a w późniejszym okresie zajmuje skórę kończyn. Objawy prodromalne – w postaci stanów podgorączkowych, osłabienia czy też bólu głowy – są na tyle niespecyficzne, iż pacjenci często je lekceważą. Za najwcześniejsze objawy choroby odpowiedzialne są zmiany naczyniowe ogólnoustrojowe, dotyczące mikrokrążenia w skórze, tkance podskórnej, mięśniach i narządach wewnętrznych [11]. Klinicznymi manifestacjami są m.in. teleangiektazje, pojawiające się głównie na twarzy i palcach rąk, oraz objaw Raynauda. Objaw Raynauda, który wg danych literaturowych dotyczy 60–90% chorych na dSSc [9], może o kilka miesięcy wyprzedzać pojawienie się zmian skórnych lub częściej ujawniać się dopiero po ich wystąpieniu.
Ryzyko rozwoju twardziny układowej u pacjentów bez obecności zmian w obrębie skóry i narządów wewnętrznych, za to z objawem Raynauda, cechami kapilaroskopowymi charakterystycznymi dla twardziny oraz z obecnymi we krwi przeciwciałami przeciwjądrowymi (ANA) wynosi 10–15%. Przyjmuje się, że ryzyko to wzrasta dodatkowo w przypadku stwierdzenia obecności przeciwciał antycentromerowych (ACA) lub przeciwciał przeciwko topoizomerazie I (Scl 70) we krwi pacjenta [12].
Typowe zmiany skórne obserwowane u pacjentów z dSSc, to obrzęk, pogrubienie, wygładzenie skóry, atrofia, bliznowacenie, zanik przydatków (gruczołów potowych, łojowych, mieszków włosowych), ogniska hipo-lub depigmentacji wokół mieszków włosowych, dające obraz poikilodermii oraz charakterystyczny ptasi wygląd twarzy, na który składają się wyostrzenie rysów związane z ubytkiem tkanki podskórnej, maskowatość, uboga mimika, zanik skrzydełek nosa oraz mikrostomia z zanikiem czerwieni wargowej i bruzdami palacza.
Według obowiązujących kryteriów klasyfikacyjnych (wg American College of Rheumatology) rozległość zmian skórnych może stanowić jedyne duże kryterium, wystarczające do rozpoznania twardziny układowej [13, 14].
Zgodnie z danymi z piśmiennictwa rozległość zmian skórnych w sposób istotny koreluje z ryzykiem wystąpienia zmian narządowych, a przez to z ogólnym rokowaniem. Charakterystyczna dla dSSc szybka progresja zmian skórnych, obejmujących proksymalne odcinki kończyn oraz tułów, jest zazwyczaj zwiastunem zajęcia płuc, serca i nerek [13–15]. Przyjmuje się, że postępujące, rozległe zmiany skórne związane są zwykle z gorszym rokowaniem, natomiast poprawa w zakresie stanu skóry stanowi korzystny czynnik prognostyczny [14, 16, 17].
Jak wspomniano powyżej, w twardzinie układowej zmiany chorobowe obejmują poza skórą i tkanką podskórną narządy wewnętrzne i dotyczą: przewodu pokarmowego (90%), układu sercowo-naczyniowego (50–90%), układu oddechowego (40–60%), nerek (35–70%), układu krwiotwórczego (27%), układu kostno-stawowego (25%) oraz mięśni szkieletowych (20%).
Statystycznie najczęściej zajętym narządem w przebiegu twardziny układowej jest przełyk (w 75–90% przypadków) [18–20]. Obserwuje się upośledzenie jego motoryki oraz/lub uszkodzenia śluzówki prowadzące do nadżerkowego zapalenia przełyku, krwawień lub wytworzenia przełyku Barreta [12, 18]. Mogą pojawiać się również dolegliwości ze strony żołądka (50–60%) oraz dolnego odcinka przewodu pokarmowego (jelito cienkie bywa zajęte u 40–60%, jelito grube u 10–50% chorych na twardzinę). Pacjenci skarżą się na uczucie pełności i bóle w nadbrzuszu, nudności, wymioty, zaparcia lub biegunki prowadzące do zaburzeń wchłaniania (w badaniu przedmiotowym stwierdza się wówczas znacznego stopnia niedowagę, niejednokrotnie graniczącą z kacheksją) [12, 18].
Najczęściej spotykanymi zaburzeniami kardiologicznymi, spowodowanymi śródmiąższowym, rozlanym włóknieniem myocardium, są arytmia i zaburzenia przewodnictwa, a także włóknienie i stany zapalne osierdzia [1, 9].
Zajęcie płuc w przebiegu twardziny układowej dotyczy ok. 40–60% wszystkich przypadków i jest obecnie uważane za jedną z głównych przyczyn śmiertelności lub poważnego inwalidztwa w tej chorobie. Może ono przyjmować postać zwłóknienia śródmiąższowego (pneumosclerosis), przebiegającego z lub bez nadciśnienia płucnego, albo tętniczego nadciśnienia płucnego bez cech włóknienia. Obie formy mogą w konsekwencji prowadzić do rozwoju tzw. serca płucnego i wtórnej niewydolności sercowo-oddechowej [12].
Poważna dysfunkcja w obrębie układu moczowo-płciowego spowodowana jest nefrosklerozą, prowadzącą w niektórych przypadkach do wytworzenia nadciśnienia złośliwego i w konsekwencji niejednokrotnie do śmierci. Poza tym obserwuje się zawały nerek, zanik cewek nerkowych oraz marskość tego narządu. Przyczyny nerkowe są powodem ok. 40% zgonów chorych na twardzinę układową [9].
Zaburzenia w układzie mięśniowo-szkieletowym wynikają zwykle z przerostu oraz stanu zapalnego tkanki międzymięśniowej. Manifestują się osłabieniem i bólami mięśni proksymalnych, a także osteoporozą i resorbcją tkanki kostnej, obserwowaną zwłaszcza w obrębie paliczków dystalnych (charakterystyczne zaniki guzowatości paznokciowych). Występować może również zapalenie torebek ścięgnistych, zwłóknienie ścięgien i zwężenie szpar stawowych, powodujące ograniczenie ruchomości, przykurcze i dolegliwości bólowe stawów.
W 27% przypadków twardziny układowej dochodzi do powstania zaburzeń w układzie krwiotwórczym, głównie niedokrwistości.
Twardzina układowa może mieć różnorodny, trudny do przewidzenia przebieg. Do zajęcia narządów wewnętrznych dochodzi zazwyczaj w późniejszej fazie choroby, jednak w omawianym przypadku stwardnienia wystąpiły niemal równocześnie z pojawieniem się typowych dla późniejszego stadium choroby dolegliwości i objawów narządowych oraz, co zasługuje na szczególne podkreślenie, z cechami uszkodzenia wątroby. Od początku do chwili obecnej nie obserwowano natomiast objawu Raynauda.
W piśmiennictwie stosunkowo rzadko wspomina się o możliwości zajęcia procesem chorobowym narządów miąższowych, w tym wątroby i trzustki. Tymczasem u ok. 1/3 pacjentów z twardziną występuje upośledzenie funkcji zewnątrzwydzielniczej trzustki [21], opisywano również przypadki współistnienia twardziny z ostrym (powstającym prawdopodobnie na tle zaburzeń naczyniowych) oraz przewlekłym zapaleniem tego narządu w mechanizmie autoimmunologicznym [22, 23].
Na współistnienie chorób wątroby z twardziną układową pierwszy zwrócił uwagę Milbrandt w 1934 r. [24]. Jak dotąd, pomimo doniesień literaturowych dotyczących zaburzeń hepatologicznych w przebiegu twardziny, nie są one uznawane za typową manifestację narządową tej choroby.
Zmiany patologiczne zachodzące w wątrobie w przebiegu chorób autoimmunologicznych tkanki łącznej mogą przyjmować postać pierwotnej marskości żółciowej (PBC) [19, 25–28], stwardniającego zapalenia dróg żółciowych, przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby lub guzkowej regeneracyjnej hiperplazji wątroby [24, 25]. Rzadziej opisywano występowanie idiopatycznego nadciśnienia wrotnego [25, 29–31], przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby, masywnych zawałów [32], samoistnego pęknięcia wątroby [29] lub kamicy pęcherzyka żółciowego [33].
W przebiegu twardziny najwięcej doniesień literaturowych dotyczy PBC. Częstość współistnienia PBC z twardziną układową nie jest znana, ale ok. 15–17% pacjentów z rozpoznaną PBC miało objawy typowe dla twardziny [24]. Uszkodzenie wątroby w przebiegu twardziny nie zawsze musi łączyć się z procesem swoistym, należy pamiętać również o hepatotoksycznym działaniu stosowanych w terapii twardziny leków, które mogą powodować nawet znacznego stopnia podwyższenie poziomów enzymów wątrobowych [34].
Twardzina układowa sprawia trudności terapeutyczne, a dostępne metody w dalszym ciągu nie gwarantują skutecznej terapii. Stan chorych, u których doszło do zajęcia co najmniej jednego narządu, określany jest zwykle jako średnio ciężki, a przy pełnoobjawowym przebiegu schorzenia i zajęciu wielu narządów bywa porównywany do stanu pacjenta z zaawansowaną chorobą nowotworową. Obecnie prowadzone są nowatorskie badania nad zastosowaniem m.in. prostanoidów i inhibitorów receptora dla endoteliny. Coraz większą wagę przywiązuje się również do stosowania terapii narządowo swoistej, obejmującej także edukację chorego, psychoterapię, terapię zajęciową oraz fizykoterapię, w tym zabiegi kinezyterapii [12].

Ryc. 1.–3. zostały wykonane i udostępnione przez pana Romualda Świątkowskiego.

Piśmiennictwo
1. Jabłońska S, Chorzelski T. Choroby skóry. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2001; 282-93.
2. Emery H. Pediatric scleroderma. Semin Cutan Med Surg 1998; 39: 41-7.
3. Bergler-Czop B, Dukalska M, Rokicki W i wsp. Obserwacja zmian w układzie krążenia i stanu dermatologicznego u chorych z twardziną ograniczoną. Post Dermatol Alergol 2005; 2: 81-6.
4. Nelson A. Localized scleroderma including morphea, linear scleroderma and eosinophilic fasciitis. Curr Probl Pediatr 1996; 26: 318-24.
5. Straszecka J, Jonderko G. Cognitive function in patients with systemic sclerosis. Pol Arch Med Wewn 1997; 51: 213-20.
6. Bewley A, Cooper J. Systemic sclerosis associated with right ventricular cardiomyopathy. Br J Dermatol 1996; 134: 1141-3.
7. Wielosz E, Majdan M. Metody oceny aktywności twardziny układowej. Reumatologia 2005; 6: 358-62.
8. Bogaczewicz J, Krasowska D, Stryjecka-Zimmer M, Chodorowska G. Wysokie stężenia tkankowego inhibitora metaloproteaz (TIMP-1) w surowicy krwi chorych na twardzinę układową – związek z obecnością zmian narządowych. Przegl Dermatol 2004; 91: 467-74.
9. Dziankowska-Bartkowiak B, Torzecka JD, Waszczykowska E. Wpływ zaburzeń angiogenezy i waskulogenezy na rozwój twardziny układowej – przegląd piśmiennictwa. Post Dermatol Alergol 2006; 5: 224-7.
10. Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, Burgdorf WH. Dermatologia. Tom I. Czelej, Lublin 2002; 742-51.
11. Wróbel K. Objawy dermatologiczne w chorobach przewodu pokarmowego. Przew Lek 2003; 6: 84-92.
12. Freemont AJ, Hoyland J, Fielding P, et al. Studies of the microvascular endothelium in uninvolved skin of patients with systemic sclerosis: direct evidence for generalized microangiopathy. Br J Dermatol 1992; 126: 561-8.
13. Sierakowski S. Komentarz. W: Postępowanie terapeutyczne w twardzinie układowej. Voon H Ong, MRCP, Brough G, FRCP, P Denton Ch PhD, ERCP. Medycyna po Dyplomie 2006; 11: 114-8.
14. Sierakowski S. Twardzina układowa. W: Reumatologia. Mackiewicz S, Zimmermann Górska I (red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1995; 135-46.
15. Kowal-Bielecka O, Domysławska I, Sierakowski S. Ocena zmian skórnych u chorych na twardzinę układową: uwagi praktyczne i znaczenie kliniczne. Reumatologia 2005; 6: 310-2.
16. Sierakowski S, Kowal-Bielecka O, Gindzieńska-Sieśkiewicz E. Twardzina układowa. Reumatologia 2004; 42 supl. 1: 59-69.
17. Steen VD, Medsger TA. Improvement in skin thickening in systemic sclerosis associated with improved survival. Arthritis Rheum 2001; 44: 2828-35.
18. Clemens PJ, Hurwitz EL, Wong WK, et al. Skin thickness score as a predictor and correlate of outcome in systemic sclerosis. High-dose versus low-dose penicillamine trial. Arthritis Rheum 2000; 43: 2445-54.
19. Pulkowski G, Budzyński J, Kłopocka M, Świątkowski M. Przewód pokarmowy u chorego na twardzinę układową. Reumatologia 2006; 2: 95-101.
20. Lock G, Holstege A, Lang B, Scholmerich J. Gastrointestinal manifestations of progressive systemic sclerosis. Am J Gastroenterol 1997; 92: 763-71.
21. Clements PJ, Becvar R, Drosos AA, et al. Assessment of gastrointestinal involvement. Clin Exp Rheumatol 2003; 21 (3 suppl. 29): S15-8.
22. Hendel L, Worning H. Exocrine pancreatic function in patients with progressive systemic sclerosis. Scand J Gastroenterol 1989; 24: 461-6.
23. Abracham AA, Joos A. Pancreatic necrosis in progressive systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 1980; 39: 396-8.
24. Okazaki K. Autoimmune pancreatitis: etiology, pathogenesis, clinical findings and treatment. The Japanese experience. JOP 2005; 6 (suppl. 1): 89-96.
25. Abraham S, Begum S, Isenberg D. Hepatic manifestations of autoimmune rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2004; 63: 123-9.
26. Marie I, Levesque H, Tranvouez JL, et al. Autoimmune hepatitis and systemic sclerosis: a new overlap syndrome? Rheumatology (Oxford) 2001; 40: 102-6.
27. Rose S, Young MA, Reynolds JC. Gastrointestinal manifestations of scleroderma. Gastroenterol Clin North Am 1998; 27: 563-94.
28. Jiranek GC, Bredfelt JE. Organ involvement: gut and hepatic manifestations. W: Systemic sclerosis. Clements PJ, Furst DE (eds.). Williams & Wilkins. Baltimore 1996; 453-81.
29. Akimoto S, Ishikawa O, Takagi H, Miyachi Y. Immunological features of patients with primary biliary cirrhosis (PBC) overlapping systemic sclerosis: a comparison with patients with PBC alone. J Gastroenterol Hepatol 1998; 13: 897-901.
30. Morris JS, Htut T, Read AE. Scleroderma and portal hypertension. Ann Rheum Dis 1972; 31: 316-8.
31. Calvert RJ, Barling B, Sopher M, Feiwel M. Systemic scleroderma with portal hypertension. Br Med J 1958; 1: 22-5.
32. Umeyama K, Yui S, Fukamizu A, et al. Idiopathic portal hypertension associated with progressive systemic sclerosis. Am J Gastroenterol 1982; 77: 645-8.
33. MacMahon HE. Systemic scleroderma and massive infarction of intestine and liver. Surg Gynecol Obstet 1972; 134: 10-4.
34. Lock G, Zeuner M, Kammerl M, et al. Gallbladder motility in systemic sclerosis. Rheumatol Int 1996; 16: 61-5.
35. Takahashi H, Ohara M, Imai K. Collagen diseases with gastrointestinal manifestations. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi 2004; 27: 145-55 (abstract).