Dapagliflozyna – plejotropowy lek dla pacjentów z wielochorobowością

Wprowadzenie

Stabilna pozycja dapagliflozyny na polskim rynku farmaceutycznym oraz coraz szersze wskazania do jej stosowania w aktualnych wytycznych nakazują się zastanowić, jaki jest powód sukcesu leków pierwotnie diabetologicznych, a obecnie w coraz większym zakresie także kardiologicznych, nefrologicznych i nie tylko (tab. 1, 2).
Flozyny, czyli bardziej szczegółowo inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (sodium-glucose co-transporter type 2 inhibitors – SGLT2i), który jest zlokalizowany w bliższych kanalikach nerkowych, powodują wydalanie glukozy z moczem na drodze zmniejszenia reabsorpcji glukozy i obniżenia progu nerkowego dla glukozy. Jest to jeden z kluczowych mechanizmów farmakodynamicznych wykorzystywanych w leczeniu cukrzycy. Glikozuria powoduje diurezę osmotyczną i powstanie ujemnego bilansu energetycznego, co z kolei wpływa na utratę masy ciała, a także poprawia wrażliwość tkanek na insulinę. Efekt ten jest niezależny od insuliny oraz uzyskiwany bez ryzyka hipoglikemii, co ma szczególne znaczenie w populacji pacjentów w wieku senioralnym, u których wystąpienie hipoglikemii może być istotnym elementem farmakoterapii jatrogenizacyjnej. Spośród innych korzystnych mechanizmów działania SGLT2i, szczególnie istotnych u pacjentów z niewydolnością serca (heart failure – HF), należy wymienić redukcję wchłaniania zwrotnego sodu w cewce nerkowej. Dodatkowo nasilona natriureza i diureza osmotyczna, powodując zmniejszenie objętości osocza i ciśnienia tętniczego, prowadzi do redukcji obciążenia wstępnego i następczego lewej komory. Co więcej, zwiększone dostarczanie jonów sodu do plamki gęstej zmniejsza aktywację współczulną i układu renina–angiotensyna–aldosteron (RAA). Oprócz opisanych efektów w miokardium zwiększa się produkcja ciał ketonowych i ich wykorzystania, czego konsekwencją jest poprawa metabolizmu mięśnia sercowego, a także hamowanie jego remodelingu [1–4].
Z praktycznego punktu widzenia ważne jest działanie nefroprotekcyjne SGLT2i wynikające z obkurczenia nerkowej tętniczki doprowadzającej, co redukuje hiperfiltrację wewnątrz kłębuszka nerkowego i wydalanie albumin z moczem. Dapagliflozyna zmniejsza ryzyko sercowo-nerkowe w szerokiej grupie pacjentów z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy typu 2, co potwierdziły wyniki trzech badań klinicznych. Warto dodatkowo profil działania dapagliflozyny skorelować z faktem, że istnieją nierozerwalne związki patofizjologiczne pomiędzy niewydolnością serca, przewlekłą chorobą nerek i cukrzycą typu 2, które do momentu wprowadzenia do terapii flozyn wymagały polifarmakoterapii. Nie zawsze była ona prawidłowo dobierana, co w konsekwencji nie tylko indukowało interakcje pomiędzy jednocześ­nie stosowanymi lekami, lecz także uruchamiało mechanizmy błędnych kół z uwagi na możliwość potencjalizacji działań niepożądanych. Choroby te współistnieją ze sobą i wzajemnie zwiększają niekorzystny wpływ na rokowanie pacjentów. We wszystkich nakładających się populacjach chorych, których dotyczą wymienione schorzenia, dapagliflozyna zmniejsza ryzyko rozwoju niewydolności serca, zapobiega cukrzycy typu 2 i hamuje progresję przewlekłej choroby nerek.

Badania nad flozynami

Skuteczność dapagliflozyny została udowodniona w badaniach klinicznych. Prowadzony jest także program DapaCare, największy program dotyczący SGLT2i, który ocenia profil sercowo-naczyniowy i nerkowy dapagliflozyny. Na podstawie wyników badań klinicznych DAPA HF, DECLARE, DAPA CKD dokonano rejestracji dapagliflozyny w wielu wskazaniach – nie tylko diabetologicznych, lecz także kardiologicznych i nefrologicznych. Dodatkowo wpłynęły one na zmianę wytycznych, w których flozyny, w szczególności dapagliflozyna, odgrywają kluczową rolę terapeutyczną [3–5]. Niepozostawiające jakichkolwiek wątpliwości efekty plejotropowe dapagliflozyny stały się podstawą do refundacji leku w szerokim zakresie wskazań i populacji pacjentów odnoszących niezaprzeczalną korzyść z jego stosowania. Ważnym elementem pozycji w wytycznych farmakoterapii z wykorzystaniem dapagliflozyny jest badanie DELIVER. To największe badanie przeprowadzone wśród chorych z HF i zachowaną frakcją wyrzutową lub upośledzoną frakcją wyrzutową, w którym uczestniczyło 6 tys. pacjentów. Zastosowanie dapagliflozyny w tym badaniu pozwoliło uzyskać statystycznie istotne i klinicznie znaczące zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwotnego złożonego punktu końcowego – zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub pogorszenia HF. Warto przypomnieć, że SGLT2i mają ugruntowaną pozycję (I klasa zaleceń) w najnowszych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology – ESC) dotyczących postępowania z pacjentami z HF. Flozyny są zalecane w prewencji pierwotnej HF u pacjentów z cukrzycą z grupy dużego ryzyka wystąpienia choroby układu krążenia lub z już rozpoznaną chorobą układu krążenia [4–7]. Dapagliflozyna znacząco zmniejsza ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji z powodu HF w całym zakresie wartości frakcji wyrzutowej (ejection fraction – EF) i powinna być stosowana u pacjentów z HF ze zredukowaną frakcją wyrzutową (heart failure with reduced ejection fraction – HFrEF), z łagodnie zmniejszoną frakcją wyrzutową (heart failure with mildly reduced ejection fraction – HFmrEF) i z zachowaną frakcją wyrzutową (heart failure with preserved ejection fraction – HFpEF), niezależnie od występowania cukrzycy. Jeśli jednak pacjent jest obciążony cukrzycą i należy do grupy ryzyka sercowo-naczyniowego, zaleca się stosowanie flozyn w celu zmniejszenia częstości występowania poważnych incydentów sercowo-naczyniowych i rozwoju schyłkowej dysfunkcji nerek. Ponadto u pacjentów z cukrzycą typu 2 i współistniejącą przewlekłą chorobą nerek stosowanie dapagliflozyny zmniejsza ryzyko hospitalizacji z powodu HF lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.
Z kolei badanie DAPA CKD pokazało korzyść ze stosowania dapagliflozyny w badanej populacji pacjentów [8]. Była to korzyść wielowymiarowa, obejmująca nie tylko punkty końcowe dotyczące funkcji nerek, lecz także punkty sercowo-naczyniowe. Wykazano, że stosowanie dapagliflozyny wiązało się z 29-procentową redukcją ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji z powodu HF oraz 31-procentową redukcją ryzyka zgonu bez względu na przyczynę. Dapagliflozyna z uwagi na jej mechanizmy nerkowe redukuje albuminurię, a także hamuje progresję przewlekłej choroby nerek z efektem dodatkowym, którym jest redukcja śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Obecnie stosowane metody leczenia u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i cukrzycą typu 2 są ukierunkowane na czynniki hemodynamiczne i metaboliczne oraz hamujące procesy włóknienia. SGLT2i skutecznie modulują czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, indukują natriurezę i diurezę osmotyczną, co prowadzi do hemokoncentracji, zwiększają transport tlenowy oraz zmieniają metabolizm substratów sercowych, obniżają aktywność układu współczulnego, poprawiają funkcje śródbłonka, redukują stan zapalny, w tym aktywność adipocytokin, a także włóknienie. Dodatkowo zmiany stężenia sodu wewnątrzkomórkowego i kwasu moczowego modulują korzystnie układ RAA. Unikatowy jest też mechanizm działania zmniejszającego objętość płynów, związany z redukcją płynowych przestrzeni śródtkankowych. Dapagliflozyna poprzez hamowanie hiperfiltracji redukuje albuminurię niezależnie od statusu cukrzycy typu 2. Dodatkowo spowalnia progresję spadku szacunkowego wskaźnika filtracji kłębuszkowej (estimated glomerular filtration rate – eGFR) u pacjentów w 4. stadium przewlekłej choroby nerek. Dapagliflozyna jest szczególnym inhibitorem SGLT2 – udowodniono, że zmniejsza ryzyko nagłego zgonu sercowego, groźnej arytmii komorowej i nagłego zatrzymania krążenia, które zostało skutecznie zresuscytowane, a także arytmii przedsionkowych, takich jak migotanie przedsionków czy trzepotanie przedsionków.
Mechanizmy działania SGLT2i nie zostały jeszcze do końca poznane. Mamy jednak wiele danych dotyczących różnych szlaków działania tej grupy leków. Dapagliflozyna należy do klasy w rozumieniu szerokiej zakresowości efektu terapeutycznego leków plejotropowych, które wykazują liczne działania farmakologiczne poprzez wpływ na glikemię, układ sercowo-naczyniowy i nerki z dodatkowo zaznaczonym efektem poprawy funkcji śródbłonka, powodują regresję remodelingu przedsionków i komór, działają antyarytmicznie, a także hamują rozwój cukrzycy, mają też unikatowe działanie diuretyczne, realizowane w innych mechanizmach niż dotychczas stosowane leki. Efekt diuretyczny może być nasilany poprzez jednoczesne stosowanie diuretyków z innych grup terapeutycznych, a także leków hipotensyjnych, o czym należy poinformować pacjenta, zalecając w uzasadnionych przypadkach przyjmowanie odpowiedniej objętości płynów. Ryzyko wystąpienia objawów niedoboru płynów i hipotensji jest zwiększone u osób z hipotensją w wywiadzie oraz u pacjentów w podeszłym wieku. Należy na nie zwrócić szczególną uwagę u pacjentów z zespołem kruchości. Podczas terapii dapagliflozyną badanie ogólne moczu wykazuje obecność glukozy, co wynika z mechanizmu działania leku i w żadnym wypadku nie jest wskazaniem do odstawienia flozyn. Wydalanie glukozy z moczem może się wiązać ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowo-płciowego. Wskazane są odpowiednie zachowania higieniczne, a także unikanie u mężczyzn z przerostem gruczołu krokowego leków, które zwiększają objętość moczu zalegającego po mikcji, np. leków antycholinergicznych. Absolutnie nie należy z automatu odstawiać flozyn w przypadku współwystępowania odmiedniczkowego zapalenia nerek lub zakażenia układu moczowego. Decyzja zawsze musi być podejmowana indywidualnie. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia infekcji układu moczowo-płciowego należy zalecić pacjentowi codzienną zmianę bielizny, noszenie luźnej bawełnianej bielizny, unikanie środków mogących powodować podrażnienia oraz zapachowych detergentów. W tabeli 3 zebrano efekty plejotropowe flozyn znajdujące zastosowanie w praktyce klinicznej.

Pytania dotyczące flozyn

Podczas terapii flozynami powstają często pytania, na które należy odpowiedzieć, omawiając miejsce flozyn w leczeniu pacjentów z wielochorobowością.

Czy flozyny mogą działać nefrotoksycznie?

U pacjentów stosujących flozyny ostre uszkodzenie nerek może być konsekwencją nieprawidłowo dobranej farmakoterapii, może także wynikać z sumowania się niepożądanych działań leków stosowanych w polifarmakoterapii. Uszkodzenie nerek może wystąpić u pacjentów:
• ze współistniejącym odwodnieniem (hipowolemią), głównie u chorych w starszym wieku, z niedostatecznym nawodnieniem, z zastoino­wą niewydolnością serca albo zwężeniem tętnicy nerkowej,
• z hipowolemią leczonych diuretykami, głównie furosemidem,
• z hipowolemią leczonych innymi lekami o działaniu nefrotoksycznym, głównie niesteroidowymi lepami przeciwzapalnymi (NLPZ) o długim obwodowym okresie półtrwania lub lekami działającymi na układ RAA,
• leczonych lekami zmniejszającymi utlenowanie rdzenia nerki (inhibitory kalcyneuryny, NLPZ, mannitol, amfoterycyna B, radiologiczne środki kontrastowe).
Stosowanie leków wpływających na utlenowanie rdzenia nerek jest niezalecane u pacjentów przyjmujących SGLT2i. Z tego powodu, jeśli mamy wykonać badanie ze środkiem kontrastowym, rozsądne wydaje się odstawienie na ten czas flozyny. Stosując flozyny u pacjentów odwodnionych, trzeba pamiętać o możliwych implikacjach dla nerek i zwracać uwagę na stan nawodnienia, a także na inne stosowane równocześnie leki o możliwych niekorzystnych interakcjach.

Jakie interakcje mogą wystąpić u pacjentów stosujących flozyny?

Dostępne w Polsce SGLT2i: dapagliflozyna, empa­gliflozyna i kanagliflozyna, to leki o niewielkim ryzyku wywołania hipoglikemii, które jednak może wzrastać w przypadku stosowania innych leków przeciwcukrzycowych. Po włączeniu do terapii flozyn obserwujemy przejściowy spadek wartości eGFR. Warto więc pamiętać, że redukcja eGFR ma jednak charakter efektu hemodynamicznego i jak już wskazano – jest przejściowa. Inhibitory SGLT2 są metabolizowane w II fazie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym, dlatego w trakcie ich stosowania należy unikać substancji indukujących glukuronidację. Należą do nich fenobarbital, karbamazepina, deksametazon. Konsekwencją tej inter­akcji może być zmniejszenie skuteczności flozyn. W wyniku interakcji z innymi lekami flozyny mogą zwiększać swój bardzo niski w monoterapii potencjał do indukowania infekcji układu moczowego związanego z cukromoczem. W tabeli 4 zebrano leki, które stosowane łącznie z flozynami zwiększają ryzyko infekcji układu moczowego.

Jak postępować w przypadku obniżenia eGFR podczas stosowania flozyn?

Na podstawie dostępnych badań z inhibitorami konwertazy angiotensyny (angiotensin-converting-enzyme inhibitors – ACEi), sartanami oraz flozynami nie można wyznaczyć wartości progowej spadku GFR lub wzrostu stężenia kreatyniny, która byłaby podstawą odstawienia lub redukcji dawki leków z tych grup terapeutycznych. Spadek wartości GFR lub wzrost stężenia kreatyniny stanowią wskazania do weryfikacji stanu nawodnienia, ewentualnej korekty dawek stosowanych jednocześnie diuretyków lub diagnostyki epizodów hipotonii. Bez tych istotnych działań nie można interpretować tych parametrów w kontekście klinicznym. W przypadku zmian GFR należy obserwować pacjenta, odpowiednio często monitorując trendy w stężeniu kreatyniny i GFR. Co więcej, SGLT2i – w przeciwieństwie do ACEi i sartanów – nie generują ryzyka wystąpienia hiperkaliemii. Funkcję nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia dapagliflozyną oraz monitorować, wykonując oznaczenia stężenia kreatyniny w surowicy krwi i wartości eGFR przynajmniej raz w roku. Jeśli w trakcie terapii dapagliflozyną dojdzie do obniżenia eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m², to zaleca się ocenę stanu nawodnienia, ciśnienia tętniczego i innych odwracalnych czynników warunkujących pogorszenie czynności nerek (np. leki stosowane w polifarmakoterapii, badania obrazowe z użyciem środka kontrastowego), ich korektę oraz wykonanie kontrolnego oznaczenia eGFR i podjęcie indywidualnej decyzji, czy kontynuować terapię dapagliflozyną dostosowaną do sytuacji klinicznej.

Czy stosowanie flozyn wiąże się z ryzykiem wystąpienia kwasicy ketonowej?

Cukrzycowa kwasica ketonowa w trakcie terapii SGLT2i nie występuje u pacjentów z HF bez towarzyszącej cukrzycy, natomiast u pacjentów z cukrzycą typu 2 występuje bardzo rzadko. Należy informować pacjentów o objawach kwasicy ketonowej i konieczności zgłoszenia się do lekarza, jeśli wystąpią, oraz o konieczności przerwania terapii SGLT2i. Wznowienie leczenia SGLT2i jest możliwe po uzyskaniu stabilizacji stanu klinicznego oraz obniżeniu stężenia ciał ketonowych w sytuacji, gdy zidentyfikowano i usunięto przyczynę cukrzycowej kwasicy ketonowej. Do objawów cukrzycowej kwasicy ketonowej należą: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, nadmierne pragnienie, szybkie i głębokie oddechy połączone z owocowym zapachem oddechu, splątanie, nietypowe zmęczenie lub uczucie senności.

W jakich sytuacjach klinicznych konieczna jest modyfikacja terapii flozynami?

Z innych ważnych sytuacji klinicznych, które wymagają modyfikacji schematu leczenia z użyciem flozyn, należy wymienić hospitalizację z powodu ciężkich ostrych chorób oraz stan przed zabiegami chirurgicznymi – wskazana jest 3-dniowa przerwa przed zabiegiem. W trakcie przyjmowania dapagliflozyny przeciwwskazane jest nadużywanie alkoholu oraz stosowanie diet ketogenicznych.
Dapagliflozyna może być stosowana w złożonych schematach terapeutycznych z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, w szczególności z metforminą, inhibitorami DPP-4, pochodnymi sulfonylomocznika, a także insuliną.

Podsumowanie

Dapagliflozyna jest jedynym lekiem w grupie flozyn, dla którego wykazano redukcję ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny w szerokich populacjach pacjentów. Dotyczy to zarówno pacjentów z niewydolnością serca, jak i z przewlekłą chorobą nerek, niezależnie od tego, czy współwystępuje u nich cukrzyca czy nie. Dodatkowo skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w populacji pacjentów z wielochorobowością czyni z dapagliflozyny lek będący składową polifarmakoterapii w szerokich pozadiabetologicznych wskazaniach. Plejotropowe działanie dapagliflozyny i nowe dane na temat jej skuteczności będą poszerzały wskazania do stosowania tego leku w ramach racjonalnej poliframakoterapii w coraz szerszej grupie jednostek chorobowych.

Piśmiennictwo